世界肝炎日特别活动：动物实验能否被取代？| 药效与安全性-肝病新药研发非临床评价的关键要素国内创新药获批1、三生制药：盐酸纳呋拉啡口腔崩解片作用机制：阿片κ受体激动剂适应症：改善慢性肝病患者的瘙痒症7月4日，三生制药的盐酸纳呋拉啡口腔崩解片获NMPA批准上市，用于改善血液透析患者现有治疗疗效不理想的瘙痒症。盐酸纳呋拉啡是由东丽株式会社自主研发的选择性阿片κ受体激动剂，通过与现有的抗组胺药或抗过敏药完全不同的新的作用机制发挥止痒作用。2009年盐酸纳呋拉啡软胶囊剂在日本获批用于改善血液透析患者的瘙痒症（仅限现有治疗疗效不理想的情况），随后，改善慢性肝病患者以及腹膜透析患者的瘙痒症（仅限现有治疗疗效不理想的情况）等适应症也陆续获批。口腔崩解片剂型也于2017年在日本获批上市，适合吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者。2017年12月，东丽株式会社授予三生制药在中华人民共和国除香港、澳门及台湾以外的地区开发及商业化TRK-820口腔崩解片制剂配方的独家权利。此次批准是基于一项在中国完成的随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心桥接临床研究结果，该试验旨在评估盐酸纳呋拉啡口崩片治疗维持性血液透析慢性肾功能衰竭患者难治性瘙痒症的有效性和安全性，结果显示：该试验达到临床研究终点，与日本验证性试验结论相一致，且药物安全性良好。2、琅铧医药：盐酸替洛利生片作用机制：H3受体反向激动剂适应症：发作性睡病7月4日，琅铧医药的盐酸替洛利生片获NMPA正式批准用于治疗发作性睡病(Narcolepsy)成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒。发作性睡病(Narcolepsy)是全球公认的罕见病，是一种罕见的睡眠/觉醒障碍疾病，通常被认为是终身性疾病，临床上以日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒(cataplexy)、入睡前幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠紊乱为主要特征，对患者的生活质量、工作或学习能力、以及身心健康往往造成严重的影响。目前在我国上市的常用药物均无发作性睡病适应症，且多数为一类精神管控药品，处方管理严格，患者用药极其不方便，极大降低了药物可及性。作为唯一在中国获批发作性睡病适应症的创新药、也是唯一的非精神管控药品，替洛利生将为我国发作性睡病患者提供安全、有效和便捷的治疗新选择。公司开展的第一项关键性研究（Harmony I）纳入了94例患者，结果提示替洛利生相较于安慰剂组对日间过度嗜睡（EDS）的疗效显著优于安慰剂；同时，替洛利生组猝倒发作频率与安慰剂组相比显著降低（分别为-65%和-10%；p=0.034）。第二项关键性研究(Harmony CTP)纳入了 105例患者，结果提示替洛利生组针对猝倒症状的疗效结果显著优于安慰剂组(p<0.0001)，从基线到治疗结束，降低了64%。长期开放标签III期研究(Harmony III)评估了替洛利生在发作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治疗12个月并延长至5年的长期安全性，在最长至5年随访期中，替洛利生均未发现重大安全性问题，论证了药物的长期安全性。国内创新药NDA1、艾伯维：利生奇珠单抗注射液作用机制：IL-23p19抗体适应症：免疫介导疾病7月6日，艾伯维的利生奇珠单抗的上市申请（NDA）获CDE受理。利生奇珠单抗（risankizumab）是一款一款白介素-23(IL-23)抑制剂，用于治疗多种炎症性疾病，包括银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和银屑病关节炎。2022年6月，利生奇珠单抗用于治疗克罗恩病的适应症获FDA批准，首个获批治疗这一患者群体的专一靶向IL-23抑制剂。近日，艾伯维在2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，公布了risankizumab在对传统合成DMARDs或生物制剂DMARDs应答不佳的银屑病关节炎（PsA）患者中的最新研究数据。结果显示：多数接受risankizumab治疗的PsA患者在第24周达到最小临床重要差异值（MCIDs），并且维持应答至第100周。2、信立泰：沙库巴曲阿利沙坦钙片作用机制：血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂适应症：降压7月7日，信立泰的沙库巴曲阿利沙坦钙片的NDA获CDE受理。沙库巴曲阿利沙坦钙（S086）是一种血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂，拟开发适应症为原发性高血压以及慢性心衰。目前，全球仅获批一款ARNI类药物，即诺华的Entresto；S086治疗心衰的原理跟诺华的Entresto是完全相同的，由于信立泰拥有阿利沙坦酯的专利，得以避开诺华LCZ696的所有核心专利开展新药研制。ARNI 不仅具有抑制肾素血管紧张素和交感神经活性的作用，还具备扩张血管、利尿利钠作用。2023年1月，公司公告显示S086在治疗轻、中度原发性高血压适应症Ⅲ期临床试验已经完成揭盲和统计分析，初步结果显示达到主要终点目标。国内创新药IND1、中山康方生物：AK132注射液作用机制：靶向CLDN18.2/CD47双抗适应症：肿瘤7月4日，中山康方生物的AK132注射液的的临床申请（IND）获CDE受理。CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，结构复杂。正常情况下，CLDN18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白遭到破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来。研究表明，50%-80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中发现CLDN18.2呈高表达。CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效，是下一代肿瘤免疫治疗的热门靶点。目前，全球共有4款CLDN18.2/CD47双抗在研，分别是宝船生物的BC007（I期）、凡恩世公司的PT886（1期），以及尚健生物的SG1906（1期）和AK132。2、信达生物：IBI334作用机制：靶向EGFR/B7H3双抗适应症：实体瘤7月4日，信达生物的IBI334的IND获CDE受理。IBI334是一款EGFR/B7H3双抗，EGFR为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。作为重要的激酶靶点，针对EGFR的研发，特别是新型抗体药物包括双抗与ADC，成为新一代EGFR靶向药物研发的重要工具。B7H3（又称为CD276）是免疫调节蛋白B7家族的膜蛋白成员，在免疫系统中具有双重作用。B7H3在正常组织中很少表达，而在大多数恶性肿瘤中异常表达，且与许多肿瘤的不良预后相关。肿瘤组织和正常组织中表达水平的差异，使得靶向B7H3成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。该药物已于今年3月在Clinicaltrials.gov网站上登记注册了一项Ⅰ期临床试验，计划入组128例晚期实体瘤患者，评估IBI334用于治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及初步疗效。该项试验预计从今年7月份启动，2025年10月初步完成。3、诺洁贝生物：NGGT001注射液作用机制：——适应症：结晶样视网膜变性7月5日，诺洁贝生物的NGGT001注射液的IND获CDE受理。NGGT001是一款基于rAAV2的基因疗法，通过表达密码子优化的人CYP4V2，用于治疗结晶样视网膜变性(BCD)。研究显示，在BCD相关细胞模型中，由NGGT001介导的CYP4V2表达有效地挽救了由CYP4V2突变引起的表型缺陷，表现出恢复自噬流活性，减少脂质积累和保持细胞活力，提供了通过CYP4V2基因增强恢复功能的治疗理念。此外，在野生型小鼠和Cyp4v3敲除小鼠模型中，视网膜下单次注射NGGT001，在眼室内实现了CYP4V2蛋白的稳定载体转导和长期表达；在成年食蟹猴视网膜下注射单剂量NGGT001，视网膜和脉络膜组织中观察到稳健的载体分布和持续的CYP4V2 mRNA表达，且在13周的毒理学研究中，显示这一疗法通过视网膜下给药耐受性良好。4、圣因生物：SGB-3403注射液作用机制：靶向PCSK9 的 siRNA适应症：高胆固醇血症7月6日，圣因生物的SGB-3403注射液的IND获CDE受理。SGB-3403是一种靶向肝细胞 PCSK9 的 siRNA-GalNAc 结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9的合成。GalNAc递送药物的安全性、有效性、稳定性也已得到大量数据验证。临床前试验数据显示，SGB-3403具有良好的安全性、耐受性，在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，通过更低的给药剂量和给药频次，起到持续降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，降低LDL-C可达40%-70%，有望成为同类最优。2023年5月，SGB-3403获得澳大利亚人类研究伦理委员会签发的批准其开展1期临床试验的伦理许可。该I期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次给药递增剂量和多次给药剂量递增的研究，主要目的是评估SGB-3403在健康受试者及LDL-C升高受试者中皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学特征和药效学特征。5、维亚臻生物：VSA006注射液作用机制：——适应症：家族性乳糜微粒血症综合征7月6日，维亚臻生物的VSA006注射液的IND获CDE受理。VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）来降低APOC3蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶（LPL）依赖途径和非依赖途径，该药可起到显著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平的作用。维亚臻由Arrowhead与维梧资本于2022年4月联合成立，与Arrowhead 建立长期战略合作关系。公司拥有3款处于临床研发阶段的siRNA药物，针对心血管及代谢疾病领域。6、友搏药业：注射用咔喏霉素作用机制：环脂肽类抗生素适应症：细菌感染7月7日，友搏药业的注射用咔喏霉素的IND获CDE受理。咔喏霉素是在超级抗生素达托霉素的基础上进行结构改造，获得的全新结构抗生素，通过前期的药效学及毒理评价，显示其比达托霉素药效更优、副作用更小。全球III期临床汇总封面图来源：123rf精彩推荐创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈世界肝炎日特别活动：动物实验能否被取代？| 药效与安全性-肝病新药研发非临床评价的关键要素一个月完成4笔交易，买了3家公司，礼来淘到金了吗？认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

临床3期

2023-07-05

·医药观澜

艾伯维、绿叶制药、琅钰医药、三生制药等公司新药在中国获批

▎药明康德内容团队报道根据中国国家药监局（NMPA）官网7月4日发布的批件，又有多款新药在中国获批上市或斩获新适应症。这些药品有JAK抑制剂、GnRH激动剂、选择性组胺H3受体反向激动剂等，获批适应症有克罗恩病、前列腺癌、发作性睡病等。另外，还有2款生物类似药的上市申请也在中国获批。本文中，我们节选了部分药品信息与大家分享（排名不分先后）。艾伯维：乌帕替尼缓释片作用机制：JAK抑制剂适应症：克罗恩病艾伯维（AbbVie）口服高选择性JAK抑制剂乌帕替尼缓释片第5个适应症在华获批，用于治疗对一种或多种肿瘤环死因子（TNF）抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性克罗恩病成人患者。根据艾伯维新闻稿，本次批准是基于两项诱导研究（U-EXCEED和U-EXCEL）以及U-ENDURE维持研究数据的支持。乌帕替尼45mg诱导研究以及乌帕替尼15mg和30mg维持研究均达到了共同主要终点和关键次要终点。绿叶制药：戈舍瑞林长效微球制剂作用机制：GnRH激动剂适应症：前列腺癌绿叶制药宣布其注射用戈舍瑞林微球获批上市，用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。同时，绿叶制药与百济神州双方将正式就该产品商业化开展战略合作。戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂。不同于目前已上市的戈舍瑞林皮下植入剂，LY01005是绿叶制药基于其创新微球技术研发的一款微球制剂产品，通过技术的创新可实现每月一次肌肉注射，在给药周期内可实现更平稳的药物释放，使睾酮控制效果更稳定，保证治疗效果与安全性；其改良的注射针头直径仅0.8毫米，可极大改善患者注射体验。琅钰医药：盐酸替洛利生片作用机制：选择性组胺H3受体反向激动剂适应症：发作性睡病琅钰集团宣布，旗下子公司琅铧医药引进的盐酸替洛利生片在中国获批，用于治疗发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡或猝倒。替洛利生（pitolisant，Wakix）是由Bioprojet公司研发的⼀种选择性组胺H3受体反向激动剂。该药通过一种全新的作用机制发挥作用，即通过增强组胺能神经元活性，增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放，进而提高患者的清醒度和警觉性。琅铧医药拥有该药在中国的独家权益。三生制药：盐酸纳呋拉啡口崩片作用机制：选择性阿片κ受体激动剂适应症：血液透析瘙痒症盐酸纳呋拉啡口腔崩解片（TRK-820）是由东丽株式会社研发的一款选择性阿片κ受体激动剂，通过与现有的抗组胺药或抗过敏药完全不同的新作用机制发挥止痒作用。同时，且口腔崩解片剂型特别适合吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者。三生制药于2017年12月获得在中国大陆地区开发及商业化该产品的独家权利。根据三生制药早前发布的新闻稿，此次盐酸纳呋拉啡口腔崩解片获得NMPA批准的上市申请，针对适应症为用于改善血液透析患者现有治疗疗效不理想的瘙痒症。该上市申请基于一项在中国完成的多中心桥接试验结果，试验达到临床研究终点，5μg和2.5μg组均桥接成功。华东医药：利拉鲁肽注射液生物类似药作用机制：GLP-1受体激动剂适应症：肥胖或超重根据华东医药新闻稿，该公司全资子公司中美华东申报的利拉鲁肽注射液生物类似药新适应症上市申请获得批准，用于需要长期体重管理的成人患者，作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗。公开资料显示，利拉鲁肽为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人GLP-1具有97%的序列同源性。利拉鲁肽原研药由诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发，已在海外获批用于改善成年人2型糖尿病的血糖控制及肥胖或体重超重患者的治疗。华东医药的利拉鲁肽注射液采取与原研厂家不同的生产工艺，此前已经在中国获批糖尿病适应症。Celltrion公司：注射用英夫利西单抗作用机制：抗TNF-a抗体适应症：自身免疫性疾病英夫利西单抗是一种抗肿瘤坏死因子（TNF-a）单克隆抗体。来自强生（Johnson & Johnson）的原研药品类克此前已在中国获批多个适应症，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、活动性类风湿关节炎、活动性强直性脊柱炎、斑块型银屑病等等。此次Celltrion公司获批的是一款英夫利西单抗的生物类似药（Remsima），主要适用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，该药已在海外多个国家和地区销售。2019年7月，Celltrion公司与香港南丰集团宣布成立合资公司鼎赛医药（Vcell Healthcare），合资公司获得Celltrion公司包括Remsima在内三款已在全球市场销售的类似药产品。此外，还有一些新药也获得了NMPA批准上市，包括MEDA Pharma的氮䓬斯汀氟替卡松鼻喷雾剂、晖致医药（VIATRIS）富马酸福莫特罗吸入溶液等等。限于篇幅，此处不再一一介绍。希望这些新药的获批，能够造福更多中国患者。参考资料：（可上下滑动查看） [1]2023年07月04日药品批准证明文件送达信息发布. Retrieved July 4，2023, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230704155106142.html[2]第五个适应症！瑞福®（乌帕替尼缓释片）在中国获批用于治疗中重度活动性克罗恩病. Retrieved July 4, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/mxF3kvvxr_6wGnzXIvHRuA[3]重磅 | 盐酸替洛利生片（铧可思®）获批上市，成为中国首个治疗发作性睡病的创新药. Retrieved July 4, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/uWk0yhFnBQAiiHQq3MIm6w[4]华东医药关于全资子公司获得药品注册证书的公告. Retrieved July 4, 2023, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=000963&announcementId=1217207276&orgId=gssz0000963&announcementTime=2023-07-05[5]全球唯一戈舍瑞林微球（百拓维®）在华获批上市，绿叶制药与百济神州正式宣布战略合作. Retrieved July 4, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/h2twuoouXToDFPWIvCxAYg[6]三生制药与日本东丽合作产品盐酸纳呋拉啡口腔崩解片提交新药上市申请并获受理. Retrieved Dec 22，2021, From https://mp.weixin.qq.com/s/TdIrCLG4eZ0KRAZRhMHPPw[7]南丰集团与Celltrion成立鼎赛医药在中国开发和商业化生物类似药. Retrieved July 19, 2019, from https://www.prnasia.com/story/252366-1.shtml本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

生物类似药上市批准

2023-01-15

·药渡Daily

影响超半数终末期肾病患者的慢性肾脏病相关瘙痒

CKD-aP临床表现慢性肾脏病相关性瘙痒（Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus, CKD-aP）或尿毒症性瘙痒是晚期或终末期肾病患者的常见且令人困扰的症状。CKD-aP主要累及面部、胸部和四肢，通常表现为大面积对称的皮肤发红区域，通常在夜间发作。与皮肤性瘙痒相比，CKD-aP患者未观察到原发性皮肤病变。脓疱、线性结皮、丘疹、溃疡和较少见的结节性痒疹的擦伤一般被视为由于强烈的抓挠活动而引起的继发性皮肤变化。一旦发展为CKD-aP，症状大多将持续数月至数年。慢性肾病相关瘙痒症（CKD-aP）患者的典型皮肤变化来源：10.1038/ki.2013.454CKD-ap的患病率慢性肾脏病的发病率逐年增高，据估计，全球肾脏病患者已达8.5亿人，我国全年龄段的CKD患者数估计已达1.2亿。美国登记的接受透析治疗的终末期肾病患者超过50万人，截至2021年底中国大陆地区登记血液透析患者近75万人。CKD-aP影响大量血液透析患者，约60%接受血液透析治疗的终末期肾病患者出现皮肤瘙痒的症状，其中的40%患者报告中度至重度瘙痒。尽管在过去几十年中，瘙痒的患病率有所下降，但这种症状仍然是透析患者中的一个主要临床症状。CKD-ap患病率来源：Cara TherapeuticsCKD-aP的发病机制CKD-aP的发病机制仍不明确，被认为是由多种因素共同引起的，包括免疫系统功能障碍、毒素积聚、代谢异常、全身炎症和内源性阿片类药物水平改变。具体来说，原因可能有：1）透析不足，无法完全清除毒素和废物；2）血液中甲状旁腺激素（PTH）水平高；3）血液中钙和磷水平过高；4）血液中镁或铝水平过高；5）体内细胞释放组胺和其他引起瘙痒的化学物质；6）汗腺萎缩导致皮肤干燥；7）慢性肾病和ESKD引起的神经损伤等。 CKD-aP潜在致病因素来源：10.1038/ki.2013.454CKD-aP的治疗方法所有CKD-aP患者均应根据Kt/V指标进行透析。Kt/V是反应透析充分性的指标，其中K代表透析设备对血浆尿素的清除率，T代表透析的时间，V代表尿素分布的容积）。如果瘙痒持续存在，可考虑尝试增加透析次数。Kt/V指标为1.5-1.7，持续1-2个月。应控制与CKD无关和相关的合并症（例如甲状旁腺功能亢进症）。应建议所有患者使用高含水量润肤剂，建议在润肤剂中添加普莫辛以加大缓解强度。局部治疗应为轻度和/或局部性CKD-aP的一线治疗。对于全身性、中至重度和/或难治性CKD-aP，应进行全身性治疗。到目前为止，加巴喷丁类药物（加巴喷丁和普瑞巴林，超适应症使用）在这些患者中具有支持其安全性和有效性的证据最多，因此被认为是一线药物，但用药剂量需要谨慎确定。随着最近的FDA批准，选择性KOR激动剂Difelikefalin可能被认为是加巴喷丁类药物的安全有效的替代品。替代和辅助治疗，如补充脂肪酸、光疗、活性炭、大麻素和针灸/穴位按压，应根据可及性、实用性、财务状况和其他合并症，逐个患者考虑。一项在欧洲进行的调查中，43%的CKD-ap患者表示他们没有特定的治疗方法选择，近四分之三（72%）的人同意CKD-aP的治疗选择有限。受访者认为在提高降低瘙痒强度的疗效（62%）和改善患者生活质量的能力（57%）方面，需要重大的治疗改进。目前国内没有获得批准的治疗方案，现有药物多为超适应症使用，例如抗组胺药和皮质类固醇等。目前的治疗方案无法提供一致的、充分的缓解，临床未满足的需求较大。CKD-ap上市药物Korsuva包装Korsuva（Difelikefalin）是唯一被FDA批准的用于治疗CKD-aP的药物，它通过选择性地靶向外周κ-阿片受体来缓解瘙痒。Korsuva通过优先审查程序获得批准，此前FDA也授予治疗CKD-ap的突破性药物资格。该上市批准基于2项关键III期临床试验的积极数据，包括在美国开展的KALM-1试验和全球性KALM-2试验，以及来自额外32项临床研究的支持性数据。伴有中度至重度CKD-aP的血液透析患者在接受Korsuva注射液治疗后，瘙痒强度和生活质量指标均表现出统计学意义的显著改善。支持获批的两个临床试验：KALM 1&KALM 2来源：cara therapeutics2022年4月KORSUVA注射液开始商业化，2022年第二季度产生了1680万美元的净销售额，2022年第三季度的净销售额为1620万美元。批发商向透析中心的发货量从第二季度的1812瓶增加到第三季度的184440瓶。Remitch包装盐酸纳呋拉啡（Remitch，TRK-820）是Toray开发的高选择性к(kappa)-opioid受体激动剂。TRK-820的软胶囊剂型于2009年起在日本上市，用于治疗血液透析相关尿毒症瘙痒。口腔崩解片于2017年在日本获批并进入市场。口腔崩解片可水服或干服，特别适用于吞咽功能受损的患者或饮水量受到限制的患者，因此预期将会提高患者的用药依从性。Remitch日本市场销售额6亿人民币（2020年，日本病人30万）。2018年1月，Toray Industries, Inc.授予三生制药在中华人民共和国大陆地区（不包括香港、澳门及台湾）开发及商业化TRK-820口腔崩解片制剂配方的独家权利。东丽株式会社/武州制药株式会社川越工厂/沈阳三生制药有限责任公司联合在中国开展临床试验验证盐酸纳呋拉啡口腔崩解片的安全性和有效性。5μg组、2.5μg组主要疗效指标均桥接成功，与日本III期试验结果一致性结论成立，这可能是国内第一款有望上市的针对血液透析患者瘙痒的药物。CKD-ap临床阶段药物目前处于临床阶段的药物有以下五款：HSK21542是由公司自主研发的、具有完全自主知识产权的强效外周Kappa阿片受体激动剂，目前针对CKD-ap的开发处于临床III期阶段。Kappa阿片受体（KOR）是经典的阿片受体之一，是一种抑制性G蛋白偶联受体（GPCR），分布在中枢神经系统（CNS）和外周组织中。由于KOR的广泛分布和相关生理功能，它已被用于探索作为许多疾病药物开发的潜在靶标，包括疼痛，炎症，瘙痒和成瘾。HSK21542不易透过血脑屏障，在发挥外周作用的同时，能避免中枢阿片类药物相关副作用，如成瘾、致幻、呼吸抑制等。体外实验结果表明，HSK21542对KOR的激动效力高于difelikefalin，脑/血浆浓度比为0.001，表明其外周选择性。在疼痛动物模型中，HSK21542显着抑制乙酸、后爪切口或慢性收缩损伤诱导的疼痛相关行为，并且在给药后15分钟与difelikefalin的疗效相当。尼莫利珠单抗是一种针对IL-31受体α的同类首个人源化单克隆抗体，可阻断来自 IL-31 的信号传导，目前针对CKD-ap的开发处于临床II/III期阶段。IL-31在直接刺激与瘙痒相关的感觉神经元并导致炎症和屏障功能障碍方面具有独特的作用，IL-31是免疫系统和神经系统之间的桥梁，同时也可以直接作用于皮肤中的结构细胞。2022年3月28日，尼莫利珠单抗在日本获得批准用于治疗特应性皮炎相关的瘙痒。nemolizumab最初由Chugai Pharmaceutical开发，现在Maruho拥有日本权益，高德美（Galderma）拥有除日本和中国台湾省之外的权益。MC2-25乳膏的活性成分是一种二肽，由MC2 Therapeutics的专有配方和药物输送系统-PAD技术™配制而成，目前针对CKD-ap的开发处于临床2期阶段。MC2-25乳膏是一种有效的异氰酸酯清除剂，可抑制>90%的蛋白质氨基甲酰化，并抵消氨基甲酰化引起的皮肤形态变化。异氰酸酯是一种非常活泼的分子，已知具有神经毒性，并且容易与体内和皮肤中存在的蛋白质、肽和氨基酸发生反应。在CKD患者中，氨基酸和蛋白质的氨基甲酰化显著上调，被认为是CKD-aP根本原因的关键因素。KL280006注射液为科伦药业研发的具有自主知识产权的选择性外周κ阿片受体激动剂，具有新颖的短肽结构，作用机制和化学结构明确，目前针对CKD-ap的开发处于临床2期阶段。KL280006注射液对外周KOR具有高亲和性和高选择性，具有显著的抗瘙痒效果，且不易透过血脑屏障，故可避免传统中枢阿片类药物的常见不良反应，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。SHR0410是恒瑞自主研发的一款选择性κ阿片受体激动剂，针对术后疼痛的研发已经进入III期临床，目前针对CKD-ap的开发处于临床I期阶段。小结-CKD-aP透析患者中的一个主要临床症状，约60%接受血液透析治疗的终末期肾病患者出现皮肤瘙痒的症状；-国内外获批针对CKD-ap的治疗方案有限，存在超适应症使用现象。目前的治疗方法无法提供一致的、充分的缓解，临床未满足的需求较大；-目前处于临床开发阶段的CKD-ap药物有5款，作用机制包括κ阿片受体激动剂、IL-31抗体及异氰酸酯清除剂，给药方式分别为静脉注射、皮下注射和局部涂抹；-国内方面沈阳三生制药、海思科、科伦博泰、恒瑞有布局管线，均为κ阿片受体激动剂。参考来源Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G, Germain MJ. Clinical management of chronic kidney disease-associated pruritus: current treatment options and future approaches. Clin Kidney J. 2021 Oct 14;14(Suppl 3):i16-i22. doi: 10.1093/ckj/sfab167Mettang T, Kremer AE. Uremic pruritus. Kidney Int. 2015 Apr;87(4):685-91. doi: 10.1038/ki.2013.454Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G, Germain MJ. Clinical management of chronic kidney disease-associated pruritus: current treatment options and future approaches. Clin Kidney J. 2021 Oct 14;14(Suppl 3):i16-i22. doi: 10.1093/ckj/sfab167EMJ Nephrol. 2021;9Supplement 3:2-11https://xueqiu.com/6883758294/193108885Wang X, Gou X, Yu X, Bai D, Tan B, Cao P, Qian M, Zheng X, Wang H, Tang P, Zhang C, Ye F, Ni J. Antinociceptive and Antipruritic Effects of HSK21542, a Peripherally-Restricted Kappa Opioid Receptor Agonist, in Animal Models of Pain and Itch. Front Pharmacol. 2021 Nov 16;12:773204. doi: 10.3389/fphar.2021.773204👇关注药渡数据媒体矩阵

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