A Single-Center, Open-Label Study to Evaluate the Effect of XW003 Injection on the Pharmacokinetics of Metformin, Warfarin, Rosuvastatin or Digoxin in Healthy Subjects

This is a study of a drug-drug interaction between XW003 and Metformin, Warfarin, Rosuvastatin or Digoxin

开始日期2023-07-14

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杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业

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2023-09-01·Molecular metabolism

Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog.

Article

作者: Wang, Bin ; Adegbite, Eric ; Zou, Haixia ; Feng, Jing ; Qin, Hong ; Zheng, Qing ; Li, Feng ; Pan, Hai ; Zhong, Weidong ; Junaidi, Mohammed K ; Xu, Zheng ; Jones, Catherine L ; Xu, Susan ; Zhu, Rui ; Guo, Wanjun ; Li, Yao ; Li, Yan ; Zhu, Zhiyi ; Fenaux, Martijn ; Hao, Sujuan ; Telusca, Libnir

OBJECTIVE:

Glucagon-like peptide (GLP)-1 is an incretin hormone that acts after food intake to stimulate insulin production, enhance satiety, and promote weight loss. Here we describe the discovery and characterization of ecnoglutide (XW003), a novel GLP-1 analog.

METHODS:

We engineered a series of GLP-1 peptide analogs with an alanine to valine substitution (Ala8Val) and a γGlu-2xAEEA linked C18 diacid fatty acid at various positions. Ecnoglutide was selected and characterized in GLP-1 receptor signaling assays in vitro, as well as in db/db mice and a diet induced obese (DIO) rat model. A Phase 1, double-blind, randomized, placebo-controlled, single (SAD) and multiple ascending dose (MAD) study was conducted to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of subcutaneous ecnoglutide injection in healthy participants. SAD doses ranged from 0.03 to 1.0 mg; MAD doses ranged from 0.2 to 0.6 mg once weekly for 6 weeks (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04389775).

RESULTS:

In vitro, ecnoglutide potently induced cAMP (EC₅₀ = 0.018 nM) but not GLP-1 receptor internalization (EC₅₀ > 10 μM), suggesting a desirable signaling bias. In rodent models, ecnoglutide significantly reduced blood glucose, promoted insulin induction, and led to more pronounced body weight reduction compared to semaglutide. In a Phase 1 trial, ecnoglutide was generally safe and well tolerated as a once-weekly injection for up to 6 weeks. Adverse events included decreased appetite, nausea, and headache. The half-life at steady state ranged from 124 to 138 h, supporting once-weekly dosing.

CONCLUSIONS:

Ecnoglutide showed a favorable potency, pharmacokinetic, and tolerability profile, as well as a simplified manufacturing process. These results support the continued development of ecnoglutide for the treatment of type 2 diabetes and obesity.

2022-07-01·Molecular and cellular endocrinology

Corrigendum to “Recombinant human glucagon-like peptide-1 protects against chronic intermittent hypoxia by improving myocardial energy metabolism and mitochondrial biogenesis” [Mol. Cell Endocrinol. 481(2019) 95–103]

作者: Yang, Xiaoyu ; Tao, Lichan ; Wang, Long ; Jiang, Xiaohong ; Hua, Fei

2019-05-01·Journal of diabetes investigation3区 · 医学

Protein kinase C and protein kinase A are involved in the protection of recombinant human glucagon‐like peptide‐1 on glomeruli and tubules in diabetic rats

3区 · 医学

ArticleOA

作者: Wang, Zai ; Zhao, Wanni ; Jiang, Yongwei ; Lou, Jinning ; Xu, Shiqing ; Peng, Liang ; Fang, Qing ; Zhang, Wenjian ; Deng, Tingting ; Yin, Weiqin

Abstract:

Aims/Introduction:

Blockade or reversal the progression of diabetic nephropathy is a clinical challenge. The aim of the present study was to examine whether recombinant human glucagon‐like peptide‐1 (rhGLP‐1) has an effect on alleviating urinary protein and urinary albumin levels in diabetic rats.

Materials and Methods:

Streptozotocin‐induced diabetes rats were treated with rhGLP‐1 insulin and saline. Using immunostaining, hematoxylin–eosin, electron microscopy and periodic acid–Schiff staining to study the pathology of diabetic nephropathy, and we carried out quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, western blot and immunohistochemistry to identify the differentially expressed proteins. The mechanism was studied through advanced glycation end‐products‐induced tubular epithelial cells.

Results:

rhGLP‐1 inhibits protein kinase C (PKC)‐β, but increases protein kinase A (PKA), which reduces oxidative stress in glomeruli and in cultured glomerular microvascular endothelial cells. In tubules, rhGLP‐1 increased the expression of two key proteins related to re‐absorption – megalin and cubilin – which was accompanied by downregulation of PKC‐β and upregulation of PKA. On human proximal tubular epithelial cells, rhGLP‐1 enhanced the absorption of albumin, and this was blocked by a PKC activator or PKA inhibitor.

Conclusions:

These findings suggest that rhGLP‐1 can reverse diabetic nephropathy by protecting both glomeruli and tubules by inhibiting PKC and activating PKA.

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项与伊诺格鲁肽相关的新闻（医药）

2024-10-22

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近半千亿药企入局，GLP-1是否市值驱动器？ | 行业观察

// · 市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家拥有新一代的减重产品资产； · 基于已发布的减重临床试验数据，12周、24周和48周的减重最好的药物分别是：安进的MariTide、罗氏的CT-388和礼来的retatrutide； · 口服小分子药物更适合作为快速减重后的长期维持治疗，正在成为各大药企角逐的又一个战场； · 该领域未来有可能催生大量交易。随着GLP-1药物的热度不断攀升，越来越多的公司进入这场减肥大战的同时，推高了相关药企在公开市场的市值。两款重磅GLP-1类减重产品的开发商——礼来和诺和诺德的股价也不断走高，超越强生，成为全球市值最高的两家药企。礼来和诺和诺德在公开市场上的优异表现，在医药行业掀起了一场减重产品大战，大量资本和药企冲进这一领域。据Stifel，2024 年至 2019 年间，针对减重产品的风险投资额增长了 10 倍，今年预计将超过10亿美元。而当前正在开发和已经获批的减重产品有264个。来源|CompaniesMarketcap.com，Bernstein，研发客分析，截至9月13日收盘基于9月13日的收盘价，市值超过1,000亿美元的15家大药企中，7家已经通过自研或者交易拥有了新一代的减重产品（见上图），并寄希望于这些产品能帮助公司进一步推高市值。关于交易及合作的讨论，欢迎关注第八届研发客临床年会(左右滑动查看讨论主题)。更好的激动剂出现？去年，诺和诺德的GLP-1明星产品司美格鲁肽销售额达到了212亿美元，成为全球最畅销的药物之一。公司股价也一路走高，超过100美元。五年后，礼来GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽上市，并报告了更为强劲的减重数据。今年二季度，替尔泊肽的销售额大幅增长至43亿美元。得益于这款药物的强劲表现，礼来今年两次提高了全年的销售预期，年初至今股价上涨超过50%，成为全球市值最高的药企。患者接受GLP-1类药物治疗后一年半内的平均体重减轻情况来源|Epic Research 相比而言，诺和诺德的司美格鲁肽在二季度的销售额仅有59亿美元，其中减重品牌Wegovy销售额比市场预期低了14%，因此引发股价暴跌。尽管如此，凭借这款重磅减重产品，诺和诺德目前仍然稳居药企市值第二位。据FactSet，分析师预期到2026年，替尔泊肽的销售额将达到300亿美元，司美格鲁肽将超过400亿美元。为了获得销售持续的增长，两家公司正在投入巨资加快生产，解决供应问题。利润如此丰厚的市场，吸引了更多大玩家进入。罗氏在9月30日的Roche Pharma Day上，提到了对这个潜在价值高达1,000亿美元的大市场的兴趣。去年，罗氏以27亿美元收购Carmot Therapeutics获得了三款G蛋白偏向的GLP-1受体激动剂——CT-868、CT-388和CT-996。来源|Roche 当GLP-1和GIP受体激活剂与相关受体结合后，环磷酸腺苷 (cAMP) 信号通路被激活，但同时ß-arrestin也会被募集到受体上，然后部分通过受体运输减弱 G 蛋白信号传导，导致受体内化（receptor internalization）和脱敏（desensitization），削弱了药物疗效。为了最大限度扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口，Carmot 将产品设计成具有信号传导偏向性，以优先激活 cAMP，同时很少甚至没有 ß-arrestin募集，从而减少受体内化和脱敏，以延长药理活性。 5月16日，罗氏披露了CT-388（GLP-1/GIP受体双重激动剂）的1期临床研究数据。结果显示，24周时最高剂量组安慰剂调整后的体重减轻达到18.8%，当天公司股价上涨超过4%。这一数据也超过了6月恒瑞ADA上发布的同类药物HRS9531的2期24周减重数据（16.7%），以及已上市产品替尔泊肽（11.9%）和司美格鲁肽（8.0%），成为已发布24周数据中减重最多的产品。未来的市场领导者在新竞品出现的同时，减重市场领军公司也对正在研发的下一代GLP-1产品寄予厚望。在3月的资本市场日上，诺和诺德透露，在研新药CagriSema正在开展的3期减重研究包括五个子研究，计划招募1.3万名参与者，今年晚些时候将报告第一个研究的数据。此前发布的 20 周的 1 期减重试验结果显示，CagriSema可减重 17.1%，超过了司美格鲁肽的 9.8%。 CagriSema是cagrilintide（胰淀素和降钙素双重受体激动剂）和已上市药物司美格鲁肽的组合制剂。诺和诺德希望胰淀素（amylin）类似物和 GLP-1 受体激动剂的互补的机制能增强食欲抑制，实现更好的减重效果。礼来同样在做加法。去年的ADA（美国糖尿病协会）年会上，礼来发布了同时靶向GLP-1、GIP和GCG（glucagon）的新药retatrutide的2期减重研究结果。最高剂量下，48周安慰剂调整后减重22.1%，是已发布48周数据中减重最大的药物。此外，24周的安慰剂调整后减重也达到16%。安进的高管及其投资者对他们的减重药物MariTide（maridebart cafraglutide，AMG133）寄予厚望，期望MariTide能挑战两巨头的霸主地位。在5月的一季度业绩会上，公司CEO Bob Bradway暗示2期数据很好，“我们对 MariTide 这款差异化产品很有信心”。随后股价飙升了15%。在已发布12周减重数据的药物中， MariTide减重幅度最大，最高剂量组达到了16%，优于在2a期研究中表现出色的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735的13周数据（13.1%）。安进目前正在开展MariTide针对超重和肥胖人群的2期研究，预计年底将发布结果。 MariTide拥有独特的机制，是一款同时靶向两个靶点的抗体-肽共轭物，抗体部分抑制GIP受体，而与抗体结合的两个GLP-1类似物可激活GLP-1受体。来源|Véniant, M.M., et al. Nat Metab 6, 290–303 (2024). 安进的机制研究表明，MariTide 能同时与 GIP 和 GLP-1的受体结合，从而触发 GLP-1受体的早期受体内化（receptor internalization），增强 GLP-1 特异性血浆和胞内体膜 cAMP 的生成，从而导致快速、显著和持续的体重减轻，且不易出现体重反弹。口服制剂：又一个战场尽管减重效果不如肽类注射剂，但口服小分子制剂生产成本低，且使用方便，更适合作为快速减重后的长期维持治疗，因此成为各大药企角逐的又一个战场。诺和诺德已经成功完成了司美格鲁肽的口服制剂的减重3期研究，但该公司更在意的是新的候选药物。其中，GLP-1/amylin受体双重激动剂amycretin（NN6487）的口服制剂。3月发布的1期研究初步结果显示，用药12周后，安慰剂调整后减重12.0%，诺和诺德股价应声大涨9%。年初，礼来的CEO David Ricks在投资者会议上提到了口服非肽类GLP-1受体激动剂orforglipron。根据去年ADA上发布的2期数据，最高剂量组下26周和36周安慰剂调整后减重分别可达到10.6%和12.4%。辉瑞的口服GLP-1受体激动剂danuglipron（PF-06882961）则命运多舛。在放弃开发代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASH）适应症后，去年底又因为退出率超过50%而放弃了每日两次的剂型。不过，今年7月辉瑞表示，将继续开发剂量优化后的danuglipron每日一次的剂型。然而，此前每日两次剂型的2b期研究中，最高剂量组32周安慰剂调整后减重10%，相对于礼来的orforglipron并无优势。罗氏从Carmot获得的CT-996是一款小分子的GLP-1受体激动剂，根据7月发布的初步结果，这款每日一次的药物能在四周内达到安慰剂调整后6.1%。受此消息影响，罗氏股价一度上涨7%，竞争对手诺和诺德和礼来的股价则分别下跌了5%和近4%。阿斯利康同样选择从外部购入口服资产。去年11月，该公司花费1.85亿美元首付款从中国公司诚益生物获得了每日一次口服GLP-1受体激动剂ECC5004（AZD5004），目前正在开展2期研究，尚未公布数据。潜在买家有哪些为了尽快获得具有竞争力的产品，除了自主开发以外，大药企还积极开展交易。前文提到的罗氏和阿斯利康都是通过外部购买获得了减重候选药物。不过，仍有不少大药企迄今为止尚无新一代的减重产品，如强生、艾伯维、诺华、赛诺菲和BMS等。此外，默沙东的GLP-1和GCG受体双重抑制剂efinopegdutide（MK-6024）当前仅进行MASH适应症的开发，这些公司不可能放弃减重领域这个大市场，未来很可能会通过购买有竞争力的资产进入该领域。而已有资产的公司也不会停止交易。 9月初，礼来与Haya Therapeutics达成多年期合作，探索使用Haya的专有技术平台，寻找暗基因组中的长链非编码RNA（lncRNA）靶点，开发减重和代谢新药物。去年该公司还斥资19.3亿美元收购了Versanis，获得myostatin单抗bimagrumab，开发减重适应症。诺和诺德在今年1月以2.35亿欧元获得了EraCal的临床前食欲抑制剂Era-379等多款口服创新机制的口服小分子减重药物。去年8月，该公司11亿美元收购Inversago，获得的大麻素1型受体（CB1）逆激动剂monlunabant（INV-202）。另一方面，一些拥有不错数据的在研减重药物及其开发商很有可能是大药企未来的收购目标。例如，Viking的GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735，以及Altimmune 的 GLP-1/GCG受体双重抑制剂pemvidutide等。可喜的是，多家中国公司在今年的ADA等会议上发布的减重在研产品数据也相当不错，如甘李药业的GZR-18、恒瑞的HRS9531、先为达的伊诺格鲁肽（Ecnoglutide，XW003）等，受到海外关注。未来，或许会有大药企与中国药企的减重资产交易出现。编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2228期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

并购申请上市引进/卖出上市批准

2024-10-15

·医药观澜

84%患者血糖达标！先为达生物GLP-1药物有何优势？丨专家点评

▎药明康德内容团队编辑胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被广泛用于2型糖尿病的治疗。伊诺格鲁肽（ecnoglutide）是先为达生物在研的一种偏向型GLP-1RA受体激动剂，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白（β-arrestin）募集和受体内吞，提高GLP-1RA结合效率，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。既往在健康受试者中开展的1期试验中，每周一次的伊诺格鲁肽展示出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。近期，由南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授团队牵头的伊诺格鲁肽相关2期临床试验结果发表于《自然》子刊Nature Communication，研究结果显示，相比于安慰剂，伊诺格鲁肽可显著改善中国2型糖尿病患者的血糖和体重水平，且具有一定的心血管获益，安全可耐受。药明康德内容团队特邀南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授解读该研究。截图来源：Nature Communication 专家解读药明康德内容团队：本次研究有何创新性发现？对GLP-1RA在2型糖尿病早期患者中有哪些应用？朱大龙教授：伊诺格鲁肽作为全球临床进展较快的偏向型GLP-1RA，本次研究是国际上较早发布2期临床结论的试验。因为其较少招募β-arrestin，临床前药效显示超越其他GLP-1RA疗法，第20周时，1.2 mg/w的伊诺格鲁肽的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果（-2.39%），与其他GLP-1RA疗法在第40周时HbA1c降低效果相当，甚至超过了某些GLP-1RA疗法第40周时HbA1c降低效果。伊诺格鲁肽2期和3期研究试验结果，显示对于早期患者的疾病控制得很好，早期应用已经被证实。所以我们有理由相信GLP-1RA在疾病早期患者及日常应用中，会得到临床更多重视和普遍应用。药明康德内容团队：伊诺格鲁肽为偏向型GLP-1RA，这类型药物作用机制有何特点？与非偏向型GLP-1RA相比，有何异同？朱大龙教授：2012年，杜克大学Bob Lefkowitz教授因突破性地揭示G蛋白偶联受体内在机制获得诺贝尔化学奖，近期他在Nature Review Drug Discovery的采访里提到：偏向型GLP-1RA，理论上有更强疗效或更低副反应的潜质，也是他目前聚焦的主要研究方向之一。鉴于偏向型的GLP-1RA能够减少与β-arrestin的结合，从而减少介导的G蛋白偶联受体内吞，最大效能的提高cAMP通道上的结合和下游介导，在分子生物学角度上，可实现减毒增效。在药效上，显示出更低剂量、疗效卓越，或者同水平剂量、疗效更优的结果。当前其他偏向型GLP-1RA的减重效果数据，也与我们研究观察到的结果相似。药明康德内容团队：治疗第22天即可观察到HbA1c降低，如何解读这一结果？朱大龙教授：此前，有研究发现某些非偏向型GLP-1RA治疗第4周实现HbA1c较基线下降0.5%，说明GLP-1RA药物改善血糖情况是比较迅速的，因此，我们想在研究中做进一步验证。我们设计了多个观测节点，研究伊诺格鲁肽的降糖幅度和速度。结果很好，第22天就已观察到HbA1c较基线下降约0.7%，这一数据与空腹血糖更快的响应也对应一致，初步印证了伊诺格鲁肽在糖尿病改善上又好又迅速。偏向型分子与GLP-1R的结合效率高，对初治患者，临床上看到伊诺格鲁肽对HbA1c在20周降幅更大，且血糖降速更快。这个发现在实际的临床治疗中，还是有意义的。药明康德内容团队：研究观察到伊诺格鲁肽具有一定的心血管获益，您如何看待这些疗效指标？朱大龙教授：伊诺格鲁肽凭借其偏向型的机制，在我们主导的3期临床研究中显示，1.2 mg组HbA1c降糖幅度达2.43%，HbA1c＜7.0%的患者比率达到80.3%，伊诺格鲁肽同期开展的其他两项研究，在减小腰围、血压、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、转氨酶水平等心血管代谢指标上，均体现出对风险因素的有效控制。关于GLP-1RA的心血管获益，2024年是一个成果丰收年。伴随着相关研究的公布与发表，不仅证实了在超重/肥胖症伴有心血管疾病（CVD）患者中，长期使用某些GLP-1RA可延缓糖尿病的进展，还证实了某些GLP-1RA治疗主要心血管不良事件（MACE）获益独立于体重减轻的程度。糖尿病学界已全新定义了心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病的四个分期，未来患者能从GLP-1RA药物治疗中获得长期广泛的心血管获益。伊诺格鲁肽凭借其偏向cAMP、继而减少内吞的独特机制，目前的数据显示出减毒增效、乃至CKM治疗方面不可多得的优势，未来有可能成为更适合中国人的降糖选择。论文简介这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入中国21家医疗机构的145例成人2型糖尿病患者。所有患者均为单纯生活方式干预（饮食或运动）或口服单一降糖药后血糖控制不佳。研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分配接受3种不同剂量的伊诺格鲁肽（0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg）或安慰剂治疗，每周一次，皮下注射。所有接受随机化分组的患者中，96.6%（140例/145例）完成了为期20周的治疗。基线时，所有患者HbA1c平均水平为8.55%、平均体重73.41 kg、平均体重指数（BMI）26.27 kg/m2。研究结果显示，所有剂量的伊诺格鲁肽组患者HbA1c呈剂量依赖性降低，降幅均大于安慰剂组，且伊诺格鲁肽组治疗第22天即可观察到HbA1c降低，降低趋势可维持至治疗结束。治疗第134天时，0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg伊诺格鲁肽和安慰剂组平均HbA1c较基线分别降低1.81%、1.90%、2.39%和0.55%，相较于安慰剂组，以上剂量组HbA1c降幅分别为1.26%、1.35%和1.84%，均优于安慰剂组（P＜0.0001）。此外，治疗结束时，伊诺格鲁肽组患者HbA1c降幅并未达到平台期。 ▲不同剂量伊诺格鲁肽组和安慰剂组HbA1c较基线变化情况（截图来源：参考文献[1]）相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组在治疗结束时，达到美国糖尿病协会（ADA）推荐的降糖目标（HbA1c＜7%）（68%~84% vs. 21%），以及美国临床内分泌协会（AACE）推荐的降糖目标HbA1c＜6.5%（52%~72% vs. 9%）患者比例均更高（P＜0.0001），且未增加低血糖风险。伊诺格鲁肽组空腹血糖、自我检测餐前和餐后血糖等指标也均优于安慰剂组，并同样显示出明显的剂量依赖性特征变化。此外，相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组患者体重也呈剂量依赖性降低，且降幅显著优于安慰剂组（降低1.57~2.26 kg vs. 增加0.5 kg）（P＜0.0001）。随着伊诺格鲁肽用药剂量的增加，患者体重降低≥5%（具有临床意义的降幅）的患者比例也越高，特别是1.2 mg伊诺格鲁肽组患者达标比例为33%，而安慰剂组达标比例仅为3.0%。研究还观察到伊诺格鲁肽具有潜在的心血管获益，不同剂量的伊诺格鲁肽组治疗结束时，低密度脂蛋白较基线降低0.14~0.42 mmol/L，但与安慰剂组（降低0.09 mmol/L）相比无统计学意义。此外，伊诺格鲁肽组收缩压降低了3.4~6.6 mmHg，而安慰剂组收缩压升高了1.6 mmHg。安全性方面，不同剂量的伊诺格鲁肽组与安慰剂组患者所报告的不良事件发生率相似（72.2%~78.4% vs. 61.1%），主要为轻中度不良事件，如腹泻、恶心、便秘、高脂血症等，治疗期间未发生3级及以上不良事件、严重不良事件或死亡病例。整体而言，伊诺格鲁肽组安全性特征与既往获批的GLP-1RA特征相似。文章表示，就现有数据结果来看，相比于其他GLP-1RA，伊诺格鲁肽组可显示出相当或更大幅度的HbA1c降低。相比于安慰剂，0.4 mg、0.8 mg和1.2 mg的伊诺格鲁肽作为2型糖尿病的单药治疗策略，持续治疗20周，均可显著改善患者血糖控制、减轻体重、带来心血管获益。研究结果支持对伊诺格鲁肽开展进一步研究，其有望成为2型糖尿病患者的初始治疗新选择。专家简介朱大龙主任医师、医学博士、教授、博士生导师 ★南京鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任，享受中国国务院政府特殊津贴 ★现任中华医学会糖尿病学分会主任委员 ★中国国家基层糖尿病防治办公室共同主任 ★中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长 ★江苏省医学会内分泌学分会主任委员 ★江苏省内分泌专业质量控制中心主任在Nature Medicine、Lancet Diabetes Endocrinol、J Hepatol、Diabetes Care、Diabetes、Diabetologia、JCEM等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文93篇，最高影响因子87.24分。牵头制定行业指南与共识22项。研究成果获江苏省科学技术奖二等奖，中华医学科技奖三等奖，江苏医学科技二等奖，江苏医学新技术引进二等奖，中国胰岛素分泌研究成就奖，2012、2014及2018年度中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Communication官网阅读完整论文。参考资料 [1]Zhu, D., Wang, W., Tong, G.et al. Efficacy and safety of GLP-1 analog ecnoglutide in adults with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Commun 15, 8408 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-52353-y 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床结果临床2期临床3期突破性疗法

2024-10-14

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一周一针，长效降糖减重！朱大龙教授解读：新药使84%患者血糖达标

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被广泛用于2型糖尿病的治疗。伊诺格鲁肽（ecnoglutide）是一种偏向型GLP-1RA受体激动剂，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白（β-arrestin）募集和受体内吞，提高GLP-1RA结合效率，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。既往在健康受试者中开展的1期试验中，每周一次的伊诺格鲁肽展示出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。近期，由南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授团队牵头的伊诺格鲁肽相关2期临床试验结果发表于《自然》子刊Nature Communication，研究结果显示，相比于安慰剂，伊诺格鲁肽可显著改善中国2型糖尿病患者的血糖和体重水平，且具有一定的心血管获益，安全可耐受。药明康德内容团队特邀南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授解读该研究。截图来源：Nature Communication 专家解读药明康德内容团队：本次研究有何创新性发现？对GLP-1RA在2型糖尿病早期患者中有哪些应用？朱大龙教授：伊诺格鲁肽作为全球临床进展较快的偏向型GLP-1RA，本次研究是国际上较早发布2期临床结论的试验。因为其较少招募β-arrestin，临床前药效显示超越其他GLP-1RA疗法，第20周时，1.2 mg/w的伊诺格鲁肽的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果（-2.39%），与其他GLP-1RA疗法在第40周时HbA1c降低效果相当，甚至超过了某些GLP-1RA疗法第40周时HbA1c降低效果。伊诺格鲁肽2期和3期研究试验结果，显示对于早期患者的疾病控制得很好，早期应用已经被证实。所以我们有理由相信GLP-1RA在疾病早期患者及日常应用中，会得到临床更多重视和普遍应用。药明康德内容团队：伊诺格鲁肽为偏向型GLP-1RA，这类型药物作用机制有何特点？与非偏向型GLP-1RA相比，有何异同？朱大龙教授：2012年，杜克大学Bob Lefkowitz教授因突破性地揭示G蛋白偶联受体内在机制获得诺贝尔化学奖，近期他在Nature Review Drug Discovery的采访里提到：偏向型GLP-1RA，理论上有更强疗效或更低副反应的潜质，也是他目前聚焦的主要研究方向之一。鉴于偏向型的GLP-1RA能够减少与β-arrestin的结合，从而减少介导的G蛋白偶联受体内吞，最大效能的提高cAMP通道上的结合和下游介导，在分子生物学角度上，可实现减毒增效。在药效上，显示出更低剂量、疗效卓越，或者同水平剂量、疗效更优的结果。当前其他偏向型GLP-1RA的减重效果数据，也与我们研究观察到的结果相似。药明康德内容团队：治疗第22天即可观察到HbA1c降低，如何解读这一结果？朱大龙教授：此前，有研究发现某些非偏向型GLP-1RA治疗第4周实现HbA1c较基线下降 0.5%，说明GLP-1RA药物改善血糖情况是比较迅速的，因此，我们想在研究中做进一步验证。我们设计了多个观测节点，研究伊诺格鲁肽的降糖幅度和速度。结果很好，第22天就已观察到HbA1c较基线下降约0.7%，这一数据与空腹血糖更快的响应也对应一致，初步印证了伊诺格鲁肽在糖尿病改善上又好又迅速。偏向型分子与GLP-1R的结合效率高，对初治患者，临床上看到伊诺格鲁肽对HbA1c在20周降幅更大，且血糖降速更快。这个发现在实际的临床治疗中，还是有意义的。药明康德内容团队：研究观察到伊诺格鲁肽具有一定的心血管获益，您如何看待这些疗效指标？朱大龙教授：伊诺格鲁肽凭借其偏向型的机制，在我们主导的3期临床研究中显示，1.2 mg组HbA1c降糖幅度达2.43%，HbA1c＜7.0%的患者比率达到80.3%，伊诺格鲁肽同期开展的其他两项研究，在减小腰围、血压、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、转氨酶水平等心血管代谢指标上，均体现出对风险因素的有效控制。关于GLP-1RA的心血管获益，2024年是一个成果丰收年。伴随着相关研究的公布与发表，不仅证实了在超重/肥胖症伴有心血管疾病（CVD）患者中，长期使用某些GLP-1RA可延缓糖尿病的进展，还证实了某些GLP-1RA治疗主要心血管不良事件（MACE）获益独立于体重减轻的程度。糖尿病学界已全新定义了心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病的四个分期，未来患者能从GLP-1RA药物治疗中获得长期广泛的心血管获益。伊诺格鲁肽凭借其偏向cAMP、继而减少内吞的独特机制，目前的数据显示出减毒增效、乃至CKM治疗方面不可多得的优势，未来有可能成为更适合中国人的降糖选择。论文简介这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入中国21家医疗机构的145例成人2型糖尿病患者。所有患者均为单纯生活方式干预（饮食或运动）或口服单一降糖药后血糖控制不佳。研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分配接受3种不同剂量的伊诺格鲁肽（0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg）或安慰剂治疗，每周一次，皮下注射。所有接受随机化分组的患者中，96.6%（140例/145例）完成了为期20周的治疗。基线时，所有患者HbA1c平均水平为8.55%、平均体重73.41 kg、平均体重指数（BMI）26.27 kg/m2。研究结果显示，所有剂量的伊诺格鲁肽组患者HbA1c呈剂量依赖性降低，降幅均大于安慰剂组，且伊诺格鲁肽组治疗第22天即可观察到HbA1c降低，降低趋势可维持至治疗结束。治疗第134天时，0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg伊诺格鲁肽和安慰剂组平均HbA1c较基线分别降低1.81%、1.90%、2.39%和0.55%，相较于安慰剂组，以上剂量组HbA1c降幅分别为1.26%、1.35%和1.84%，均优于安慰剂组（P＜0.0001）。此外，治疗结束时，伊诺格鲁肽组患者HbA1c降幅并未达到平台期。 ▲不同剂量伊诺格鲁肽组和安慰剂组HbA1c较基线变化情况（截图来源：参考文献[1]）相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组在治疗结束时，达到美国糖尿病协会（ADA）推荐的降糖目标（HbA1c＜7%）（68%~84% vs. 21%），以及美国临床内分泌协会（AACE）推荐的降糖目标HbA1c＜6.5%（52%~72% vs. 9%）患者比例均更高（P＜0.0001），且未增加低血糖风险。伊诺格鲁肽组空腹血糖、自我检测餐前和餐后血糖等指标也均优于安慰剂组，并同样显示出明显的剂量依赖性特征变化。此外，相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组患者体重也呈剂量依赖性降低，且降幅显著优于安慰剂组（降低1.57~2.26 kg vs. 增加0.5 kg）（P＜0.0001）。随着伊诺格鲁肽用药剂量的增加，患者体重降低≥5%（具有临床意义的降幅）的患者比例也越高，特别是1.2 mg伊诺格鲁肽组患者达标比例为33%，而安慰剂组达标比例仅为3.0%。研究还观察到伊诺格鲁肽具有潜在的心血管获益，不同剂量的伊诺格鲁肽组治疗结束时，低密度脂蛋白较基线降低0.14~0.42 mmol/L，但与安慰剂组（降低0.09 mmol/L）相比无统计学意义。此外，伊诺格鲁肽组收缩压降低了3.4~6.6 mmHg，而安慰剂组收缩压升高了1.6 mmHg。安全性方面，不同剂量的伊诺格鲁肽组与安慰剂组患者所报告的不良事件发生率相似（72.2%~78.4% vs. 61.1%），主要为轻中度不良事件，如腹泻、恶心、便秘、高脂血症等，治疗期间未发生3级及以上不良事件、严重不良事件或死亡病例。整体而言，伊诺格鲁肽组安全性特征与既往获批的GLP-1RA特征相似。文章表示，就现有数据结果来看，相比于其他GLP-1RA，伊诺格鲁肽组可显示出相当或更大幅度的HbA1c降低。相比于安慰剂，0.4 mg、0.8 mg和1.2 mg的伊诺格鲁肽作为2型糖尿病的单药治疗策略，持续治疗20周，均可显著改善患者血糖控制、减轻体重、带来心血管获益。研究结果支持对伊诺格鲁肽开展进一步研究，其有望成为2型糖尿病患者的初始治疗新选择。参考资料 [1]Zhu, D., Wang, W., Tong, G.et al. Efficacy and safety of GLP-1 analog ecnoglutide in adults with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Commun 15, 8408 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-52353-y 撰文 | 医学新视点编辑 | Swagpp ●震撼！三甲博士，动手能力差被分到行政，反而成了院长！手术很强，专心临床，却只是个主任！行政后勤岗正在降温，为何医生还是很狂热？ ●重磅！在三明医改深刻变革下，选择大医院还是基层医院？当地医生爆料基层工资可超三甲，不拖欠！江浙沪城市社区医院必将越来越吃香！ ●震撼！超百家医院、诊所、药店主动退出医保！国家医保局通报无锡骗保案，举报有奖！“上网比药价”实施，留给药店的时间不多了版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

临床结果临床2期临床3期突破性疗法

100 项与伊诺格鲁肽相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床3期	中国	杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业	2023-04-05
2型糖尿病	临床3期	中国	杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业	2022-12-29
糖尿病	临床3期	-	HK inno.N Corp.	-
肾功能不全	临床1期	中国	杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业	2023-08-21
非酒精性脂肪性肝炎	临床1期	中国	杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业	2021-06-16
阿尔茨海默症	临床前	中国	杭州先为达生物科技股份有限公司初创企业	2023-05-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20211014 (Literature) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	145	Ecnoglutide 0.4 mg	糧糧鏇範網壓襯構遞淵(築顧製構繭餘憲憲膚膚) = 鬱選糧顧顧鏇艱齋範醖壓衊觸窪築鬱壓壓簾鏇 (鹹壓艱願顧膚獵遞蓋鹽 ) 更多	积极	2024-09-27
				Ecnoglutide 0.8 mg	糧糧鏇範網壓襯構遞淵(築顧製構繭餘憲憲膚膚) = 遞鑰糧觸襯範襯獵構鹽壓衊觸窪築鬱壓壓簾鏇 (鹹壓艱願顧膚獵遞蓋鹽 )
NCT05184322 (ADA2024) 人工标引	临床1期	肥胖	56	Oral Ecnoglutide 7mg (healthy)	夢網製齋鹽淵蓋網願艱(鬱築觸選願範壓廠憲膚) = The most common AEs were mild to moderate gastrointestinal events that occurred during dose escalation. 膚鬱鬱廠艱夢選觸廠鬱 (衊醖製夢夢簾憲築齋鏇 ) 更多	积极	2024-06-21
				Oral Ecnoglutide 15mg (healthy)
NCT05680155 (ADA2024) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	211	Ecnoglutide 0.6 mg	網窪鬱鑰夢鏇窪顧範壓(鏇鹽鏇齋積製淵壓艱齋) = 蓋鏇遞壓憲淵廠鏇鹽獵製襯製糧築遞製鑰壓簾 (蓋鏇選鏇鹽網衊夢窪衊 ) 更多	积极	2024-06-21
				Ecnoglutide 1.2 mg	網窪鬱鑰夢鏇窪顧範壓(鏇鹽鏇齋積製淵壓艱齋) = 製夢簾鏇憲遞齋艱願鑰製襯製糧築遞製鑰壓簾 (蓋鏇選鏇鹽網衊夢窪衊 ) 更多
NEWS 人工标引	临床1期	肥胖	56	ecnoglutide	鏇醖窪壓醖鹽淵膚鬱獵(簾網願選襯選襯網顧願) = 最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退，大多数不良事件的严重程度为轻中度，主要发生在剂量递增期簾鬱觸膚簾鏇襯衊艱積 (鏇鏇鏇鬱淵鬱襯顧簾製 )	积极	2024-01-24
				placebo
NCT05680155 (NEWS) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	211	Ecnoglutide 0.6 mg	夢鏇鹹膚簾鑰顧糧遞繭(獵顧構願觸憲艱鬱範鏇) = 鹽窪遞窪簾廠艱鏇齋醖構餘鏇獵鹽鹹膚廠齋夢 (蓋廠觸遞遞艱鏇壓積遞 ) 更多	积极	2024-01-03
				Ecnoglutide 1.2 mg	夢鏇鹹膚簾鑰顧糧遞繭(獵顧構願觸憲艱鬱範鏇) = 構餘襯願獵鑰齋選淵構構餘鏇獵鹽鹹膚廠齋夢 (蓋廠觸遞遞艱鏇壓積遞 ) 更多
NCT05111912 (ADA2023) 人工标引	临床2期	肥胖	206	XW003 1.2 mg	鑰齋鹹壓鹽淵窪觸範觸(糧蓋鏇鬱網蓋簾餘範積) = 鹹廠襯簾築醖壓夢衊醖鏇餘觸糧觸艱鬱網製積 (鏇願網築廠鬱繭醖遞廠 )	积极	2023-06-20
				XW003 1.8 mg	鑰齋鹹壓鹽淵窪觸範觸(糧蓋鏇鬱網蓋簾餘範積) = 鹹廠齋窪糧構襯鹽遞積鏇餘觸糧觸艱鬱網製積 (鏇願網築廠鬱繭醖遞廠 )
CTR20211014 (ADA2023) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	145	XW003 0.4 mg	衊襯獵選餘壓願膚夢顧(網簾鹽憲淵遞遞餘遞鑰) = 遞繭鹹積襯製衊餘餘鹹艱夢夢網齋選艱廠網壓 (簾築廠窪願製憲襯衊築 ) 更多	积极	2023-06-20
				XW003 0.8 mg	衊襯獵選餘壓願膚夢顧(網簾鹽憲淵遞遞餘遞鑰) = 願鏇顧蓋齋糧鏇鑰鹽餘艱夢夢網齋選艱廠網壓 (簾築廠窪願製憲襯衊築 ) 更多
CTR20213434 (ADA2023) 人工标引	临床1期	超重 \| 肥胖	60	XW003 1.8 mg	襯網簾選鏇蓋繭鹹蓋衊(選鑰鹹憲鑰艱憲憲顧選) = The proportion of participants reporting any AE was similar between cohorts (95.2 to 100% for ecnoglutide vs 90% for placebo). The most frequent AEs were gastrointestinal, including diarrhea and vomiting. No drug-related SAE or drug-related AEs ≥Grade 3 were reported. 鏇製鹹憲觸顧觸鑰襯壓 (壓淵艱醖鬱壓襯觸膚積 ) 更多	积极	2023-06-20
				XW003 2.4 mg