影响超半数终末期肾病患者的慢性肾脏病相关瘙痒

2023-01-15

临床终止临床研究

CKD-aP临床表现慢性肾脏病相关性瘙痒（Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus, CKD-aP）或尿毒症性瘙痒是晚期或终末期肾病患者的常见且令人困扰的症状。CKD-aP主要累及面部、胸部和四肢，通常表现为大面积对称的皮肤发红区域，通常在夜间发作。与皮肤性瘙痒相比，CKD-aP患者未观察到原发性皮肤病变。脓疱、线性结皮、丘疹、溃疡和较少见的结节性痒疹的擦伤一般被视为由于强烈的抓挠活动而引起的继发性皮肤变化。一旦发展为CKD-aP，症状大多将持续数月至数年。慢性肾病相关瘙痒症（CKD-aP）患者的典型皮肤变化来源：10.1038/ki.2013.454CKD-ap的患病率慢性肾脏病的发病率逐年增高，据估计，全球肾脏病患者已达8.5亿人，我国全年龄段的CKD患者数估计已达1.2亿。美国登记的接受透析治疗的终末期肾病患者超过50万人，截至2021年底中国大陆地区登记血液透析患者近75万人。CKD-aP影响大量血液透析患者，约60%接受血液透析治疗的终末期肾病患者出现皮肤瘙痒的症状，其中的40%患者报告中度至重度瘙痒。尽管在过去几十年中，瘙痒的患病率有所下降，但这种症状仍然是透析患者中的一个主要临床症状。CKD-ap患病率来源：Cara TherapeuticsCKD-aP的发病机制CKD-aP的发病机制仍不明确，被认为是由多种因素共同引起的，包括免疫系统功能障碍、毒素积聚、代谢异常、全身炎症和内源性阿片类药物水平改变。具体来说，原因可能有：1）透析不足，无法完全清除毒素和废物；2）血液中甲状旁腺激素（PTH）水平高；3）血液中钙和磷水平过高；4）血液中镁或铝水平过高；5）体内细胞释放组胺和其他引起瘙痒的化学物质；6）汗腺萎缩导致皮肤干燥；7）慢性肾病和ESKD引起的神经损伤等。 CKD-aP潜在致病因素来源：10.1038/ki.2013.454CKD-aP的治疗方法所有CKD-aP患者均应根据Kt/V指标进行透析。Kt/V是反应透析充分性的指标，其中K代表透析设备对血浆尿素的清除率，T代表透析的时间，V代表尿素分布的容积）。如果瘙痒持续存在，可考虑尝试增加透析次数。Kt/V指标为1.5-1.7，持续1-2个月。应控制与CKD无关和相关的合并症（例如甲状旁腺功能亢进症）。应建议所有患者使用高含水量润肤剂，建议在润肤剂中添加普莫辛以加大缓解强度。局部治疗应为轻度和/或局部性CKD-aP的一线治疗。对于全身性、中至重度和/或难治性CKD-aP，应进行全身性治疗。到目前为止，加巴喷丁类药物（加巴喷丁和普瑞巴林，超适应症使用）在这些患者中具有支持其安全性和有效性的证据最多，因此被认为是一线药物，但用药剂量需要谨慎确定。随着最近的FDA批准，选择性KOR激动剂Difelikefalin可能被认为是加巴喷丁类药物的安全有效的替代品。替代和辅助治疗，如补充脂肪酸、光疗、活性炭、大麻素和针灸/穴位按压，应根据可及性、实用性、财务状况和其他合并症，逐个患者考虑。一项在欧洲进行的调查中，43%的CKD-ap患者表示他们没有特定的治疗方法选择，近四分之三（72%）的人同意CKD-aP的治疗选择有限。受访者认为在提高降低瘙痒强度的疗效（62%）和改善患者生活质量的能力（57%）方面，需要重大的治疗改进。目前国内没有获得批准的治疗方案，现有药物多为超适应症使用，例如抗组胺药和皮质类固醇等。目前的治疗方案无法提供一致的、充分的缓解，临床未满足的需求较大。CKD-ap上市药物Korsuva包装Korsuva（Difelikefalin）是唯一被FDA批准的用于治疗CKD-aP的药物，它通过选择性地靶向外周κ-阿片受体来缓解瘙痒。Korsuva通过优先审查程序获得批准，此前FDA也授予治疗CKD-ap的突破性药物资格。该上市批准基于2项关键III期临床试验的积极数据，包括在美国开展的KALM-1试验和全球性KALM-2试验，以及来自额外32项临床研究的支持性数据。伴有中度至重度CKD-aP的血液透析患者在接受Korsuva注射液治疗后，瘙痒强度和生活质量指标均表现出统计学意义的显著改善。支持获批的两个临床试验：KALM 1&KALM 2来源：cara therapeutics2022年4月KORSUVA注射液开始商业化，2022年第二季度产生了1680万美元的净销售额，2022年第三季度的净销售额为1620万美元。批发商向透析中心的发货量从第二季度的1812瓶增加到第三季度的184440瓶。Remitch包装盐酸纳呋拉啡（Remitch，TRK-820）是Toray开发的高选择性к(kappa)-opioid受体激动剂。TRK-820的软胶囊剂型于2009年起在日本上市，用于治疗血液透析相关尿毒症瘙痒。口腔崩解片于2017年在日本获批并进入市场。口腔崩解片可水服或干服，特别适用于吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者，因此预期将会提高患者的用药依从性。Remitch日本市场销售额6亿人民币（2020年，日本病人30万）。2018年1月，Toray Industries, Inc.授予三生制药在中华人民共和国大陆地区（不包括香港、澳门及台湾）开发及商业化TRK-820口腔崩解片制剂配方的独家权利。东丽株式会社/武州制药株式会社川越工厂/沈阳三生制药有限责任公司联合在中国开展临床试验验证盐酸纳呋拉啡口腔崩解片的安全性和有效性。5μg组、2.5μg组主要疗效指标均桥接成功，与日本III期试验结果一致性结论成立，这可能是国内第一款有望上市的针对血液透析患者瘙痒的药物。CKD-ap临床阶段药物目前处于临床阶段的药物有以下五款：HSK21542是由公司自主研发的、具有完全自主知识产权的强效外周Kappa阿片受体激动剂，目前针对CKD-ap的开发处于临床III期阶段。Kappa阿片受体（KOR）是经典的阿片受体之一，是一种抑制性G蛋白偶联受体（GPCR），分布在中枢神经系统（CNS）和外周组织中。由于KOR的广泛分布和相关生理功能，它已被用于探索作为许多疾病药物开发的潜在靶标，包括疼痛，炎症，瘙痒和成瘾。HSK21542不易透过血脑屏障，在发挥外周作用的同时，能避免中枢阿片类药物相关副作用，如成瘾、致幻、呼吸抑制等。体外实验结果表明，HSK21542对KOR的激动效力高于difelikefalin，脑/血浆浓度比为0.001，表明其外周选择性。在疼痛动物模型中，HSK21542显着抑制乙酸、后爪切口或慢性收缩损伤诱导的疼痛相关行为，并且在给药后15分钟与difelikefalin的疗效相当。尼莫利珠单抗是一种针对IL-31受体α的同类首个人源化单克隆抗体，可阻断来自 IL-31 的信号传导，目前针对CKD-ap的开发处于临床II/III期阶段。IL-31在直接刺激与瘙痒相关的感觉神经元并导致炎症和屏障功能障碍方面具有独特的作用，IL-31是免疫系统和神经系统之间的桥梁，同时也可以直接作用于皮肤中的结构细胞。2022年3月28日，尼莫利珠单抗在日本获得批准用于治疗特应性皮炎相关的瘙痒。nemolizumab最初由Chugai Pharmaceutical开发，现在Maruho拥有日本权益，高德美（Galderma）拥有除日本和中国台湾省之外的权益。MC2-25乳膏的活性成分是一种二肽，由MC2 Therapeutics的专有配方和药物输送系统-PAD技术™配制而成，目前针对CKD-ap的开发处于临床2期阶段。MC2-25乳膏是一种有效的异氰酸酯清除剂，可抑制>90%的蛋白质氨基甲酰化，并抵消氨基甲酰化引起的皮肤形态变化。异氰酸酯是一种非常活泼的分子，已知具有神经毒性，并且容易与体内和皮肤中存在的蛋白质、肽和氨基酸发生反应。在CKD患者中，氨基酸和蛋白质的氨基甲酰化显著上调，被认为是CKD-aP根本原因的关键因素。KL280006注射液为科伦药业研发的具有自主知识产权的选择性外周κ阿片受体激动剂，具有新颖的短肽结构，作用机制和化学结构明确，目前针对CKD-ap的开发处于临床2期阶段。KL280006注射液对外周KOR具有高亲和性和高选择性，具有显著的抗瘙痒效果，且不易透过血脑屏障，故可避免传统中枢阿片类药物的常见不良反应，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。SHR0410是恒瑞自主研发的一款选择性κ阿片受体激动剂，针对术后疼痛的研发已经进入III期临床，目前针对CKD-ap的开发处于临床I期阶段。小结-CKD-aP透析患者中的一个主要临床症状，约60%接受血液透析治疗的终末期肾病患者出现皮肤瘙痒的症状；-国内外获批针对CKD-ap的治疗方案有限，存在超适应症使用现象。目前的治疗方法无法提供一致的、充分的缓解，临床未满足的需求较大；-目前处于临床开发阶段的CKD-ap药物有5款，作用机制包括κ阿片受体激动剂、IL-31抗体及异氰酸酯清除剂，给药方式分别为静脉注射、皮下注射和局部涂抹；-国内方面沈阳三生制药、海思科、科伦博泰、恒瑞有布局管线，均为κ阿片受体激动剂。参考来源Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G, Germain MJ. Clinical management of chronic kidney disease-associated pruritus: current treatment options and future approaches. Clin Kidney J. 2021 Oct 14;14(Suppl 3):i16-i22. doi: 10.1093/ckj/sfab167Mettang T, Kremer AE. Uremic pruritus. Kidney Int. 2015 Apr;87(4):685-91. doi: 10.1038/ki.2013.454Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G, Germain MJ. Clinical management of chronic kidney disease-associated pruritus: current treatment options and future approaches. Clin Kidney J. 2021 Oct 14;14(Suppl 3):i16-i22. doi: 10.1093/ckj/sfab167EMJ Nephrol. 2021;9Supplement 3:2-11https://xueqiu.com/6883758294/193108885Wang X, Gou X, Yu X, Bai D, Tan B, Cao P, Qian M, Zheng X, Wang H, Tang P, Zhang C, Ye F, Ni J. Antinociceptive and Antipruritic Effects of HSK21542, a Peripherally-Restricted Kappa Opioid Receptor Agonist, in Animal Models of Pain and Itch. Front Pharmacol. 2021 Nov 16;12:773204. doi: 10.3389/fphar.2021.773204👇关注药渡数据媒体矩阵