MAF1

*仅供医学专业人士阅读参考相比淀粉样蛋白斑块形成和神经元丢失，突触丢失是早期阿尔茨海默病（AD）相关认知功能障碍最显著的风险因素。近年来的研究显示，转录调节会影响突触可塑性[1]，AD患者大脑的转录组学分析也发现，有多个转录调节因子发生了变化[2,3]。 在最近的BRAIN杂志上，上海市东方医院神经内科李刚教授领导的研究团队发表了最新研究结果，他们发现，AD患者大脑中转录因子Maf1的表达增加，破坏了钙稳态和突触重塑，还确定了其中的关键信号通路Maf1-NMDAR1，这一发现为AD相关突触丢失提供了新的机制见解和潜在治疗靶点[4]。 Maf1是一种RNA聚合酶III转录调节因子，可以通过激活PTEN通路在肿瘤、糖代谢和脂代谢等方面发挥重要作用。Maf1在中枢神经系统中也高表达，尤其是海马和皮质。Maf1负调节海马神经元的树突和树突棘生长，在小鼠中，对学习和记忆能力产生影响[5]。 基于以往的研究，研究人员认为Maf1可能在AD的发病机制中同样发挥调节作用。 带着这样的猜测，他们对人脑GEO数据库GSE5281的样本进行基因组分析。AD患者和健康人的海马组织中，差异化表达的基因就包括Maf1，AD患者的Maf1表达显著增加。在6个月大的APP/PS1小鼠海马中，也发现了同样的现象。AD患者的Maf1表达增加 单纯的表达水平升高或许不足以说明问题。因此，研究人员敲除了AD小鼠海马中的Maf1，敲除后，它们在莫里斯水迷宫等认知测试中的表现明显更好，学习和记忆能力得到增强。这说明，Maf1表达增加并不是偶然。 敲除了Maf1的小鼠的树突棘的密度增加18%，蘑菇样树突棘（成熟状态）密度增加约10%，丝状伪足样树突棘（不成熟状态）减少约17%，这表明Maf1的减少恢复了AD相关海马神经元的树突棘损伤，可能是通过促进树突棘的发育达成的。小鼠树突棘密度的变化 树突棘中的钙信号通路在调控突触可塑性中起着重要作用，钙稳态失衡也是AD发生的重要原因之一，在Maf1敲除小鼠中，钙离子内流减少，钙离子过多会阻断长时程增强（LTP，突触可塑性的重要形式），导致突触丢失和退行性病变，因此，钙离子内流减少后，小鼠的LTP得到恢复，同时恢复的还有mEPSC，这是一种自发的突触活动，指每个突触囊泡作用于突触后膜引起的突触后膜电流变化，反映了突触的发育和成熟。 Maf1敲除后，AD小鼠的基因表达和信号通路再次发生了变化，有564个基因表达下降，320个表达增加。下降的基因主要与突触功能、钙离子信号通路和神经相关配体-受体反应有关，增加的基因则主要与免疫系统疾病、补体和凝血级联反应有关。 在发生变化的与突出功能和钙离子信号通路有关的基因中，Grin1引起了研究人员的注意，它编码的蛋白NMDAR1在神经元的钙稳态和突触重构中是必不可少的。差异化表达基因 研究人员发现，Maf1能够与Grin1启动子区域结合，调控NMDAR1的转录，进而调控神经元钙稳态和突触重构。Maf1- NMDAR1通路的任意一环被干扰，都可以挽救AD相关钙稳态失衡和突触丢失。 综合来看，这项研究揭示了一个AD的新分子机制，提示我们，Maf1可能是早期AD的潜在治疗靶点，研究人员指出，对突触功能障碍的进一步研究可能会为AD早期干预和治疗开辟新的思路和方向。 参考文献：[1] Michels A A, Robitaille A M, Buczynski-Ruchonnet D, et al. mTORC1 directly phosphorylates and regulates human MAF1[J]. Molecular and cellular biology, 2010, 30(15): 3749-3757.[2] Williams J B, Cao Q, Yan Z. Transcriptomic analysis of human brains with Alzheimer’s disease reveals the altered expression of synaptic genes linked to cognitive deficits[J]. Brain Communications, 2021, 3(3): fcab123.[3] Mathys H, Davila-Velderrain J, Peng Z, et al. Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease[J]. Nature, 2019, 570(7761): 332-337.[4] https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awae015/7558437[5] Chen K, Zhu L, Guo L, et al. Maf1 regulates dendritic morphogenesis and influences learning and memory[J]. Cell Death & Disease, 2020, 11(7): 606.本文作者丨应雨妍

本期话题：肠道补体系统，肠肝轴，肠干细胞，细菌胞外囊泡，衰老，Tuft细胞，杯状细胞，野生动物，Locus Biosciences，PhageLab，博安生物，先为达生物，CN Bio，Altis Biosystems 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：受肠菌调控的肠道补体系统，抵抗病原体，不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell：肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态？ Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 肠菌胞外囊泡的释放动态和组成 JouRNAl of Extracellular Vesicles——[16] ① 研究肠道共生菌多形拟杆菌在不同生长周期中细菌细胞外囊泡（BEVs）的释放情况和组成；② 不同生长阶段释放的囊泡的组成显著不同，早期BEVs富集特异性释放的外膜囊泡（OMVs）且含较高比例的脂蛋白，而晚期BEVs主要富集含细胞质蛋白的溶解囊泡；③ 具有负电荷信号肽的脂蛋白优先包含在OMVs中；④ 利用SignalP 6.0软件及CAZy数据库可预测多形拟杆菌OMVs中富集的脂蛋白并分析其功能；⑤ 本研究有助于更好地理解BEVs的释放机制和功能，为相关领域的进一步研究提供了重要参考。 【原文信息】 Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles 2024-01-19 , doi: 10.1002/jev2.12406 肠道菌群的紊乱与回肠细胞衰老如何恶性循环？ Trends in Cell Biology——[19] ① 细胞衰老和肠道微生物群紊乱被认为是导致生物器官功能衰退和与衰老性相关疾病发展的两大重要原因，然而，这两种现象之间的相互关系仍不清楚，该研究报道了肠道菌群紊乱和回肠细胞衰老之间相互影响，存在恶性循环；② 肠道菌群紊乱可以影响回肠的细胞如生发中心B细胞，从而诱导细胞衰老，导致IgA的产生和多样性减少；③ 该表型进一步导致肠道微生物群失衡，可影响肥胖、自身免疫性疾病、糖尿病和癌症等各种疾病的发病机制；④ 表明肠道微生物群与细胞衰老可通过宿主免疫系统之间的相互作用建立恶性循环，该发现有助于深入理解老化相关肠道疾病的发病机制。 【原文信息】 Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut 2024-01-13 , doi: 10.1016/j.tcb.2023.12.004 曲美替尼作用于肠干细胞，或可抗衰老 PNAS——[11.1] ① 本研究探究了曲美替尼在果蝇中抗衰老的机制，揭示其可以通过Ras/MAPK-Maf1-Pol III抑制肠道干细胞（ISC）中RNA聚合酶III活性，抑制ISC的增殖，降低肠道疾病的发生，从而延长了果蝇寿命；② 曲美替尼可以显著延长雌性果蝇寿命，缓解老龄化雌性果蝇肠道疾病的情况，但是对雄性果蝇的作用不明显；③ 通过抑制MEK下调肠干细胞（ISC）中Ras/MAPK通路活性可以有效延长果蝇寿命，改善肠道疾病发生，与曲美替尼效果相当；④ 曲美替尼可特异性降低ISC中RNA聚合酶III的活性，降低tRNA和一些非编码RNA的合成与其延长果蝇寿命，改善肠道疾病的原因之一；⑤ 曲美替尼降低ISC中Pol III的活性部分依赖于Maf1；⑥ 这些研究成果对于曲美替尼在哺乳动物抗衰老中的应用提供了重要的科学依据。 【原文信息】 Trametinib ameliorates aging-associated gut pathology in Drosophila females by reducing Pol III activity in intestinal stem cells 2024-01-19 , doi: 10.1073/pnas.2311313121 Cell子刊：PCGF6调控小鼠Tuft细胞的分化 Developmental Cell——[11.8] ① PRC1具有不同形式（由PCGF1-6旁系同源物来定义），本研究对不同形式的PRC1在肠道发育中的独特作用进行探究；② E3连接酶RING1A和B是PRC1复合物的核心组分，PRC1可催化抑制性组蛋白H2AK119单泛素化（H2AK119ub1）形成，这对于保留干细胞功能，维持小鼠肠道稳态至关重要；③ PCGF6调控小鼠肠道Tuft细胞的分化，且与H2AK119ub1形成无关；④ PCGF6在染色质的定位不止于Polycomb抑制区域，与特定启动子和CTCF/cohesin、KLF5等远端调控元件共定位；⑤ 在缺失RING1A/B的情况下，PCGF6调控MGA介导的E-BOX识别和启动子的特异性H3K9me2修饰；⑥ PCGF6的失活导致肠上皮Tuft细胞的自发积累，而RING1A/B缺失没有这种现象。 【原文信息】 PCGF6 controls murine Tuft cell differentiation via H3K9me2 modification independently of Polycomb repression 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.12.015 Cell子刊：肠干细胞分化染色质状态转变的基本规律 Developmental Cell——[11.8] ① 通过蛋白结合、基因表达、HMM模型等技术针对果蝇肠道的不同细胞染色体状态特征进行了描述，不同细胞类型的染色质类型具有各自独特的特征图谱；② 运用上述技术对肠干细胞（ISC）分化为不同肠道细胞时的染色体状态进行分析，发现在ISC分化时，60%的基因至少出现一簇染色体状态的改变；③ ISC分化为肠内分泌细胞（EE）时比分化为肠上皮细胞（EC），ISC高表达基因染色质状态更加显著地转变为抑制性异染色质状态；④ ISC分化后，与代谢功能相关的终末分化基因则由ISC中的抑制性状态转为EE和EC细胞中的活跃染色质状态；⑤ 谱系启动在成年ISC中具有重要功能，组蛋白H1是该过程的重要调控因素；⑥ 这些结果为揭示了解成体多能干细胞分化过程中染色体变化的基本规律。 【原文信息】 Chromatin state transitions in the Drosophila intestinal lineage identify principles of cell-type specification 2023-12-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.005 死亡受体5如何调控肠道干细胞活性？ Cell Death and Disease——[9] ① 肠上皮细胞的更新由肠干细胞（ISCs）的增殖和分化协同决定，对上皮稳态至关重要，山东大学薛冰团队揭示了肠道上皮细胞更新过程中死亡受体5（DR5）在调控肠干细胞活性中的关键作用；② DR5缺失导致肠道吸收和屏障功能受损，ISC标记基因表达和ISC数量减少，DR5缺失抑制ISC向上分化和分化基因表达；③ DR5通过调节Wnt、Notch和BMP信号通路促进类器官生长和ISC活性；④ DR5缺失抑制肠道隐窝中ERK1/2活性并导致增殖细胞凋亡和DNA损伤；⑤ 该研究发现了DR5在肠道上皮细胞更新中的重要作用，为肠道疾病治疗和肠道再生医学提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。 【原文信息】 Death receptor 5 is required for intestinal stem cell activity during intestinal epithelial renewal at homoeostasis 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41419-023-06409-4 肠道黏蛋白折叠传感器调控机制：AGR2新角色 EMBO Journal——[11.4] ① 研究发现黏蛋白分子伴侣AGR2作为肠道杯状细胞特异性蛋白质，在调节未折叠蛋白质反应中发挥重要作用；② AGR2通过与IRE1β而非IRE1α结合并破坏其寡聚化，抑制其下游核酸酶活性，从而调节黏液产生和分泌；③ 内源AGR2缺失导致杯状细胞中IRE1β自发激活，即内质网中AGR2的可获得性决定IRE1β活化阈值；④ 缺乏半胱氨酸的AGR2突变体或与疾病相关突变H117Y的AGR2突变体无法抑制IRE1β的活性；⑤ 本研究对于揭示肠道杯状细胞中黏液产生调控的分子机制具有重要意义。 【原文信息】 Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2 2023-12-20 , doi: 10.1038/s44318-023-00015-y 环境污染对野生动物肠道健康的影响 Science of the Total Environment——[9.8] ① 这项研究探索了生活在污染的环境中是否会导致野生动物肠道微生物群发生变化，以及这种变化是否与宿主状况的变化具有关联；② 栖息在受污染环境的野生田鼠其肠道微生物组发生变化，同时伴随着宿主肠道健康状况的恶化，如腺泡细胞低营养和黏液层减弱以及相关的Clca1和Agr2基因表达的变化，但结肠组织中未见明显炎症；③ 栖息在受污染环境可能对动物肠道健康产生广泛影响，提示在生态毒理学研究中应同时考虑肠道健康和肠道微生物组。 【原文信息】 Association between gut health and gut microbiota in a polluted environment 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169804 噬菌体公司Locus Biosciences获1.7亿元投资 ① 1月23日，噬菌体公司Locus Biosciences宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）获得2390万美元（约合人民币1.7亿元）的资金支持；② 该资金将用于支持Locus公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发；③ 腾讯控股曾多次投资过该公司；④ 候选药物LBP-EC01是一种CRISPR增强型噬菌体，用于治疗耐药大肠杆菌引起的尿路感染；⑤ LBP-EC01已在1b期试验中达到所有主要和次要终点，并在安全性和耐受性方面表现良好；⑥ 目前，该候选产品治疗尿路感染的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 生物技术公司PhageLab宣布获1100万美元融资 ① 1月23日，噬菌体公司PhageLab宣布获1100万美元（约合人民币7886.78万元）融资；② 资金由Nazca、Collaborative Fund、Water Lemon Ventures和个人投资者Kevin Efrusy共同投资；③ 主要用于推进其基于噬菌体的解决方案的研发，主要目标市场包括巴西和美国；④ PhageLab的研发平台利用人工智能生成“customized cocktails”，能有效控制畜牧业中的病原细菌，减少抗生素依赖；⑤ PhageLab已推出名为INSPEKTOR的产品，可有效消除和减少鸡场中的沙门氏菌，即将推出针对鸡场的大肠杆菌产品，并开发产品预防猪的传染性腹泻。 【原文信息】 PhageLab Raises $11 Million to Develop Bacteriophage Solutions to Treat Bacterial Outbreaks in the Livestock Industry 2024-01-23 , BioSpace 博安生物两款胃癌药获FDA孤儿药资格认定 ① 1月24日，博安生物宣布，旗下两款在研产品BA1105和BA1301治疗胃癌（包括胃食管连接部癌）适应证，获得FDA授予的孤儿药资格认定；② BA1105是重组抗Claudin18.2全人源IgG1型单克隆抗体，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤；③ BA1105采用ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强技术，具有更强药效潜力，目前在中国处于1期临床阶段；④ BA1301是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物，目前在中国同样处于1期临床阶段；⑤ 临床前研究结果显示，BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在Claudin18.2阳性的肿瘤细胞模型上展示了优异的抗肿瘤活性。 【原文信息】 博安生物两款靶向Claudin18.2在研创新药在美再获胃癌孤儿药资格 2024-01-24 , 博安生物 先为达宣布口服伊诺格鲁肽1期临床试验积极结果 ① 1月24日，杭州先为达生物科技股份有限公司，宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）1期临床试验取得积极结果；② 1期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者和14名健康肥胖受试者；③ 试验结果显示，口服伊诺格鲁肽安全性、耐受性良好，受试者体重相对基线降低6.8%；④ 该研究仍在进行中，旨在进一步评估包括肥胖受试者每周一次口服给药的治疗方案的效果；⑤ 口服伊诺格鲁肽有望成为首个治疗代谢性疾病的GLP-1受体激动剂的口服周制剂。 【原文信息】 先为达宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）Ⅰ期临床试验取得积极结果 2024-01-24 , 先为达生物 CN Bio与Altis Biosystems合作推出肠肝轴药物体外评价模型 ① 1月23日，CN Bio与Altis Biosystems两家公司宣布达成一项合作，CN Bio公司旗下的PhysioMimix肝脏器官芯片将与后者的RepliGut空肠模型整合在一起，共同向业界推出肠肝轴多器官微生理系统（MPS）；② 该系统可更好地模拟和预测药物在体外的药代动力学数据，使体外研究数据更具可靠性，帮助研究人员更有针对性的设计动物实验；③ 目前，该系统在商业化之前可通过CN Bio公司ADME外包服务试用。 【原文信息】 CN Bio and Altis Biosystems Partner to Develop Next-generation Human Gut/Liver in vitro model for Advanced ADME Studies 2024-01-23 , Businesswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，MD，Zhonghua，章台柳，Alex Zhang，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制