HRS-9531

作者｜与安 上一篇，我们谈到跨国药企在减肥药方面的管线及研发情况（详见“减肥药眼花缭乱，一文带你盘清市场布局（国外篇）”）。 本篇，我们将目光转向国内，盘点各大中国药企/biotech在国产减肥药方面的布局和进展。 表1：国产GLP类减肥药大盘点(如有疏漏，欢迎补充)   01   仁会生物：贝那鲁肽（BEM-014） （全人源GLP-1受体激动剂；国内首款原创新药，已上市） 贝那鲁肽注射液是仁会生物自主研发的1类新药，一款全人源GLP-1受体激动剂，通过基因工程串联表达技术制备而成，与人体天然GLP-1氨基酸序列完全相同，抗体发生率低，安全性更佳。由于人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性，即空腹状态处于较低水平，进食后在食物刺激下快速大量分泌，贝那鲁肽随餐给药，模拟天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理节律。给药频率为每日三次。 值得一提的是，贝那鲁肽的减重适应症标准符合中国人群的特点，适用于BMI≥28kg/m²的肥胖患者或BMI≥24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症的患者，更好地反映出对国内患者的适应性。 该药物现已获批上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：谊生泰）以及肥胖或超重适应症（商品名：菲塑美）。作为成为国内首款获批减重适应症的原创新药，贝纳鲁肽也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。 其中，贝那鲁肽肥胖或超重适应症的获批是基于一项减重Ⅲ期临床研究展现的积极结果。该研究为一项贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，旨在评估受试者在生活方式干预基础上，使用贝那鲁肽治疗16周，与安慰剂比较的体重控制效果。   02   信达生物：玛仕度肽（IBI362） （GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂；预计2024 年底或2025 年初获批上市） 信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是一款GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，使给药频率达到每周一次。目前，玛仕度肽的上市申请已获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。 图1: 玛仕度肽在一项Ⅱ期研究中的48周后治疗效果 在减重适应症上，一项BMI≥30 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的II期研究结果显示，治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅与安慰剂组相比，差值达18.6%，此外，该药物还显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等方面的数值。耐受性和安全性良好，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物相似。 据信达生物介绍，目前玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1，DREAMS-2和DREAMS-3）受试者中的五项III期临床研究正在进行中。其中，GLORY-1和DREAMS-2研究已经达成主要终点。   03   恒瑞医药 恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段，涵盖了GLP-1类药物的多个靶点。其中包括多款创新药HRS-7535、HRS9531以及HRS-4729。 3.1 HRS-7535（GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床） HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重。 通过激活人的GLP-1受体，HRS-7535能够促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，同时通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量摄入。 目前，HRS-7535片尚未上市，处于Ⅱ期临床试验阶段。具体来说，该药物已完成一项中国单次给药和多次给药的Ⅰ期健康人试验，在2023年举办的第83届美国糖尿病协会科学会议（ADA）上发布了相关结果。数据显示，HRS-7535片具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次给药。 值得一提的是，即使基体重较低（67.6kg），连续给药4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。该研究全文已刊登于代谢领域权威杂志《糖尿病肥胖与代谢》（Diabetes Obes Metab）。今年2月，获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。 图2：HRS-7535片Ⅰ期试验结果见刊 3.2 HRS9531（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅲ期临床） HRS9531则是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双重受体激动剂，分为注射液和口服片两种剂型，用于治疗2型糖尿病和减重，与礼来的替尔泊肽是同靶点药物。 其中，HRS9531注射液可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入并改善胰岛素敏感性，通过激动GIPR，有效加快脂质代谢，同时降低GLP-1导致的胃肠道不良反应。HRS9531片则是新型口服GLP-1R/GIPR双激动剂，以HRS9531为主要活性成分，具有全球自主知识产权，可以提高HRS9531在体内胃肠道的吸收。目前其口服片已获NMPA批准，开展Ⅰ期临床研究。 当前，HRS9531注射液已进入III期临床试验。据Clinicaltrials.gov网站显示，恒瑞医药于今年5月启动了一项HRS9531治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究，旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性，预计于2025年7月30日结束。此外，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，HRS9531片和注射液也国内针对肥胖适应症方面开展了多项Ⅱ期临床试验。 图3：HRS9531关于减重/超重或肥胖的临床试验进展 除HRS-7535的研究结果外，恒瑞医药还在第83届ADA上公布了HRS9531注射液的I期临床研究数据。研究结果显示，在多剂量爬坡（MAD）部分，第29天0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。 3.3 HRS-4729（多靶点;临床前开发） HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果，并用于治疗代谢功能障碍相关疾病，尚处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。 3.4 诺利糖肽（GLP-1类似物;Ⅱ期临床） 诺利糖肽是一款经棕榈酸修饰的GLP-1类似物，通过改造氨基酸序列，诺利糖肽既能保证生物学活性，又可以增强抵抗DPP-IV酶解的能力，其结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合，延长体内半衰期，实现长效作用，是一款1类新药。目前，已进入II期临床阶段。该药物由江苏豪森药业股份有限公司研发，恒瑞医药拥有全部开发及商业化权利。 目前，恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段。然而，公司已采取创新的交易模式，5月16日，恒瑞医药宣布将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这种模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，也为其产品在全球市场的开发和商业化提供了新的可能性。   04   华东医药 华东医药在减肥领域围绕GLP-1靶点构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线。除已获批肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液，目前在研的还包括HDM1002、HDM1005、SCO-094、DR10624以及司美格鲁肽注射液（类似药）等多款产品。 4.1 HDM1002 (口服GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床) HDM1002是由华东医药全资子公司中美华东自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，是一种口服小分子GLP-1受体激动剂。该药物通过高选择性激动人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，并在体内展现出强大的降糖和减重作用。 临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。 目前，该药物已启动Ⅱ期临床研究。2023年5月，HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请，先后获得NMPA和FDA批准。而针对成人超重或肥胖患者的临床试验申请则于同年9月获NMPA批准。 4.2 HDM1005 (GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂;Ⅰ期临床) HDM1005注射液是由中美华东自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。 今年3月，HDM1005注射液的临床试验申请获NMPA批准，适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。次月，其临床试验申请获FDA批准，适应症为成人超重或肥胖人群的体重管理。目前，该药物在健康受试者中的Ia期临床研究在安徽医科大学第二附属医院完成了首例受试者入组及给药。 4.3 DR10624 (GLP-1R/GCGR/FGF21R的长效三靶点激动剂;Ⅰ期临床) DR10624注射液由华东医药控股子公司道尔生物研发，是一种靶向GLP-1R、GCGR和FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂，由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。临床前的动物研究显示，DR10624 具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。 目前，DR10624已在中国、新西兰开展I期临床研究。2023年7月，DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。同年10月，针对超重或肥胖人群的体重管理，该药物在中国完成了I期临床试验首个队列受试者给药。 4.4 SCO-094 (HDM1003)（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅰ期临床） SCO-094 (HDM1003)是一种GLP-1/GIP双重受体激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等内分泌疾病。华东医药通过与日本SCOHIA PHARMA公司的合作，获得了SCO-094在亚太地区（除日本外的25个国家和地区）以及全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。 临床前研究表明，SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用，支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前，SCO-094处于Ⅰ期临床试验阶段。 4.5利拉鲁肽仿制药（国内首个获批减重的GLP-1受体激动剂；已上市） 华东医药的利拉鲁肽注射液是一款生物类似药，由中美华东研发，原研厂家为诺和诺德。该药物分别于2023年3月和7月获NMPA批准，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重适应症（商品名：利鲁平），这也是国内首个获批减重治疗的GLP-1受体激动剂药物，给药频率为每日一次。该药物现已商业化上市，在全国各省积极开展挂网和进院的工作。 4.6司美格鲁肽仿制药（减重适应症处于临床前阶段） 华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药，由旗下子公司杭州九源基因研发，是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂，拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。原研药由诺和诺德开发。今年4月，该药物已获NMPA批准上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：吉优泰），减重适应症处于临床前阶段。   05   先为达 先为达同样围绕GLP-1靶点构筑了包括多种剂型的创新药和联合疗法，减重适应症方面，其研管药物主要包括伊诺格鲁肽注射液及口服片（XW003/XW004）、XW014以及两款联合疗法。在研药物均尚未上市。 5.1 伊诺格鲁肽注射液（XW003）（新型长效GLP-1受体激动剂；Ⅲ期临床） 伊诺格鲁肽是由先为达生物开发的一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重、MASH/NASH，分为注射液（XW003）和口服（XW004）两种剂型。给药频率为每周一次。 首先来看伊诺格鲁肽注射液的临床进展。在美国糖尿病协会（ADA）第83届年会上，先为达公布了XW003的积极临床数据。其中，一项随机、开放标签、阳性对照的Ⅱ期研究评估了该药物与利拉鲁肽（Saxenda）在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。数据显示，治疗26周后，伊诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4 mg组，P<0.001），而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。 目前，XW003处于Ⅲ期临床试验阶段，针对饮食运动干预后血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。据先为达公布的初步积极结果显示，治疗24周后，该药物显著降低了受试者HbA1c水平和体重，其中，0.6mg、1.2mg组受试者体重较基线分别下降4.51%和4.74%（vs安慰剂组下降2.02%）。 图4：伊诺格鲁肽注射液Ⅲ期临床结果 5.2 伊诺格鲁肽片（XW004）（新型长效GLP-1多肽药物口服制剂；Ⅰ期临床） 伊诺格鲁肽片则是新型长效GLP-1多肽药物伊诺格鲁肽的口服制剂。通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质伊诺格鲁肽在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。 当前，XW004则仍处于Ⅰ期临床试验阶段。今年1月，先为达发布公告称其在Ⅰ期临床试验中取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者（第1-3试验组）和14名健康肥胖受试者（第4试验组）。其中，健康肥胖受试者接受每日一次30 mg口服伊诺格鲁肽治疗，6周后平均体重相对基线降低6.8%（vs安慰剂组下降0.9%）。 图5：伊诺格鲁肽片Ⅰ期临床结果 同时，其总体安全性和耐受性与肽类GLP-1激动剂的已知安全性特征一致，最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退，大多数不良事件的严重程度为轻中度，主要发生在剂量递增期。 5.3 XW014（新型口服小分子GLP-1受体激动剂；Ⅰ期临床） XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。据先为达介绍，作为口服小分子药物，XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。 该药物现已在美国启动Ⅰ期临床研究，根据Clinicaltrials.gov网站显示，预计于2025年3月1日完成。 图6：XW014Ⅰ期研究登记情况 5.4两项组合疗法（GLP-1/GLP Combo；GLP-1 Combo；临床前） 据先为达官网介绍，该公司肥胖适应症方面还包括两种联合疗法，即GLP-1/GLP联合疗法XW003+XW017，以及GLP-1联合疗法XW003+XW015。 其中，XW017是一种新型长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。而关于XW015，该司研发管线栏目尚未给出具体介绍，根据数据库平台新药情报库显示，XW015的作用机制为胰淀素激动剂、GLP-1受体激动剂。以上两款药物均尚未进入临床研究阶段。   06   石药集团 石药集团在研的GLP-1类药物包括TG103和司美格鲁肽仿制药。均尚未上市。 6.1 TG103（新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床） TG103是创新型长效重组人源GLP-1Fc融合蛋白，为GLP-1受体激动剂，由石药集团从天境生物引入。临床前药理试验显示其和GLP-1受体亲和力高，药物半衰期长，有望实现每周一次或每两周一次的给药频率。 2023年8月，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究，旨在评估TG103（22.5mg）对体重指数（BMI）≥28kg/m^2 或24kg/m^2