庄辉院士 | 新疾病谱召唤新药共赴临床“肝”需

2022-08-27

siRNA寡核苷酸

2022年7月30日，中国工程院院士、北京大学医学部教授庄辉在肝病新药联盟前沿论坛上，对多种肝病流行情况进行解析，并指出肝病临床领域未被满足的需求，给肝病药物研发描绘了广阔前景。01我国肝病流行现状近20年来，我国慢性肝病肝硬化的病因发生了变迁：病毒性肝病的比例下降，非病毒性肝病的比例上升，如慢性乙肝占比由1999年的57.4%降至2017年的53.3%;非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)则由5.0%升至7.0%;酒精性肝病由1999年的13.1%升至2017年的16.3%。其主要原因是：急性病毒性肝炎的发病率明显下降，特别是急性乙肝和丙肝的发病率下降更为显著;非病毒性肝病的发病率显著升高，如酒精性肝病的流行率由2000年的2.3%上升至2016年的8.7%;药物性肝损伤的估计发病率由2012年的21.4/10万，升至2014年的26.0/10万;NAFLD发病率也有明显上升;由于诊断技术的发展和提高，原来少见的遗传相关性肝病有更多的病例被发现。虽然我国对病毒性肝炎的防治取得了很大成绩，各型病毒性肝炎的流行率均有显著下降，但由于存量大，加之人口基数大，慢性乙肝、丙肝、丁肝的病例数均居全球之首。据2019年全球疾病负担数据，我国一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)流行率为7.8%，慢性乙肝病毒感染者约1亿例;丙肝病毒RNA的流行率为0.7%，丙肝患者约849万例;HBsAg阳性者中抗-HDV流行率为2%~5%，估计丁肝患者约1000万例，占全球1/5;戊肝年龄标化发病率为380.34/10万，仅次于印度、巴基斯坦、孟加拉国和中非。现在，我国NAFLD的流行率为17.2%，估计到2030年将增至3.146亿例;酒精性肝病的流行率为5%~7.5%;药物性肝损伤发病率为23.8/10万，高于冰岛(19.1/10万)、法国(13.9/10万)、瑞典(2.4/10万)和英国(2.3/10万)。另外，我国原发性肝细胞癌（肝癌）年龄标化发病率为10/10万~20/10万，每年新发肝癌41万例，占全球45%;肝癌年龄标化死亡率为7.5/10万~10/10万，每年肝癌死亡39万例，占全球47%。02肝病治疗与新药研发现阶段丙肝抗病毒治疗安全有效据报道，格卡瑞韦/哌仑他韦(GLE/PIB)或索菲布韦/维帕他韦(SOF/VEL)联合治疗12周，停药后12周持续病毒学应答率(SVR)高达99%。但在我国，丙肝诊断率为 33%，治疗率仅10%(见图1)，距离世界卫生组织提出的到2030年诊断率90%和治疗率80%目标还有很大差距。因而，相较于新药研发而言，我国丙肝治疗面临的更严峻问题是如何提高诊断率和治疗率。乙肝多款新药在研在我国，乙肝面临诊断率和治疗率较低的情况，分别为22%和17%，需进一步提高。目前慢性乙肝抗病毒治疗药物中，核苷（酸）类似物（NAs）较安全、耐药屏障高、抑制病毒力强、能延缓疾病进展，但长期治疗后，一旦停药，易发生病毒学反弹;HBsAg消失率低，临床治愈率低。聚乙二醇干扰素(Peg-IFN 2α)疗程一般为48周，但单药治疗的治愈率较低、不良反应明显、耐受性差，因而乙肝的新药研发迫在眉睫。慢性乙肝的新一代治疗药物包括直接抗病毒药物(DAA)和靶向宿主药物（HTA)，目前临床试验不乏对联合治疗方案的探索，其中核衣壳调节剂(CAM)、小干扰 RNA(siRNA)、反义寡核苷酸(AOS)和抗PD-L1单抗有一定潜力(见图2)。GSK的Bepirovirsen：Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸(ASO)，2022年6月欧洲肝病学会年会上，GSK Bepirovirsen(GSK836)公布了一项治疗慢性乙肝患者B-ClearIIb中期结果，对于初治患者(未接受NAs治疗或停止NAs治疗6个月以上)和 NAs经治患者,采用GSK836 300mg/周一次(第4天和第11天加负荷剂量各 300mg)，治疗24周，达到HBsAg清除且HBV DNA阴性的比例分别为29%和28%。治疗结束时(第24周)，初治和经治患者中，HB-sAg<100IU/mL者分别为65%和68%。强生的JNJ-3989(siRNA)+LNL6379(CAM)：今年6月，强生发布的一项JNJ-3989(siRNA)+LNL6379(CAM)+NA多中心、随机双盲、安慰剂对照IIb期REEF-226研究显示，治疗48周后HBsAg<100IU/mL患者占71.1%;停药24周后HBsAg<100I-U/mL患者的比例为67.1%，说明疗效较稳定，但无1例HBsAg消失。歌礼的PD-L1抗体ASC22(En-vafolimab)：一项在慢性乙肝受试者中，接受24周皮下PD-L1 Ab ASC22(En-vafolimab)+NAs的IIb中期研究结果显示：7例HBsAg降至<0.5log IU/mL，其HBsAg基线值均<500IU/mL;3例获HBsAg血清学清除(不可测，0.05log IU/mL);在ASC22最后1次给药后6周,1例HBsAg消失患者实现抗-HBs血清学转换。羟尼酮抗肝纤维化显效今年5月，一项羟尼酮52周多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验结果发表，每日恩替卡韦0.5mg和羟尼酮270mg联合治疗至52周时，65.7%患者肝纤维化改善，显著高于安慰剂组(26.2%)。酒精性肝病分子靶向药需再研究酒精性肝病分子靶向药物治疗似乎还停留在50年前水平，不过，这几年也有一些新药报告并被个别国家批准，但有效性和安全性资料欠缺，值得进一步研究。这些药物多数只适用于早期酒精性肝病治疗，晚期患者应用时多个药物亮起红灯。NAFLD新药研发进展快目前，NAFLD治疗主要针对以下三方面：治疗超重或肥胖：干预生活方式、应用减肥药物和减肥手术，如限制热量饮食或饮食模式调整、体育活动、抗肥胖药物和减肥手术等;治疗2型糖尿病：应用抗高血糖药物，如GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮类药物、SGLT-2抑制剂、二甲双胍和DPP-4抑制剂等;治疗代谢风险：应用代谢调节剂，如类法尼醇X受体、过氧化物酶增殖激活受体、纤维母细胞生长因子、他汀类药物和阿司匹林等。近年来，NAFLD新药研发进展较快，全球有8种脂肪性肝炎(NASH)新药进入III期临床试验(另有2种药物终止);60余种新药进入II期或I/II期临床试验;60种新药进入I期临床试验。我国有3种NASH新药进入II期临床试验。但至今尚无一种NASH新药获美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局正式批准，仅印度批准一款NASH治疗药物——Saroglitazar，用于他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常和2型糖尿病(T2DM)的治疗。03展望我国慢性肝病和肝硬化病因中，病毒性肝病比例呈下降趋势，非病毒性肝病呈上升趋势;急性病毒性肝炎的发病率虽有明显下降，但由于存量大且人口基数大，慢性乙肝、丙肝和丁肝的病例数仍居世界首位;目前我国乙肝和丙肝的诊断率和治疗率低，应扩大筛查、诊断和治疗，进一步提高诊断率和治疗率，实现世界卫生组织提出的到2030消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标;同时应加强对NAFLD、酒精性肝病和药物性肝损伤等非病毒性肝病的防治和新药研发。鸣谢：本文为医药经济报整理，药时代授权发布原文链接：http://www.yyjjb.com.cn/yyjjb/202208/20220817154106416_13113.shtml庄辉院士简介推荐阅读今早9点！「肝病新药联盟」成立暨首届前沿论坛！全程直播！欢迎观看！热烈祝贺「中国肝病新药联盟」成立！新一届组委会诞生！点击这里，阅读原文！

庄辉院士 | 新疾病谱召唤 新药共赴临床“肝”需

庄辉院士 | 新疾病谱召唤新药共赴临床“肝”需