恒瑞出海，大起大落的24小时

2024-05-21

交易

引进/卖出临床1期申请上市ASH会议临床3期

对于恒瑞来说，近期可谓是冰火两重天。16号晚间，恒瑞发布了一则合作公告：将其GLP-1组合的大中华区以外的全球范围开发、生产和商业化权益给予美国Hercules公司。因此，恒瑞将获得1亿美元里程碑付款，以及有资格获得临床、监管、销售里程碑付款和销售提成。此外，这笔交易创新的一点还在于，作为对价的一部分，恒瑞同时还获得了Hercules公司19.9%的股权。而当利好还没有足够反应到市场上市时，17号傍晚传来一则“噩耗”——“双艾”组合被FDA发了完整回复信（CRL）。这封“拒信”中指出的问题到底有多严重？“双艾”组合还有希望在美上市吗？恒瑞的两羹饭GLP-1组合中包含3个管线，分别为：口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535；多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注射液和口服HRS9531；下一代肠促胰岛素产品HRS-4729。从临床进度来看，HRS-7535和HRS9531都正在进行临床II期研究，预计今年下半年读出结果；而HRS-4729则是一款临床前药物。对于GLP-1来说，当下最热门的适应症无疑是减重。正好，HRS-7535和HRS9531均有所布局，且正如上述所说，很快就能揭晓答案。因此首个问题是，这笔交易值不值？虽然宣称这笔交易总价60亿美元，但是恒瑞确定能拿到手的只有1亿美元首付款。剩下的59亿多美元，以为值钱未知的股权，都得看未来管线的临床进展，可以说是“大饼”一块。现在能用于参考减重效果的只有早期数据。在各自的I期临床中，HRS-7535和HRS9531均表现出一致的减重效果。29天时，HRS-7535将受试者体重较基线减少了4.38公斤（6.63%）；给药4周后，0.9-5.4 mg的HRS9531将平均体重减轻4.3-7.7 kg （6.7%-9.3%），最大减轻8.0kg（10.0%）。减重是千亿大市场。高盛认为，到2030年，全球减重药物市场将会达到1000亿美元左右。而市场普遍预期，届时礼来和诺和诺德将垄断绝大减重市场。礼来的GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂Retatrutide，在48周时将患者体重降低24.2%；GLP-1/GIP双靶点激动剂替尔泊肽 GIP双靶点激动剂替尔泊肽在72周时将体重降低22.5%。诺和诺德的Wegovy治疗68周后的数据是-14.9%。除此之外，还有安进、viking等公司的GLP-1管线的强劲加入。可谓战火纷飞。对于值不值的回答，只能等待临床结果的验证。有行业人士估算，即使只有1条成功，也有望能带来60亿美元以上的收益。除此之外，这笔交易新颖的地方还在于结构。恒瑞入了一部分对方公司的股权。交易对象Hercules是一家今年4月份才刚刚成立的新公司。除了恒瑞之外，其他的股东背景都是资本、基金。所以看起来，Hercules更像是个中间商，就等拿到一定临床结果之后，将管线反手卖给MNC。恒瑞早些时候吃过走眼的亏。去年8月，Aiolos以2500万美元首付款和近期里程碑付款，从恒瑞手里拿到了SHR-1905管线。随即5个月后，将其转卖给GSK，赚了9亿多美元的差价。这一次，吸取教训，即使Hercules倒卖，恒瑞也能分得一羹。不止CMC，更严重的问题但是相比之下，出海前辈“双艾”组合却遇到了一些麻烦。“双艾”组合指的是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和阿帕替尼。去年10月，恒瑞宣布将其肝细胞癌适应症的大中华区和韩国外权益license-out给Elevar公司，交易总金额超6亿美元。根据恒瑞公告，FDA在CRL里主要传达出2层意思：一是CMC的问题，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；二是临床检查的问题，由于部分国家旅行限制，FDA在审查周期内无法完成必须的临床检查。CRL并不代表药物后续无上市可能性。更贴切的说，它只代表这次审评中FDA发现了问题，且这些问题导致此次申请不能获得批准。问题可大也可小。一般常见：生产现场、质量和稳定性、药物的安全性/功效、仿制药生物同类性、错误的统计数据，以及说明书标签等问题。多数情况下，相比安全性和有效性问题，生产/管理相关问题都是可以修正的。比如说2022年5月，君实也曾收到了一封CRL，要求他们进行一项质控流程变更。随后不久君实生物重新提交了上市申请，并最终于同年11月特瑞普利单抗获批在美上市。恒瑞可能更需要操心的是临床检查问题。“双艾”组合的肝细胞癌III期研究CARES-310，在全球13个国家和地区的95个研究中心开展。共有543名患者参与，他们被随机分配接受“双艾”组合治疗或接受对照组索拉非尼治疗。根据ClinicalTrials.gov，该III期试验在乌克兰设立了8个site，俄罗斯也有13个。CARES-310研究开始于2019年6月28日，主要完成于2022年2月8日。然而不足20天后，俄乌战争爆发了。在这一点上，恒瑞是有一点幸运的，只是这份幸运没有持续太久。同在5月17日，俄罗斯国防部发布消息称，过去一周，俄军共控制了哈尔科夫地区12个定居点。哈尔科夫是乌克兰的第2大城市，而在这里，就有“双艾”组合的两个site。有看到一些人苛责恒瑞去乌克兰做临床试验。但这种苛责是建立在已经发生俄乌战争的现实上来说的。苏联解体后，乌克兰继承了医疗“遗产”——先进的卫生系统、高效的监管审批流程、丰富的临床研究经验以及众多受过GCP标准培训的经验丰富的临床专业人员。FDA和EMA认可乌克兰的研究数据，再加上当地的消费水平，显然——性价比极高。战争爆发时，很多人忧虑在乌克兰进行的临床研究。据悉，乌克兰拥有约2500家公共医疗机构，每年约有500项正在进行的临床试验。乌克兰当时至少有680项正在进行或者计划进行的临床试验，其中大部分是全球多中心药物临床试验。Elevar的韩国母公司HLB表示，这些问题非根本性问题。恒瑞也在公告中表示，将与监管机构保持密切沟通，尽快重新提交上市申请。但何时取消旅行限制，恒瑞也不知道，也无法控制。展望从1970年至今，恒瑞历经50余载风雨磨砺。在集采冲击的几年间，恒瑞经受了由仿到创的转型阵痛。时至今日，集采的影响逐渐消退，未来恒瑞对仿制药的依赖程度有望进一步降低。与此同时，创新管线开始迎来了收获期——截至2024年4月，恒瑞已经有16款1类创新药上市，7款创新药处于NDA阶段，15款药物处于III期临床。此外，恒瑞的出海也可圈可点。在2023年，恒瑞共与多家海外药企达成5项对外授权，交易总金额超40亿美元。其中，与德国默克之间的PARP抑制剂和Claudin 18.2 ADC合作，为恒瑞带来1.6亿欧元预付款以及4000万欧元的技术转移费，总交易金额可达14亿欧元。出海本就不是一件容易事情，有胜有败。在吸取了之前的经验后，我们也可以看到恒瑞在BD交易上的策略成长。好的临床项目就如同金子，一定会发光。参考资料：1.恒瑞公告2.ClinicalTrials.gov.A Study to Evaluate SHR-1210 in Combination With Apatinib as First-Line Therapy in Patients With Advanced HCC3.《关于CRL我们需要知道什么？》此海非彼海4.《新药周观点：恒瑞最新创新药管线披露，24年有望迎来多个新品种获批》国投证券5.《恒瑞出海交易，不能只看60亿》同写意点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇