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关注并星标CPHI制药在线 在这个炙热的夏天，中国创新药产业迎来了一轮火爆行情。期间，位于福建的A股上市公司广生堂药业股份有限公司（以下简称"广生堂"）成为了焦点。       2025年7月3日至7月16日，短短10个交易日内，其股价累计上涨超过100%。自去年7月25日的股价低点（14.16元/股）以来，短短一年时间，公司股价累计涨幅已超300%。进入2025年8月以来，股价更是一度冲到188.93元/股，现在已经稳定在100元/股以上了。  股价暴涨背后，与公司两款有功能性治愈潜力的乙肝创新药GST-HG141（奈瑞可韦）、GST-HG131获得关键突破有关。  资本狂欢的另一面，是广生堂财务端巨大压力——公司已连续4年亏损，累亏超6亿元，近日发布的2025半年报显示，今年上半年公司实现营业收入2.09亿元，同比下降4.27%；归母净利润亏损6668.81万元，同比下降85.05%。账上货币资金仅剩下约0.82亿元，资产负债率超70%。  一边是捉襟见肘的现金流，一边是核心产品已进入烧钱的临床III期，这场创新药梦想与财务现实的生死博弈，广生堂胜算几何？ 广生堂的来时路 福建广生堂于2001年成立，最初产品线比较杂。以中成药和保健品起家，主要销售茵白肝炎胶囊、灵芝胶囊、降压茶等。2007 年底，广生堂拿到阿德福韦酯仿制药批文，将主营业务转向肝病类药物，主要产品为抗乙肝病毒药物、保肝护肝药物、消化系统药物等。  依靠三大抗乙肝病毒仿制药（阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦），广生堂一度叱咤国内肝病市场。并于2015年在深交所创业板挂牌上市，成为了福建省第一家在A股上市的民营药企。  上市当年，广生堂的归母净利润达1.03亿元，可以说是“上市即巅峰”。随着国家集采推进，仿制药利润大幅缩水，广生堂深受冲击。比较典型的是公司的恩替卡韦胶囊，在2019年的集采扩围中，恩替卡韦以0.27元/粒的低价在25个地区中标，显著拉低了公司的盈利水平。  自2021年以来，广生堂利润连续亏损。2021-2024年，广生堂的营业收入分别为3.7亿元、3.86亿元、4.23亿元、4.41亿元；对应实现的归母净利润分别为-0.35亿元、-1.27亿元、-3.49亿元、-1.56亿元。2025年，公司营业收入2.09亿元，归母净利润约为-0.67亿元。  事实上，广生堂早在2015年就开始向创新药企转型，并于同年启动了旨在实现乙肝临床治愈（或称“功能性治愈”）的“登峰计划”。  直面全球性难题，做抗乙肝领域勇者 乙肝由乙型肝炎病毒（HBV）引起，HBV是一种DNA病毒，其致病机制复杂。在HBV进入细胞核后，负链DNA被修补成为环状双链DNA（cccDNA），DNA经过转录后成为mRNA，mRNA在逆转录酶的作用下重新合成负链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染。源源不断的病毒复制，最终让免疫细胞疲于应付，人体难以形成有效的抗体。 据世界卫生组织统计，2022年全球约有2.54亿慢性乙肝感染者，中国患者约占全球三分之一。对于乙肝治疗，主流方案经历了干扰素和核苷（酸）类药物（NAs）两大阶段。干扰素由于副作用显著且治愈率不足10%，使用人群受限等，已逐渐退出舞台。  核苷（酸）类药物是目前乙肝治疗一线用药，这是一种天然核苷酸的类似物，通过在病毒复制的过程中被病毒掺入，使HBV的DNA复制过程受到影响。该类药物包括（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦等），这类药物虽能有效控制病情，但难以彻底清除肝细胞内由cccDNA构成的“病毒库”。这些cccDNA在肝细胞内可以休眠状态存在数年甚至数十年，一旦停药，可能会死灰复燃，因此，核苷（酸）类药物需要终身服用。  那么，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，就成为全球医药领域的重要课题。广生堂已在该领域摸爬滚打十余年，目前已迎来胜利曙光。  专注小分子药物，剑指cccDNA 面对困境，当前乙肝治疗的理想目标是功能性治愈。即经有限疗程治疗后，血清HBsAg（乙肝表面抗原）和HBV DNA持续检测不到，HBeAg（乙肝e抗原）阴转（伴或不伴HBsAg血清学转换），残留cccDNA可长期存在，但肝脏炎症缓解、肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。  据公开资料，目前全球针对功能性治愈的在研乙肝新药近200款。从机制上看，主要分为HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等类型。  广生堂或是借鉴了吉利德的经验。这家药企开创了无干扰素治疗丙肝新时达，并陆续推出一系列口服、泛基因型丙肝治疗药物（吉二代Harvoni、吉三代Epclusa、吉四代Vosevi），成为丙肝治愈王者，并因此跻身全球TOP10药企，名利双收。广生堂也是看中了小分子药物生产成本低廉、储运方便、也有彻底治愈乙肝的潜力，公司全力押注小分子抗病毒药物。  GST-HG141是一款口服乙肝核心蛋白调节剂（CAM），专门针对的就是乙肝病毒的核心部分——核衣壳。HBV核衣壳由不同基因型之间保守的核心蛋白（HBcAg）形成，通过干扰核衣壳的装配过程，可特异性地阻止病毒复制。此外，GST-HG141的独特优势在于，它还能通过抑制HBV脱壳作用，影响cccDNA的循环补充路径，逐渐耗竭病毒池。  2024年8月，广生堂发布了GST-HG141治疗慢乙肝低病毒血症（LLV）的II期临床试验结果。LLV是指，慢性HBV感染者在接受NAs等一线药物治疗至少48周以上，血清HBV DNA采用灵敏qPCR法（最低检测限为20 IU/ml或10 IU/ml）仍可检测到，但<2000IU/ml，在排除依从性问题及病毒耐药突变后定义为LLV。  LLV的危害不容忽视，临床研究表明，即使极低数量的病毒复制，仍有可能带来更高的耐药风险、病毒学突破、促进肝纤维化和肝硬化进展、增加患者的肝细胞癌风险等不良结局。而在接受一线NAs抗病毒治疗的患者中，大约有20%-40%的患者会发展为LLV。  研究结果显示，在GST-HG141联合NAs类药物治疗24周后，GST-HG141 50mg剂量组、100mg剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到84.0%和81.5%，远超对照组NAs单药治疗的抑制率（32.1%）。可以看出，联用GST-HG141带来的差异化优势较对照组极其显著。  研究还展示了GST-HG141对pgRNA的显著抑制作用。pgRNA是乙肝病毒前基因组RNA，来自于cccDNA转录过程，对pgRNA的抑制，表明对cccDNA有抑制作用。  2024年12月，GST-HG141 被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。今年7月25日，HG141的III期临床研究完成首例受试者入组并给药。8月，HG141学术发表同步跟进，其II期研究登上eClinicalMedicine（柳叶刀子刊），披露了GST-HG141对乙肝病毒pgRNA和cccDNA转录的积极信号。结果显示，在24周治疗期结束时，血清HBV DNA水平低于定量下限（HBV DNA <20 IU/mL）的受试者比例分别为：低剂量组(每日两次50mg)为84.0%（21/25），高剂量组（每日两次100mg）为81.5% （22/27），安慰剂组为32.1%（9/28）。在血清HBV pgRNA变化方面，治疗结束时，血清HBV pgRNA水平低于定量下限（1000 copies/mL）的比例分别为：低剂量组60.0%、高剂量组55.0%和安慰剂组9.5%。  另一款核心产品GST-HG131是一款口服HBsAg抑制剂，该药通过诱导HBV-RNA降解，从而阻断病毒蛋白的表达和病毒颗粒的组装，能够显著降低HBsAg水平，从而解除病毒对免疫系统的抑制。  在II期临床试验中，经过三个月给药，GST-HG131可使患者HBsAg平均降幅达87.12%，最大降幅达到97.71%，60%的患者出现显著免疫应答。  时间来到2025年7月，公司两款核心产品双双取得积极进展，包括GST-HG141的III期临床试验完成首例乙肝受试者入组给药以及GST-HG131获CDE突破性疗法认定，从而引爆资本市场。  得益于这一系列消息的刺激，广生堂的股价从长期跌势中逆转了出来。事实上，广生堂更大的战略布局在于双药协同。早在今年3月，其创新的“三联全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131+NAs）被纳入“优化创新药审评审批试点项目”，并取得临床试验申请批准。该序贯疗法在慢乙肝治疗基石——NAs基础上，联用GST-HG141，进一步抑制乙肝病毒复制，并削减cccDNA病毒池；GST-HG131则通过降低血清抗原水平，恢复机体免疫功能，三药机制互补可能突破乙肝治愈瓶颈。据称，这一疗法有望成为全球首个口服治愈方案。  广生堂距离“乙肝临床治愈”，还有多远 尽管广生堂股价有了抬头迹象，但公司在经营层面依然面临诸多挑战。从2022年开始，公司资产负债率一直在持续攀升。如今核心产品已进入高投入的临床III期，研发费用已成为现在的广生堂难以承受之重。  为了缓解资金压力，广生堂大股东在今年1月将所持约5%股份以不足2亿元的价格转让给片仔癀旗下圆山基金，但这不到2亿的资金对创新药研发来说，显然只是杯水车薪。另外今年4月，广生堂发布定增议案，拟融资近10 亿元，其中5.98亿元拟投入“创新药研发项目”，但目前仍未成行。  除了决定生死线的资金流外，乙肝治愈难度大，罗氏等巨头都在这一领域多次折戟。GST-HG141和GST-HG131在III期临床中的主要终点读数、长期随访的疗效与安全性几何，仍未可知。  未来1-2年内，将成为广生堂能否将乙肝治愈梦想转化成商业价值的关键时期。在这场创新药梦想与现实的生死博弈中，我们希望广生堂赢。  主要参考资料： 1.公司公告 2.GST-HG141 inhibits de novo HBV cccDNA formation in cultured primary human hepatocytes. 3.《柳叶刀子刊：在研乙肝新药奈瑞可韦（GST-HG141）治疗低病毒血症慢乙肝II期临床结果发表》，肝脏时间 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 在人类与疾病的抗争史上，很少有疾病能够被完全消灭，但丙肝很有可能成为一个例外。世界卫生组织（WHO）已经把“2030年消除丙肝”作为目标。 从曾经“沉默的杀手”，到如今泛基因型药物缔造99%的治愈传奇；从干扰素时代患者与不良反应的搏斗，到如今患者口服药物短短数月就能获得治愈——这场持续几十年的科学征程，不仅改写了无数患者的人生轨迹，更创造了现代医学史上最激动人心的奇迹之一。尤其过去二十多年间，科研人员和产业界人士共同努力、不懈探索，成功开发出直接抗病毒药物（DAAs），不仅让我们看到了丙肝治愈的奇迹，也给予我们继续探索前路的勇气。 药明康德在成立至今的25年里，不仅见证了产业攻克丙肝这一辉煌篇章，更始终与全球合作伙伴并肩同行，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。正是这样的历程与积淀，让我们更加坚定信念，持续赋能和支持我们的客户，携手向更多、更具挑战性的疾病发起挑战。今天这篇文章将再次回望这段科学传奇，点亮丙肝攻克历程中的那些里程碑时刻，并向为这一成就付出汗水的每一个人致敬。 图片来源：123RF 科学界接棒合力，揪出“沉默的杀手” 被现代医学确认的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸性肝炎。然而，人类真正认识丙肝病毒不过短短三十多年的时间。1965年后，乙肝和甲肝病毒相继被发现，但当时的一位科学家哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授很快发现，它们并不是肝炎病毒的全部。因为，在输血后发现的肝炎样本中，有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。这也就意味着，至少存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播，成为影响输血乃至人类健康的潜在风险。1975年，阿尔特教授团队将其命名为“非甲非乙型肝炎”。在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，科学家们始终未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。 1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。随着丙肝检测技术的快速发展和标准化检测方案的全球推广，到1992年，丙肝病毒几乎已从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。 图片来源：123RF 在完成“发现丙肝病毒”这关键一步后，故事本应沿着“从确定分子，到寻找靶点，再到对症下药”的常规路线顺利走下去，但很快踌躇满志的科学家就遇到了新麻烦：丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。巧妇难为无米之炊，得不到实验材料的科学家要如何研究丙肝的病毒构成和生命周期？又要用什么来研发针对性的抗病毒药物？ 问题又回到了丙肝病毒本身。很快，查尔斯·莱斯（Charles Rice）教授和拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授在攻克“让活细胞被丙肝病毒感染”这个难题上取得了突破。莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两则重磅消息意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。 2020年，为表彰阿尔特教授、霍顿教授、莱斯教授三位科学家在丙肝病毒发现上的重要工作，诺贝尔基金会授予了他们当年的诺贝尔生理学或医学奖。 ▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（图片来源：参考资料[5]） 曙光到来：第一代直接抗丙肝病毒药物破冰 在这个基础奠定之前，丙肝被视为极难治疗的一种肝病，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“一刀切”式的“标准方案”会引起极大的不良反应。科学家一直在探索丙肝治疗的针对性抗病毒药物，以避免药物对身体其他部位的伤害。 20世纪末，随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，这为科学家研究其成分和生命周期提供了必要条件。通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。其中NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用；而NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制。如果能开发有效针对这些靶点的药物，就可以极大地干扰丙肝病毒复制。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异性DAAs。2011年以后，boceprevir、telaprevir、simeprevir等首批直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上。 图片来源：123RF 这批药物的获批上市，使丙肝患者首次看到了治愈的希望。不过这类药物仍需与干扰素和利巴韦林联合使用，而且它们还无法覆盖多种不同的HCV亚型，患者也会迅速产生耐药性。 重磅疗法诞生：丙肝治疗迎来根本性变革 在NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法为丙肝患者带来希望的时候，其他对抗丙肝的新药研发策略——靶向NS5A蛋白和NS5B聚合酶也早已拉开帷幕。 2005年，迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士从工作了20余年的大药企离开，加入了小型生物技术公司Pharmasset，开始开发靶向NS5B RNA聚合酶的直接抗病毒药物。经多年反复探索，索菲亚博士团队确定了一种疗效和代谢性俱佳的药物分子，将其命名为PSI-7977，也就是后来的明星药物索非布韦（sofosbuvir，又称索磷布韦）。 ▲Michael J. Sofia博士 2012年初，吉利德科学（Gilead Sciences）收购了Pharmasset公司，并继续开发索非布韦。尽管此前索非布韦就在临床试验中展现了不俗的实力，但2013年1月公布的一项临床试验结果最终奠定了其在丙肝治疗中的重要地位。在这项针对丙肝2型和3型患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。这款新药彻底变革了丙肝的治疗格局，让患者不再受干扰素不良反应的困扰。 索非布韦的诞生被认为是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。索菲亚博士也因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献，与前文提到的莱斯教授、巴滕施拉格教授共同获得了2016年拉斯克临床医学研究奖。 ▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网） 继索非布韦之后，更多DAAs药物走向上市，为全球丙肝患者带来新的治疗选择。比如同样由吉利德科学研发的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir），再如百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）的Daklinza（daclatasvir），以及艾伯维公司（AbbVie）的Viekira Pak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，这些新治疗方案不断满足着特定类型丙肝患者的治疗需求。 其中，默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。这是丙肝新药发现和开发的又一重大成就，它进一步拓展了治疗范围——能同时治疗HCV 1型和4型成人患者，也能联合利巴韦林治疗特定的丙肝患者群体。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Elb/Gra研发团队年度“化学英雄”奖，三名药明康德员工也位列其中。 与此同时，泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，比如吉利德科学的Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir）和Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir），艾伯维公司的Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir）等等。这些泛基因型方案可对多个甚至所有主要的基因型和基因亚型丙肝患者有效，也使患者的治疗更加便利。 在中国，歌礼的戈诺卫（达诺瑞韦）和新力莱（拉维达韦）、银杏树药业的凯力唯（可洛派韦）、圣和药业的圣诺迪（奥磷布韦），以及东阳光药业的卫恩（依米他韦）、东英贺（艾考磷布韦）、东卫卓（萘坦司韦）等也陆续获NMPA批准上市，这些新药的问世造福了更多丙肝患者，为全球攻克丙肝顽疾贡献了重要力量。 今年5月，国际医学期刊《柳叶刀》发表研究论文指出，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。  治愈时代：合力推进“消除丙肝”目标 从2000年前后的世纪之交，科学界拉开了DAAs新药研发的序幕，到如今丙肝患者仅需每日口服药片数月就能实现99%的治愈率。这20余年的丙肝新药开发历程，无疑将在人类疾病攻克史上留下浓墨重彩的一笔。 过去十几年间，药明康德也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边。 尽管与丙肝的斗争似乎已进入尾声，但科学家的探索脚步并未停歇。目前，甲肝和乙肝都已经有了预防疫苗，但丙肝还没有疫苗。而且丙肝病毒更容易变异，这给丙肝疫苗开发工作带来了复杂的挑战。此外，在全球实现丙肝的直接抗病毒治疗可及性依然任重道远。世界卫生组织更是提出了“2030年消除病毒性肝炎”的全球目标。 在这一背景下，药明康德也将持续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，助力支持全球合作伙伴加速新药研发，共同攻克肝炎防治难题，为早日实现肝炎的预防、治愈与消除贡献力量。我们也期待，在下一个25年，继续与业界紧密携手，砥砺前行，攻克更多疾病，将突破性疗法带给更多患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。 参考资料： [1] 丙型肝炎. Retrieved August 7, 2025, from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c [2] Offersgaard et al, (2023).Toward a vaccine against hepatitis C virus.Science,DOI:10.1126/science.adf2226 [3] Olafsson, et al., (2021). Cascade of care during the first 36 months of the treatment as prevention for hepatitis C (TraP HepC) programme in Iceland: a population-based study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S2468-1253(21)00137-0 [4] Dalgard, et al., (2021). Hepatitis C in Iceland: a milestone for global elimination. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S2468-1253(21)00182-5 [5] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知