更新于：2024-06-22
Daplusiran
更新于：2024-06-22
概要
基本信息
最高研发阶段临床2期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床阶段不明 |
特殊审评- |
序列信息
Sequence Code 31612186
来源: *****
Sequence Code 316576717
来源: *****
关联
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项与 Daplusiran 相关的临床试验A Phase 2 Open-label Trial to Evaluate Safety, Efficacy, Tolerability, and Pharmacodynamics of a Combination of JNJ-73763989, Nucleos(t)Ide Analogs, and a PD-1 Inhibitor in Chronic Hepatitis B Patients
The purpose of this study is to evaluate efficacy of the study intervention, based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels at follow-up (FU) Week 24.
开始日期2022-06-30 |
一项在乙型和丁型肝炎病毒合并感染的受试者中评估JNJ-73763989联合核苷（酸）类似物的疗效、安全性和药代动力学的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、延时活性治疗研究
评价JNJ-3989+NA方案与NA单药相比，对于HDV的治疗期间疗效。
开始日期2022-03-22 |
申办/合作机构 Catalent CTS LLC [+6] |
A Phase 1b, Open-label, Single-arm, Multicenter Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Treatment With JNJ-73763989, JNJ-64300535, and Nucleos(t)Ide Analogs in Virologically Suppressed, HBeAg-negative Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection
The purpose of this study is to evaluate the efficacy of the study intervention based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels.
开始日期2021-12-06 |
100 项与 Daplusiran 相关的临床结果
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100 项与 Daplusiran 相关的转化医学
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100 项与 Daplusiran 相关的专利（医药）
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项与 Daplusiran 相关的文献（医药）2023-09-01·The lancet. Gastroenterology & hepatology
Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial
Article
BACKGROUND:
JNJ-73763989 (JNJ-3989), a small interfering RNA, targets all hepatitis B virus (HBV) RNAs, reducing all HBV proteins. JNJ-56136379 (JNJ-6379; also known as bersacapavir), a capsid assembly modulator, inhibits HBV replication. We aimed to evaluate the efficacy (ie, antiviral activity) and safety of these therapeutics in combination with nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B.
METHODS:
The REEF-1 multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b study was done at 108 hospitals or outpatient centres across 19 countries in Asia, Europe, and North and South America. We included patients aged 18-65 years with chronic hepatitis B (defined as HBsAg positivity at screening and at least 6 months before screening or alternative markers of chronicity [eg, HBV DNA]), including those not currently treated, virologically suppressed, HBeAg positive, and HBeAg negative. Patients were randomly assigned (1:1:2:2:2:2) via permuted block randomisation according to a computer-generated schedule to receive oral nucleos(t)ide analogues once per day plus placebo (control group); oral JNJ-6379 250 mg daily plus nucleos(t)ide analogues (JNJ-6379 dual group); nucleos(t)ide analogues plus subcutaneously injected JNJ-3989 at doses of 40 mg (JNJ-3989 dual 40 mg group), 100 mg (JNJ-3989 dual 100 mg group), or 200 mg (JNJ-3989 dual 200 mg group) every 4 weeks; or JNJ-6379 250 mg plus JNJ-3989 100 mg every 4 weeks plus nucleos(t)ide analogues (triple group) for 48 weeks followed by a follow-up phase. An interactive web response system provided concealed treatment allocation, and investigators remained masked to the intervention groups until the primary analysis at week 48. The primary endpoint was the proportion of patients meeting predefined nucleos(t)ide analogue-stopping criteria (alanine aminotransferase <3 × upper limit of normal, HBV DNA below the lower limit of quantitation, HBeAg negative, and HBsAg <10 IU/mL) at week 48. All patients who received at least one dose of study drug were included in the analysis population used for primary efficacy assessment, excluding those who withdrew because of COVID-19-related reasons, withdrew before week 44, or had no efficacy data (ie, the modified intention-to-treat population). Safety was assessed in all participants who received at least one dose of study drugs. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03982186. The study has been completed.
FINDINGS:
Between Aug 1, 2019, and April 26, 2022, 470 patients (310 [66%] male and 244 [52%] White) were randomly assigned: 45 to the control group, 48 to the JNJ-6379 dual group, 93 to the JNJ-3989 dual 40 mg group, 93 to the JNJ-3989 dual 100 mg group, 96 to the JNJ-3989 dual 200 mg group, and 95 to the triple group. At week 48, five (5%; 90% CI 2-11) of 91 patients in the JNJ-3989 dual 40 mg group, 15 (16%; 10-24) of 92 in the JNJ-3989 dual 100 mg group, 18 (19%; 13-27) of 94 in the JNJ-3989 dual 200 mg group, eight (9%; 4-15) of 94 in the triple group, and one (2%; 0-10) of 45 in the control group met nucleos(t)ide analogue stopping criteria. No patients in the JNJ-6379 dual group met stopping criteria. 38 (81%) patients who met nucleos(t)ide analogue-stopping criteria at week 48 were virologically suppressed and HBeAg negative at baseline. Ten (2%) of 470 patients had serious adverse events during the treatment phase, and two patients (one each from the JNJ-3989 dual 200 mg group [exercise-related rhabdomyolysis] and the triple group [increase in ALT or AST]) had serious adverse events related to study treatment. During follow-up, 12 (3%) of 460 patients had a serious adverse event; one (<1%), a gastric ulcer, was considered to be related to nucleos(t)ide analogues and occurred in a patient from the JNJ-3989 dual 200 mg group. 29 (6%) of 460 patients in the treatment phase and in ten (2%) of 460 patients in the follow-up phase had grade 3 or 4 adverse events. Five (1%) of 470 patients discontinued treatment due to adverse events, and there were no deaths.
INTERPRETATION:
Although treatment with JNJ-3989 led to a dose-dependent response for meeting nucleos(t)ide analogue-stopping criteria, it rarely led to HBsAg seroclearance. However, most patients treated with JNJ-3989 had clinically meaningful reductions in HBsAg that might contribute to a liver environment conducive to better immune control and, in turn, might improve the response to immune-modulating therapies.
FUNDING:
Janssen Research and Development.
2023-06-01·Journal of clinical pharmacology
Pharmacokinetics of JNJ‐73763989 and JNJ‐56136379 (Bersacapavir) in Participants With Moderate Hepatic Impairment
Article
作者: Ediage, Emmanuel Njumbe ; Palmer, Martyn ; Biermer, Michael ; Halabi, Atef ; Nangosyah, Julius ; Guinard‐Azadian, Carine ; Kowalik, Monika ; Verboven, Peter ; Sanga, Madhu ; Snoeys, Jan ; Kakuda, Thomas N. ; Hillewaert, Vera ; Klein, Gernot ; Nedoschinsky, Katja ; Goris, Ivo
Abstract:
JNJ‐73763989 is comprised of 2 short interfering RNAs (siRNAs), JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924, that target hepatitis B virus (HBV) mRNAs for degradation, thereby inhibiting HBV replication. JNJ‐56136379 is a capsid assembly modulator that inhibits HBV replication by inducing the formation of empty capsids (CAM‐E). In 2 phase 1, open‐label, non‐randomized, single‐center studies, the single‐dose pharmacokinetics, safety, and tolerability of JNJ‐73763989 or JNJ‐56136379 were assessed in participants with moderate hepatic impairment (Child–Pugh Class B) versus participants with normal liver function. Participants in both studies received a single subcutaneous dose of JNJ‐73763989 200 mg or oral JNJ‐56136379 250 mg, followed by an evaluation of plasma pharmacokinetic parameters and safety assessments. Plasma exposure to JNJ‐73763976, JNJ‐73763924, and JNJ‐56136379 was 1.3‐ to 1.4‐, 1.8‐ to 2.2‐, and 1.1‐ to 1.3‐fold higher in participants with moderate hepatic impairment versus participants with normal liver function; however, these increases were not considered clinically relevant. Both drugs were well tolerated and safe, with 7 (21.9%) participants experiencing 1 or more treatment‐emergent adverse events, 3 of which were related to JNJ‐56136379. Overall, the plasma exposures of JNJ‐73763989 and JNJ‐56136379 were higher in participants with moderate hepatic impairment, but both were well tolerated. Further studies are needed to evaluate the effect of hepatic impairment under multiple‐dose administration.
2023-02-01·Clinical pharmacology in drug development
Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the siRNA JNJ‐73763989 in Healthy Chinese Adult Participants
Article
作者: Wang, Liqun ; Zhang, Danning ; Jiang, Yanxin ; Ji, Jia ; Zhang, Yu ; Ediage, Emmanuel Njumbe ; Biermer, Michael ; Kakuda, Thomas N. ; Zhang, Yanqing ; Chen, Qiaoqiao ; Niu, Xiaoye ; Wu, Xiaoyun ; Li, Haiyan ; Miao, Yongqing
Abstract:
JNJ‐73763989, composed of the 2 short‐interfering RNA triggers JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924, targets all hepatitis B virus messenger RNAs, thereby reducing all viral proteins. In this phase 1, single‐site, open‐label, parallel‐group, randomized study, participants were given 1 subcutaneous injection of JNJ‐73763989 (100 or 200 mg) to investigate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of JNJ‐73763989 in healthy Chinese adult participants. Plasma and urine pharmacokinetic parameters were determined for each trigger up to 48 hours after dosing. Eighteen participants, 9 per dose group, were enrolled. The median age and weight were 33.0 years and 73.65 kg; 83.3% were male. Exposure of both triggers increased dose proportionally. Median time to maximum concentration ranged from 6.0 to 10.0 hours, and mean elimination half‐life ranged from 4.5 to 4.8 hours across both triggers and doses. Mean urinary excretion for JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924 ranged from 17.7% to 19.4% and 13.1% to 13.2% for the 100‐ and 200‐mg dose groups, respectively. All treatment‐emergent adverse events (AEs) were mild and resolved by study end, and no AEs or serious AEs resulted in premature study discontinuation or death. Overall, the pharmacokinetics of JNJ‐73763989 in healthy Chinese participants were consistent with previous studies, and JNJ‐73763989 was generally safe and well tolerated after a single dose.
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项与 Daplusiran 相关的新闻（医药）2024-06-12
作者｜小鱼
据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。
在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。
概览：siRNA行业全景分析
目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。
图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况
表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物
重点siRNA药物：
●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。
● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。
● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。
● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。
01
Alnylam Pharmaceuticals：
小核酸龙头企业
Alnylam是RNAi领域的领导者，BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）。
Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品，融资近40亿美元。
表2： Alnylam研发的上市小核酸药物
1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术
①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。
图2 LNP递送
②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。
图3 GalNAc递送
③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。
图4 ALN-APP示意图
④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。
图5 Alnylam siRNA设计平台
1.2 Alnylam的Pipeline：四大领域推进、每年2-4个IND
Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。
表3：Alnylam 临床开发管线
Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。
表4：24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化
表5：不良事件总结
02
Aro Biotherapeutics
Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。
2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织
图6:Centyrin技术平台示意图（图片来源：Aro Biotherapeutics官网）
Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。
Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。
图7 Centyrin框架图
总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。
2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究
图8:Aro Biotherapeutics的管线布局
Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。
图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制
庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。
ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。
2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。
03
Arrowhead Pharmaceuticals
Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。
Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。
3.1 Arrowhead的TRiM技术平台：优化药物，实现精准靶向
TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。
图10: TRiM技术平台示意图
3.2 Arrowhead的Pipeline：“20 in 25”发展战略
Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线，3款已进入临床III期。
表6:研发管线
Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。
图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关
04
Dicerna Pharmaceuticals
（被诺和诺德收购）
Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。
4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险
①GalXC™递送平台
图11: GalXC™递送平台
肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。
②GalXC-Plus™递送平台
图12: GalXC-Plus™递送平台
GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。
4.2 Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异
Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。
图13：Dicerna上市药物及临床管线数量
表7：Dicerna管线适应症分布
促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。
05
DTx Pharma（被诺华收购）
DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。
5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力
图14:FALCON技术平台
DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。
在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。
5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法
FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。
图15：研发管线
DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。
06
Eleven therapeutics
Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。
图16：TERA平台的构建-测量-学习轮次
Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤：
①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。
图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基，以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷，以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。
合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。
图19：我们有两种类型的珠子的混合物：含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰，这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。
将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。
图20：左列偶联 2′-F-胞苷，右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样，DNA吡啶核苷的偶联表示左列，嘌呤DNA核苷的偶联表示右列
经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。
继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。
②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。
③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。
07
Switch therapeutics
Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。
图21：CASi平台技术
Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。
Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。
08
Wave Life Sciences
Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。
8.1 PRISM平台跨多种治疗方式
Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。
PRISM平台的特点包括：
立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。
RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。
创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。
8.2 管线积极布局减肥疗法
表8：Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线
其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。
图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%
写在最后
从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。
RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。
参考资料：
https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/
https://eleventx.com/technology/
https://wavelifesciences.com/
https://www.switchthera.com/
https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli
https://www.arobiotx.com/
BiG 十周年预告
6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！
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siRNA上市批准临床2期临床3期
2024-04-28
从罕见病过渡到常见病，联合疗法是小核酸疗法开发的重要方向。作为第一款在常见慢性病上市的小核酸，Inclisiran（英克司兰）联合他汀治疗高脂血症已拥有完整证据链，且证据版图仍不断扩张。近期一项发表于JACC的荟萃分析，调取了迄今为止的最大规模研究数据，再次充分论证了英克司兰联合他汀或其他口服LLTs治疗具备良好的耐受性。在我国，去年发表的《小干扰RNA 降脂药物药学专家共识》也建议：对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择 siRNA 英克司兰作为联合治疗方案。随着人口老龄化的加剧，慢病管理及用药需求有望持续扩容和爆发。全球慢性病管理市场。仅在 2019 年，这个市场就价值 3260 亿美元。以 7.2% 的复合年增长率计算，到 2023 年它可能达到 4900 亿美元。米内网数据显示，我国慢病用药市场也在2021年超过了4000亿元人民币。目前普遍认为，通过结合通过不同作用机制发挥作用的治疗药物，在慢病管理领域可能实现更多临床获益，包括提高疗效、克服耐药性和改善不良反应，最终实现提高实现疾病完全缓解和治愈的可能性。RNAi治疗药物的独特作用机制使其成为组合治疗的理想候选者。除了已上市的Inclisiran，小核酸在癌症、乙肝、高血压等治疗领域也在积极拓展联合治疗方式。学界和工业界正在临床前模型和临床试验中探索小核酸与各种其他类型药物的组合，例如，siRNA可以与抗体或其他小分子药物联合使用，以增强治疗效果或减少药物抵抗。此外，RNAi治疗还可以与其他治疗方法如基因治疗和基因编辑相结合，为患者提供更全面的治疗方案。01癌症：小核酸联用有望攻克耐药性问题癌症本质上具有高度异质性，并且在治疗时常常会产生药物耐药的情况，包括化疗、放射治疗和光动力治疗 (PDT)等等不同的治疗方式均可能会产生耐药性。近年来，癌症各类疗法与基于RNA疗法的联合使用为癌症靶向治疗打开了新的窗口，并引起了全世界研究人员的兴趣。基于siRNA 、适体、反义寡核苷酸等已被证明与药物相结合可有效克服癌症中的多重耐药性（MDR），有效减少对健康细胞的不必要损伤；一些还能表现出协同/组合抗癌作用，调控与肿瘤细胞生长、发育、转移扩散和耐药性相关的多种机制和调节蛋白，以达到更好的治疗效果。1、与化疗药物联合寡核苷酸与化疗药物联合的限制是可能会与血浆蛋白竞争性结合，这将导致与单独化疗药物相比，联合治疗的体内疗效降低。使用水溶性聚合物偶联物、纳米粒子、树枝状聚合物和脂质体的基于载体的联合药物递送系统被开发并得到应用，使用聚合物纳米粒子联合递送化疗药物和sirna已经显示出一些成功。Prexigebersen+decitabine+venetoclaxPrexigebersen（BP1001）是一种由中性脂质体包覆、具抗核酸酶特性、靶向Grb2 mRNA分子的反义寡脱氧核苷酸疗法。Grb2是一种衔接蛋白，可将致癌酪氨酸激酶与下游激酶（如ERK和AKT）联系起来，ERK和AKT对细胞增殖和存活至关重要。2023年8月，Bio-Path公司公布其在研反义寡脱氧核苷酸疗法prexigebersen联合地西他滨（decitabine）和venetoclax治疗急性髓系白血病（AML）2期试验第二阶段的中期数据。分析显示，该疗法的耐受性良好，在两个队列中显示显著优于目前一线疗法的疗效。在新确诊的AML队列中，该组合疗法达成86%的完全缓解（CR）。siG12D LODER+多种化疗药物siG12D-LODER是一种由可生物降解的聚合物基质包裹的针对KRASG12D的siRNA，临床研究表明，EUS引导下肿瘤内植入siG12D-Loder联合化疗，12例局部晚期胰腺癌患者接受治疗后，10例病情稳定，2例部分缓解，中位总生存时间为15.1个月，4例患者出现严重不良反应，说明该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前，诺华正在针对siG12D-LODER进行下一步的研究，以测试siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨和紫杉醇）联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。Oblimersen sodium
(Genasense, G3139)+多种化疗药物Oblimersen钠(Genasense™，G3139)是一种反义寡核苷酸，与Bcl-2 mRNA开放阅读框的前六个密码子杂交，导致Bcl-2 mRNA降解并诱导细胞凋亡。oblimersen联合化疗药物如卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康等治疗实体肿瘤已开展了较多临床试验。在I/II期试验中，转移性结直肠癌患者对oblimersen和前药伊立替康的联合耐受性良好；其中，1例患者出现部分缓解，另外10例患者病情稳定，持续2.5-10个月(NCT00004870)。此外，临床试验的安全性数据进一步支持oblimersen联合细胞毒性药物临床开发的可行性。OGX-011 (custirsen)+多西他赛/强的松OGX-011 (custirsen)是第二代反义聚集蛋白抑制剂。为了确定OGX-011的临床活性，一项随机II期研究多西他赛/强的松联合用药用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究结果表明OGX-011和多西他赛治疗耐受性良好，且与生存率提高有关，因为OGX011可以通过增加肿瘤细胞对多西他赛的敏感性来增强肿瘤杀伤能力。因此，OGX-011也可能是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的一种新的治疗策略。Atu027+吉西他滨Atu027是一种被包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中的siRNA药物， 可以特异性靶向致癌靶点PKN3。临床试验结果表明，Atu027在晚期或转移性胰腺腺癌患者联合标准化疗药物吉西他滨(NCT00938574)时具有良好的安全性和活性。2、与免疫检查点抑制剂联合AZD9150 (Danvatirsen, ISIS
481464)+度伐利尤单抗AZD9150 (danvatersen, ISIS 481464)， 2.5代ASO，是STAT3的特异性抑制剂。与2.0代和以前的ASOs相比，2.5代ASOs具有更高的亲和性和更强的内在效力。AZD9150可以特异性抑制STAT3并诱导多种白血病细胞系凋亡。此外，AZD9150还通过抑制内源性STAT3和STAT3靶基因，降低成神经细胞瘤细胞的致瘤性，增加细胞的化学敏感性。在两项I期临床研究(NCT01563302和NCT01839604)中，AZD9150单药治疗诱导了免疫介导的抗肿瘤反应，表明AZD9150联合免疫检查点抑制剂治疗有望增强抗肿瘤免疫效能。Danvatirsen联合Durvalumab（抗PDL1单抗）在晚期实体瘤患者中显示出临床益处（NCT02983578），在CT26小鼠结肠直肠癌模型上进行的临床前研究显示，在治疗的肿瘤中，M-MDSC和G-MDSC的比例降低，NK细胞和T细胞的数量增加，联合用药组NK细胞的颗粒酶表达增加，导致NK细胞毒性增强。在另一项临床试验中（NCT02499328），与Duravulumab单药治疗或Duravulumab和AZD5069 （CXCR2抑制剂）治疗组相比，接受Durvalumab和Danvarrsen联合治疗的患者显示出更高的疗效。BO-112+帕博利珠单抗BO-112是一种由聚乙烯亚胺配制的双链合成RNA，模拟病毒感染。直接肿瘤注射时可以通过树突状细胞的激活、CD8 T细胞浸润的增加和干扰素的诱导，产生一种免疫原性细胞死亡。在2022美国癌症研究协会（AACR）年会上的一项2期临床试验数据显示：对于接受抗PD-1治疗后出现耐药的黑色素瘤患者，将BO-112与帕博利珠单抗（K药）联用显示出良好的有效性和安全性。Vidutolimod（CMP-001）+帕博利珠单抗Vidutolimod（CMP-001）是一种CpG-a寡核苷酸，包装在由噬菌体外壳蛋白Qβ形成的病毒样颗粒内。在临床前研究中，瘤内注射Vidutolimod已证明可诱导局部肿瘤消退，并限制了非靶向毒性。在最近公布的一项1b期临床研究（NCT02680184）中，评估了肿瘤内注射Vidutolimod联合pembrolizumab的疗效和安全性，显示出克服晚期黑色素瘤患者的PD-1抑制剂耐药性的潜力。2、与光动力疗法（PDT）联合光动力疗法（PDT）是一种无创且有效的局部癌症治疗方法，可对靶组织和细胞产生选择性损伤。然而，单独的PDT不太可能完全抑制肿瘤转移和/或局部肿瘤复发。PDT联合RNAi疗法抑制相关靶点一直是研究热点，其临床效果优于单一疗法。2021年9月，北京理工大学黄渊余课题组发表在在顶级期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》上的“ROS-Activatable
siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”，设计了一种聚乙二醇（PEG）修饰、ROS响应的阳离子聚合物PPTC，该阳离子聚合物可高效负载抗RRM2基因的siRNA药物，形成稳定、均一的PPTC/siRRM2纳米药物体系。RRM2是一种脱氧核糖核酸酶还原亚基，与多种癌症的发生发展密切相关，沉默RRM2可促进肿瘤细胞发生凋亡。该复合物进入到细胞后，在近红外光的照射下能有效降解聚合物、产生ROS，ROS可破坏内涵体膜、促进内涵体逃逸，同时破坏细胞膜使肿瘤细胞发生凋亡。而进入胞质的siRNA抑制RRM2的表达，可有效阻止癌细胞增殖，从而从“促凋亡、抑增殖”双角度实现协同抗肿瘤治疗。研究人员首先在肝癌细胞上转染该小核酸药物体系，激光共聚焦显微镜（Confocal）结果显示，该体系可高效进入到细胞中；且相比于未光照组，经光照处理后，siRNA的内涵体逃逸效率得到有效提高。生物电镜（BioTEM）的研究证明，该体系经光照后产生的ROS，可有效提高细胞膜通透性，并对肿瘤细胞进行杀伤。PPTC/siRNA在CDX和PDX肿瘤模型中的药效研究进一步，研究人员在小鼠上分别建立了肝癌细胞系异种移植的CDX模型和肝癌患者癌组织异种移植的PDX肿瘤模型。研究表明，在这两种肿瘤模型中，PPTC/siRNA药物体系均可有效抑制肿瘤生长，促进癌细胞凋亡。值得注意的是，数据证明该药物体系表现出良好的光动力与siRNA治疗协同效应，相比于单独使用siRNA或单独进行光照处理，二者联合可显著提高RRM2的基因沉默效率，提升小鼠肿瘤生长的抑制效果。同时，该复合物在细胞和动物体内都展现出了良好的安全性。02乙肝：小核酸联用有望达到功能性治愈慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影响全球约2.9亿人，每年造成约90万人死亡。目前的治疗标准以长效干扰素为主（机理为免疫调节），但是只有约2-5%的病人可以诱导永久性的表面抗原消失，达到功能性治愈。如果联合、续贯核苷类小分子药物（机理为抑制病毒复制），可能将这一比例提高到10%。总体而言，现有的药物很难达到功能性治愈（定义为治疗结束6个月后，血液中的HBsAg低于0.05IU/ml）。其关键就在于慢性HBV感染的肝细胞中始终存在活性的cccDNA，导致持续的病毒抗原暴露抑制特异性免疫，造成宿主免疫衰竭。所以理论上，若能迅速将乙肝表面抗原HBsAg降低，则有利于激发先天性/适应性免疫。RNA疗法是近年来科学家们积极探索的方向，因为其作用机理可以降低HBsAg。目前进展积极的主要以siRNA为主，有罗氏的RG-6346（从Dicerna引进），Arbutus的AB-729，Vir的Vir-2218（被腾盛博药引进）；ASO药物主要包括GSK-836（从Ionis引进）。总体上，乙肝的联用治疗策略包括“抑制复制±降低抗原±刺激免疫”的不同组合方式，以实现乙肝治疗“1＋1＋1＞3”的效果。1、与抗体联合在RNAi疗法干扰肝细胞内病毒复制从而降低HBsAg水平达到平台期之后，与中和抗体的联用可以中和外周游离的病毒以及S抗原，继而被抗原呈递细胞吞噬，从而进一步降低HBsAg水平，为机体的免疫应答打开“窗口”，提高功能性治愈的人群比例。VIR-2218 +VIR-3434VIR-2218（又称 BRII-835）是一种正在研究中的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭 RNA 干扰（RNAi）疗法，其靶点是乙型肝炎病毒（HBV）基因组中所有 HBV 病毒RNA 转录本共有的一个区域。VIR-3434是一款正在进行研究的用于慢乙肝治疗的HBV中和性单克隆抗体，旨在阻断HBV的所有10个基因型进入肝细胞，并降低血液中病毒体和亚病毒颗粒的水平。正在进行的 Phase 2 期开放标签 MARCH 研究的 B 部分正在评估24 周和 48 周 VIR-2218 和 VIR-3434 加用或不加用 PEG-IFNα 用于治疗慢性乙型肝炎方案的安全性、耐受性和抗病毒活性。在2023年美国肝病学会年会（AASLD 2023）公布的大会摘要中，研究者报道了MARCH研究B部分24周队列EOT时的数据：当给药20~24周时，VIR-2218+VIR-3434与VIR-2218+VIR-3434+PEG-IFNα在EOT时达到了相似的HBsAg转阴率（分别为15%和14.3%），大约是既往观察到的VIR-2218+PEG-IFNα治疗24周HBsAg转阴率的3倍。这一数据支持VIR-3434具有叠加效应。HT-102+HT-101HT-101作为一款GalNAc偶联的siRNA创新药物，通过干扰乙肝病毒的mRNA，破坏其作为转录后的翻译模板功能，阻止相关病毒蛋白合成，从而抑制乙肝病毒颗粒形成。目前已在国内完成了针对健康志愿者的全部研究以及针对慢性乙肝患者的Ib期临床所有给药。初步研究数据表明HT-101在健康人群和慢性乙肝患者中具有良好的安全性及耐受性，并且可显著降低慢性乙肝患者乙肝表面抗原（HBsAg）,中高剂量组HBsAg降幅达21g以上且无明显反弹。HT-102中和抗体是由星曜坤泽与苏州博奥明赛生物制药有限公司联合开发、一款具有多种机制、针对HBV的全人源单克隆抗体，通过特异性结合并靶向小(S)包膜蛋白。据星曜坤泽称，临床前研究表明HT-102与HT-101注射液联用，显示更强更持久的抗病毒活性。2、与干扰素/免疫调节剂联合BRII-835 (VIR-2218)+ PEG-IFNα聚乙二醇干扰素α-2α（PEG-IFNα）已获批用于治疗HBV感染，但PEG-IFNα治疗48周后仅不到10%的患者可实现HBsAg清除。在2022年美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上，研究人员报告了VIR-2218单药或联合PEG-IFNα治疗慢性HBV感染者的安全性和疗效初步研究结果。数据表明，VIR-2218单独或与PEG-IFNα联合使用通常耐受性良好。大多数AE与已知的PEG-IFNα相关影响一致。PEG-IFNα可增强VIR-2218的抗病毒活性，从而实现HBsAg清除。同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周内HBsAg降幅更大，且联合治疗时间越长，HBsAg水平越低。联合治疗队列5在48周内HBsAg清除率可达30%，同时出现anti-HBs。bepirovirsen（GSK-3228836）+PEG-IFNBepirovirsen
(BPV; GSK3228836)是一款靶向 HBV 前基因组 RNA 和mRNAs 中的20个保守核苷酸序列的反义寡核苷酸。B-Together研究是一项旨在评估 bepirovirsen 和长效干扰素(PegIFN)的序贯用药能否改善在 B-Clear临床研究中观察到的 bepirovirsen 效果的多中心、随机、开放标签 Phase 2b期临床研究。在2023年美国肝病学会年会（AASLD2023）上，研究人员公布了该项 B-Together 研究关于患者病毒基因型和乙肝表面抗原（HBsAg）应答情况的临床数据。结果显示，与单独BPV治疗（B-Clear）相比，BPV和PeglFN顺序治疗，可以减少BPV应答者的复发，从而提高停药后的应答率，没有发现新的令人担忧的安全性问题。Xalnesiran（RG6346，RO7445482）+Peg-IFN-αXalnesiran（RG6346，RO7445482）是Roche和Dicerna共同开发的一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物，ruzotolimod（RG7854，RO7020531)是Roche开发的一种TLR-7激动剂，目前这两种药物均处于临床II期阶段。在AASLD2023大会LATE BREAKING摘要中，公布了xalnesiran联合ruzotolimod或聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗的中期结果，显示xalnesiran单药、xalnesiran + ruzotolimod、xalnesiran+ Peg-IFN-α治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，停药随访24周的HBsAg清除率分别为6.7%、11.8%和23.3%。AB-729+核苷(酸)类似物(NA)+聚乙二醇干扰素α-2a(peg-ifnα-2a)AB-729是一种RNA干扰(RNAi)疗法，专门用于降低所有HBV病毒蛋白和抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。AB-729使用Arbutus Biopharma 的新型共价偶联N -乙酰半乳糖胺(GalNAc)递送技术靶向肝细胞，实现皮下递送。迄今为止产生的临床数据显示，单剂量和多剂量AB-729总体上是安全的，耐受性良好，同时还能显著降低 HBsAg 和HBV DNA。2022年12月, Arbutus Biopharma 公布了用于慢性乙型肝炎治疗的 AB-729 的 Phase 2a 期临床试验初步数据。临床试验受试者的登记已经完成，43名患者接受了至少一剂 AB-729。前15名患者达到治疗第16周，接受两剂量 AB-729 + NA治疗，平均(SE) HBsAg下降为1.51 log(0.12)，与完成的1b期临床试验AB-729-001在同一时间点观察到的下降(1.56 log(0.1))相当。随着试验的进行，患者将被随机分为不同的治疗组，包括AB-729联合治疗、NA治疗和短期干扰素治疗，疗程为12周或24周。 GSK-5637608（JNJ-3989）+ NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα） GSK-5637608（JNJ-3989）属于RNA 干扰疗法，包含特异性N-半乳糖胺缀合的siRNA 触发器和两个siRNA 分子，能够降解来自游离cccDNA和整合入宿主基因组的乙肝病毒（HBV）DNA产生的多种HBV RNA，抑制所有HBV蛋白的产生。GSK于去年年底从强生接手获得该药的全球权益，并计划从2024年开始，将JNJ-3989与bepirovirsen一起进行II 期序贯治疗试验，进一步加强GSK的后期专业药物管道。近日，公司在AASLD 2023大会分享的摘要中，公布了JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗初治HBeAg阳性（大部分免疫耐受期）患者的最新数据，该2期REEF-IT研究纳入初治、HBeAg阳性、ALT < 2 × ULN的慢性乙肝患者，所有患者接受JNJ-3989 200 mg Q4W + NA ± JNJ-6379 250 mg
QD治疗36 - 52周（诱导期），随后加用PegIFNα 180 mcg QW治疗12周（巩固期）。结果显示，治疗结束时，平均HBsAg相比基线的变化为-3.61（0.18）log10 IU/mL，平均HBV DNA相比基线的变化为-6.24（0.20）log10
IU/mL，7/48（15%）患者实现HBeAg清除；停药随访24周时，平均HBsAg相比基线的变化为-2.92（0.37）log10IU/mL，21/28（75%）的NA维持治疗患者实现HBV DNA阴转。REP2139/REP2165 + PEG IFNα HBsAg抑制剂REP2139/REP2165的REP 401 II期研究中，REP2139/REP2165 + PEG IFNα + TDF三联疗法在治疗结束时有55%-65%的患者获得 HBsAg清除，随访5.3年能较好的维持HBsAg清除。REP 301和REP301-LTF研究中REP2139-Ca + PEG IFNα治疗HBV/HDV合并感染者，随访3.5年时乙肝功能性治愈率达40%，平均随访7.4年持久率为100%。3、与疫苗联合BRII-835 + BRII-179（即VIR-2218 + VBI-2601） 腾盛博药探究了BRII-835（即VIR-2218）联合治疗性疫苗BRII-179的效果。随机、开放标签的II期研究中，NA经治获病毒学抑制的患者在接受BRII-835联合BRII-179治疗的基础上加用IFNα佐剂，可以更好的诱导T细胞和B细胞，从而产生anti-HBs，以解决停药后HBsAg反弹的问题。在治疗第40周两个联合治疗组均有超过40%的受试者anti-HBs > 100 IU/L，而且治疗后 70%的受试者产生HBV特异性T细胞应答。03高血压：小核酸联用有望解决标准药物控制不佳问题尽管高血压治疗已经较为普及，但仍有大量患者血压控制不达标导致心血管事件风险升高，其中重要原因是患者对复杂的治疗方案依从性差。此外，尽管治疗达到规范化，血压的节律异常也可能会带来风险。Zilebesiran是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。Zilebesiran抑制肝脏中AGT的合成，可能导致AGT蛋白持久减少，并最终导致血管紧张素减少。KARDIA-2研究（NCT05103332）将在奥美沙坦、氨氯地平或吲达帕胺为基础治疗控制不佳的高血压患者中，联合zilebesiran来进一步评估其降压疗效和长期安全性。日前，Alnylam
Pharmaceuticals公司公布了zilebesiran在治疗高血压患者的2期临床试验KARDIA-2中获得的积极结果。数据分析显示，zilebesiran添加到标准治疗方案中，在接受治疗第3个月时，与安慰剂组相比，通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时SBP显示出具有显著临床意义的降低。Zilebesiran与抗高血压药物联用，最高可将SBP额外降低12.1 mmHg。04眼部疾病：与VEGFR抑制剂联用提高药效PF-04523655 (PF-655)是一类合成的化学修饰后的siRNA，能够抑制Quark公司独有的靶点基因RTP801，后者为应激诱导的结构蛋白，可以抑制mTOR信号通路中TSC1/TSC2复合体上游的各项功能。PF-655的作用机制被认为与各类型的VEGF抑制剂类药物不同。在缺血、缺氧或氧化应激压力下，RTP801的表达量会迅速上调。在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的临床前动物模型玻璃体腔中注射PF-655会导致RTP801表达量因RNAi过程而发生的下调，并且没有TLR信号的激活、抗血管生成和神经营养因子的诱导表达，以及随后的脉络膜新生血管体积减少、血管渗漏和炎性细胞浸润为脉络现象的缓解。对于动物模型中的脉络膜新生血管，当PF-655与VEGFR抑制剂联用时，能够提高效果并降低糖尿病小鼠视网膜中的血管渗漏。PF-655已进行了多项临床研究，包括针对糖尿病黄斑水肿(DME)的两项二期临床研究，以及用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的临床一期/二期研究。在代号为MONET用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的二期临床研究中，相比于前三个月，PF-655可显著改善平均视力水平；而该药物同Ranibizumab的联用效果比单独用药更佳。在代号为DEGAS用于治疗糖尿病黄斑水肿的二期临床研究中，相比于激光光凝治疗的对照组，PF-655对于患者视力的改善具有药物剂量依赖性。基于此项研究的结果，特别是视力改善与药物剂量间的相关性，一项Ⅱb期研究正在开展用以评估PF-655单独用药及与Ranibizumab联合用药对DME患者的治疗效果。资料来源：[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molmed.2023.10.005[2] Babu A, Munshi A, Ramesh R. Combinatorial therapeutic approaches
with RNAi and anticancer drugs using nanodrug delivery systems. Drug Dev Ind
Pharm. 2017 Sep;43(9):1391-1401. doi: 10.1080/03639045.2017.1313861. Epub 2017
May 19. PMID: 28523942; PMCID: PMC6101010.[3] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3389/fbioe.2021.628137[4] 同写意Biotech，胰腺癌新的治疗方法：siRNA或适配体[5] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1212/WNL.92.15_supplement.S58.005[6] Friedrich, M., Aigner, A. Therapeutic
siRNA: State-of-the-Art and Future Perspectives. BioDrugs 36,
549–571 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s40259-022-00549-3[7] RNAi Therapeutics
and Novel RNA Bioengineering Technologies. Gavin M. Traber and Ai-Ming Yu. Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics January 1, 2023, 384 (1) 133-154;
DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1124/jpet.122.001234[8] 药渡，RNA疗法一路“狂飙”，下一个重磅炸弹的掘金之地？[9] 北理工在光动力协同小核酸药物抗肿瘤方面取得进展[10] 雨露肝霖|肝霖君：谢青教授：慢乙肝在研新药——进展与挑战[11]https://mp.weixin.qq.com/s/44NfDXOv85r-a2Xkfe_-Xg [12] 肝脏时间|略晓薛：全球首个研究证实基因编辑技术联合RNAi 技术清除cccDNA和HDV
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siRNA核酸药物基因疗法寡核苷酸临床研究
2024-01-24
作者｜小鱼 * 后台回复【 siRNA三大挑战 】可获取本文相关资料！近期，小核酸赛道频频传来动辄十亿美金以上的商业交易，资本市场上的活跃也带动着学术界的研究热情。北大生科院团队在Trends in Molecular Medicine发表了关于siRNA药物发展的三大挑战和策略，为科学界和药学界提供了有价值的指导。 01 siRNA药物研究最关键的三大瓶颈尽管siRNA药物在临床中的应用前景广阔，但其开发面临着关键性的挑战：靶向积累和细胞摄取（Entry）、内吞体和溶酶体逃逸（Escape）、以及体内药物性能（Efficacy）（三个“E”挑战）。1.1“Entry”挑战：靶向积累和细胞摄取首先面临的挑战是siRNA有效富集于靶器官/组织中，接着有效内化到靶细胞中（图1）。siRNA在体内面临着清除的风险：①纳米载体封装的siRNA通常与血清蛋白结合，随后被网状内皮系统（RES）摄取和吞噬清除；②siRNA可以被血浆、组织和细胞质中的核酸酶或磷酸酶快速降解。③siRNA无法到达靶细胞：siRNA必须穿过毛细血管内皮进入靶组织，但由于广泛的粘附和紧密连接，以及有效的交叉屏障、血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障，siRNA到达靶细胞困难重重。④此外，在实体肿瘤中，由于增强的渗透性和滞留性（EPR）效应，siRNA还可能被动地积累在肝脏或肿瘤组织中。图1：siRNA通过血管、肝脏和肾脏等器官的清除，并积聚在肝脏和肿瘤中1.2“Escape”挑战：从内吞体和溶酶体中逃逸第二个挑战是如何逃脱内吞体和溶酶体。虽然siRNA可以通过内吞作用进入细胞，但只有不到1%的siRNA可以从内吞体逃逸，被动siRNA逃逸率小于0.01%。唾液糖蛋白受体（ASGPR）是一个明显的例外，肝细胞表达水平约为50万或更高，循环时间小于20 min。过量的GalNAc-siRNA偶联物可以在肝细胞的细胞质中积累，以达到治疗水平。这给未来基于RNA靶向的肝脏治疗带来了希望。对于其他类型的细胞来说，siRNA如何逃逸仍然是一个未解决的问题。大多数表面受体的表达范围为10000-100000或更少，受体的循环时间90 min及以上（图2B）。由于siRNA在细胞质和内吞体中的降解，研究者观察到在任何给定时刻，只有少量的GalNAc-siRNA偶联物存在于细胞质中。因此，虽然内吞RNA治疗剂像仓库一样，可以维持较长的单剂量反应时间，但大量内吞RNA治疗剂无法穿透细胞质，也就无法起效。当然，也不要一味的追求内吞体的释放，需要有一种平衡来维持释放和储存，确保在较长时间内持续产生反应。图2：与ASGPR(~ 106/肝细胞)介导的GalNAc偶联物相比，非肝细胞表面受体的表达水平有限（~ 104-105），靶向这些受体的药物在细胞内的含量明显降低。1.3“Efficacy”挑战：体内药物性能第三个挑战是siRNA在体内需要良好的稳定性、持久的效果和安全性。交付系统存在副作用风险。使用病毒载体在体内传递核酸具有一定的毒副作用，目前主要局限于临床前研究。临床上主要使用化学合成的载体系统，如阳离子脂质和大多数无机纳米颗粒，但也有诱导细胞凋亡和炎症的风险。另外，在生物体内进行的交付系统还必须确保易于生产、质量控制和运输，以便实现大规模临床应用。尚未建立RNA药物的临床前毒性评价模型。由于非灵长类动物（NHP）与人类基因组序列的重叠有限，因此从小鼠模型中获得的RNA药物剂量-反应关系不能直接应用于人类，也就无法预测药效。或许可以扩大对非人灵长类动物的使用模型，或选择与疾病相关的类器官作为评价模型。此外，外源性寡核苷酸可能表现出免疫原性，引起免疫反应。随着技术的突破，化学修饰已经被广泛地应用于提高siRNA的性能，如增强siRNA的稳定性，减少/消除脱靶效应和免疫原性等。尽管化学修饰取得成效，能够低剂量长效沉默基因（图3C），然而挑战仍然存在，例如脱靶诱导毒性（图3D）。因此，siRNA药物的毒性和免疫原性在临床前和临床研究中都需要仔细评估。 图3：（C）在ORION-10试验中，PCSK9水平随时间的百分比变化。（D）siRNA的特异性弱导致脱靶效应。 02 如何克服这三个“E”挑战？为了应对这些挑战并推进siRNA疗法的发展，下面分享4个值得探索的策略。2.1 开发新的化学改性方法优化化学修饰能够提高siRNA的稳定性、特异性、安全性和生物利用度。这包括开发新的化学改性单体、修饰模式和RNAi触发结构（图4）。传统siRNA修饰主要包括2’-O-甲基化、2’-flu-脱氧核糖核酸和PS，而新的修饰单体和修饰模式的发展将会进一步控制siRNA的药代动力学和安全性。例如，新的单体，如乙二醇核酸和5′-(E)-乙烯基膦酸盐（图4B）；新的修饰模式，如增强化学稳定性的ESC+（图4A）；以及新的RNAi触发结构，如小环状干扰RNA（sciRNAs）、不对称siRNA和二价siRNA支架（图4C）。此外，siRNA的设计和修改现在可以使用算法来实现。例如，Alnylam已经开发了几代siRNA设计，包括部分siRNA改良的、标准模板化学（STC）、ESC、高级ESC、ESC+和IKARIATM，目前几种ESC+偶联物正在临床管道中使用。在专利方面，新入局者通过发展新的单体、模式和结构能够绕过现有的知识产权。此外，商业合作期间的公开许可协议可以为其他公司提供使用siRNA技术的机会，促进其推广和商业化。图4：（A）Parsiran的序列和修饰细节，以及Alnylam、Arrowhead、Silence和Dicerna等具有代表性的siRNA修饰模式。（B）常用于（A）的修饰单体和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）连接体结构。（C）一些新的RNAi触发结构，包括小环状干扰RNA（sciRNA）、GEMINIm、mxRNAm、不对称siRNA、细胞穿透不对称siRNA（cp-asiRNA）和二价siRNA（di-siRNA）支架。2.2 建立独特的配送体系目前，已经有各种纳米材料被开发为siRNA载体，如LNPs、聚合物、无机纳米颗粒和外泌体，但负载能力、稳定性、安全性和性能仍有局限性。未来的基础研究应侧重于优化这些载体的理化性质，并利用独特的靶向配体或化学基团特异性结合病变细胞表面标记物/受体。不同于纳米颗粒，siRNA可以与配体共价连接，形成配体-siRNA偶联物，能够降低循环中的清除率，增强靶向积累和细胞摄取，从而调节其药代动力学和药效学试剂。这些配体包括小分子、脂质、多肽、配体、抗体、蛋白质、糖类和非编码RNA（ncRNA）（图5）。 图5配体- siRNA偶联物2.3 扩大疾病目标siRNA技术主要用于靶向蛋白质编码基因。然而最近的研究表明，ncRNAs在多种疾病中发挥着重要作用（图6）。因此，靶向ncRNA或许可以覆盖更多疾病，带来更好的治疗方案。另外，探索编码RNA和ncRNA之间的相互作用，不仅可以对疾病机制产生新的见解，还能进一步实现更有效的治疗干预。除了在mRNA水平上调控基因表达外，siRNA技术还可以靶向表观遗传修饰，如DNA甲基化或组蛋白修饰，这些修饰在疾病的发生发展过程中起着至关重要的作用。通过调节表观遗传标记，有可能重编程基因表达模式和逆转疾病表型。 图6组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA构成三种不同的表观遗传调控机制2.4 探索联合治疗利用双靶向方法将siRNA与其他治疗药物联合使用，如化疗药物、抗体或免疫调节剂，有望提高疗效、克服耐药性和减少脱靶效应。例如，目前正在研究VIR-2218（GalNAc-siRNA偶联物）和聚乙二醇-干扰素（PEG-IFNα）联用治疗乙型肝炎；siRNA JNJ-3989和核苷类抗病毒药物（NA）联用治疗慢性乙型肝炎患者；Pozelimab（补体c5靶向抗体）和Cemdisiran（GalNAc-siRNA偶联物）联用治疗重症肌无力和阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）；Empaveli（一种环肽）和siRNA联用以降低Empaveli的治疗频率和/或提高治疗效果。 03 小结我们正在见证一个新时代的曙光——RNA药物治疗。尽管存在挑战，siRNA仍然是一种很有前景的方法，能改变多种疾病的治疗方式。为了实现高效和安全传递、内吞体释放、体内药效，我们可以探索不同的配体-siRNA偶联物，扩展潜在的疾病靶点，挖掘新的修饰结构，以及开发联合疗法，以促进siRNA疗法的临床转化。相信跨多个领域的持续创新和协作最终会在RNAi治疗领域产生有价值的突破。参考资料：[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molmed.2023.10.005BiG小核酸系列文章：为什么是小核酸药物？破局技术竞相角逐盘点 | 全球小核酸药物临床Ⅱ/Ⅲ期试验概况盘点 ｜ 小核酸药物的详细分类及上市情况当CNS撞上小核酸药物，带你一览上市及临床开发情况Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech成立不足三年，41亿美元合作拿下诺华的舶望什么来头？全景式梳理：国内30+家小核酸企业盘点 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会 关键词： 临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？
siRNA临床研究
100 项与 Daplusiran 相关的药物交易
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10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 美国 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 美国 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 日本 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 日本 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 澳大利亚 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 澳大利亚 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 巴西 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 巴西 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 法国 | 2020-09-28 | |
| 乙型肝炎 | 临床2期 | 法国 | 2020-09-28 |
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临床结果
临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 慢性乙型肝炎 Hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative | HBsAg | 130 | 廠觸鹽築繭衊鑰遞糧夢(衊簾憲範築鹹簾鏇憲網) = 壓觸顧築襯餘鏇網衊遞 築構鬱獵齋網鹹網築簾 (膚製襯齋壓糧鏇壓獵構 ) 更多 | 不佳 | 2024-04-05 | ||
廠觸鹽築繭衊鑰遞糧夢(衊簾憲範築鹹簾鏇憲網) = 選繭壓製築繭艱膚鏇顧 築構鬱獵齋網鹹網築簾 (膚製襯齋壓糧鏇壓獵構 ) 更多 | |||||||
临床2期 | 1 | 襯醖願鏇鏇淵壓製築網(觸衊觸構鹽鹹繭醖蓋築) = 製艱製醖餘範廠積憲繭 淵鑰鏇鑰鬱遞願餘願鹽 (願齋網衊鹽鬱淵淵衊積, 醖襯選繭範鏇鏇夢製衊 ~ 範鏇簾願獵遞淵遞鏇鏇) 更多 | - | 2024-03-06 | |||
临床2期 | 24 | (Panel 1) | 糧遞觸鏇艱範醖糧製製(願襯蓋糧壓醖淵膚齋憲) = 繭願觸遞鹽餘憲糧齋製 蓋遞廠築範憲築遞壓網 (構範淵網鏇醖窪窪積願, 繭壓窪糧繭窪艱廠構糧 ~ 艱壓觸衊鑰簾選選製襯) 更多 | - | 2024-03-05 | ||
(Panel 2) | 糧遞觸鏇艱範醖糧製製(願襯蓋糧壓醖淵膚齋憲) = 範膚餘鬱鏇積繭獵製願 蓋遞廠築範憲築遞壓網 (構範淵網鏇醖窪窪積願, 選窪遞製鏇鹽夢選蓋淵 ~ 夢築壓醖壓憲鑰膚醖鹽) 更多 | ||||||
临床2期 | 慢性乙型肝炎 一线 | 470 | 繭衊齋餘鬱積構鬱鹹壓(衊構醖壓構鹽襯顧窪蓋) = 糧繭選餘製繭醖繭淵鹹 鑰顧鬱觸構選壓簾鏇鑰 (遞壓衊壓觸願獵築構構, 2 ~ 11) | 积极 | 2023-07-10 | ||
繭衊齋餘鬱積構鬱鹹壓(衊構醖壓構鹽襯顧窪蓋) = 壓憲膚糧齋觸齋餘範襯 鑰顧鬱觸構選壓簾鏇鑰 (遞壓衊壓觸願獵築構構, 10 ~ 24) | |||||||
临床1期 | - | 18 | (100 mg) | 襯餘廠窪觸廠顧夢壓簾(繭網選觸簾糧顧憲構鏇) = All treatment-emergent adverse events (AEs) were mild and resolved by study end. 獵觸憲衊鑰廠範鑰遞艱 (積艱餘築夢壓遞壓顧獵 ) | 积极 | 2022-11-22 | |
(200 mg) | |||||||
临床2期 | 114 | 觸鑰獵網淵餘廠製艱積(膚構餘餘繭築蓋獵夢膚) = All treatments were well-tolerated, with all five serious adverse events considered unrelated to study drugs 製製齋鏇憲網淵積獵壓 (獵遞艱顧膚簾淵構網鏇 ) 更多 | 积极 | 2022-07-20 | |||
临床2期 | 慢性乙型肝炎 HBeAg Negative | 130 | 鏇鏇鏇繭廠襯廠蓋簾膚(糧蓋襯獵襯襯鹹簾願遞) = 構鬱蓋鏇簾構醖鏇鏇餘 廠醖獵夢襯壓襯積鏇鹽 (觸廠積築壓簾鏇繭衊鹽 ) 更多 | 不佳 | 2022-06-27 | ||
ETV/TDF/TAF+Placebo+Placebo | 鏇鏇鏇繭廠襯廠蓋簾膚(糧蓋襯獵襯襯鹹簾願遞) = 製簾醖艱鹹憲築選膚鹽 廠醖獵夢襯壓襯積鏇鹽 (觸廠積築壓簾鏇繭衊鹽 ) 更多 | ||||||
临床2期 | 慢性乙型肝炎 HBeAg+ | HBeAg- | 470 | JNJ-3989 100 mg | 艱夢願襯醖憲願鬱網觸(餘鑰膚簾鹽窪糧顧窪遞) = 鑰膚襯觸遞鑰夢齋膚夢 衊糧築簾鏇壓繭鏇製餘 (壓憲鬱夢願網鏇襯顧獵 ) | - | 2022-06-25 | |
JNJ-3989 200 mg | 艱夢願襯醖憲願鬱網觸(餘鑰膚簾鹽窪糧顧窪遞) = 餘齋窪製觸顧憲廠鏇廠 衊糧築簾鏇壓繭鏇製餘 (壓憲鬱夢願網鏇襯顧獵 ) 更多 | ||||||
临床2期 | 40 | JNJ-3989 100 mg | 獵鏇夢醖憲憲糧餘廠餘(鑰蓋齋鑰遞鏇鹽築網衊) = 1 pt (peak 136 U/L) 積鏇襯範窪鹽築廠範觸 (窪遞築糧襯觸夢鹹衊觸 ) 更多 | 积极 | 2020-08-27 | ||
JNJ-3989 200 mg | |||||||
临床2期 | 56 | JNJ-3989 100 mg | 衊積鹽範築簾衊顧壓築(範製鹽膚廠糧構餘憲衊) = Injection site AEs (all mild) occurred in ∼ 12% of 171 injections 衊廠窪觸襯醖獵夢範築 (遞鏇積糧鹹築鬱醖醖顧 ) 更多 | 积极 | 2019-04-12 | ||
JNJ-3989 200 mg |
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