2023 AACR 抢先看！百济、先声药业、阿斯利康、罗氏…携新药数据惊艳亮相

2023-03-17

AACR会议

2023 年 AACR 大会将在美国东部时间 4 月 14 日于佛罗里达州奥兰多召开。本次大会将涵盖许多热门话题，包括免疫治疗、基因编辑、药物研究和临床试验等领域的最新进展和趋势。与去年一样，AACR 大会将提供各种形式的展示和交流机会，包括口头报告、海报展示、分组讨论和展览厅等。近日，AACR 官网已经公开了本次会议大部分的文字摘要。本文，Insight 根据目前已公开的摘要进行筛选梳理，总结了国内外企业的重磅新药研究（排名不分先后）。Insight 也将会持续报道 AACR 大会进展，点击下方卡片，在 Insight 数据库公众号内回复「AACR」即可订阅，获取最新消息。国内企业百济神州摘要号：6158摘要标题：BGB-24714, a novel oral IAP antagonist, displayed significant anti-tumor activities in preclinical models as a monotherapy and in combination with paclitaxelBGB-24714 是一种 SMAC 类似物，该药物通过降解 cIAP1 和 XIAP 来抑制肿瘤细胞中 IAPs 的表达，从而促使癌细胞死亡。在体外和体内实验中，BGB-24714 能有效地抑制 cIAP1，并激活 caspase-9，从而诱导乳腺癌细胞凋亡。在小鼠模型中，BGB-24714 给药后可显著抑制 MDA-MB-231 引起的肿瘤生长，并且 BGB-24714 与紫杉醇联合使用可以增强其抗肿瘤效果。BGB-24714 目前正在晚期或转移性实体瘤患者的 1a/1b 期临床试验中进行研究 (NCT05381909)。先声药业摘要号：1882摘要标题：SCR-9171, a MUC17-targeted bispecific T cell engager molecule for gastrointestinal cancerSCR-9171 是一种双特异性 T 细胞接合器（T cell engager），能够同时结合 T 细胞表面的 CD3 和肿瘤细胞表面的 MUC17 抗原，从而激活 T 细胞杀死 MUC17 阳性的肿瘤细胞。该药物通过人源化骆驼纳米抗体和低亲和力 CD3 抗体创建而成，经过体内外实验验证，表现出较强的抗肿瘤活性。相比较高亲和力 CD3 抗体，该药物的细胞因子释放情况更低，降低了不良反应风险。动物模型中展示了该药物的抗肿瘤功效，且在毒理学评估中表现出良好的耐受性和药代动力学。摘要号：512摘要标题：Identification of SS008871, a novel Polθ inhibitor that effectively inhibits tumors with homologous recombination deficiency in vitro and in vivoSS008871，一种小分子 Polθ 抑制剂，可用于治疗 HR 缺陷肿瘤。SS008871 能够有效地抑制 Polθ 活性，在低单位数纳摩尔级别下强烈抑制细胞 MMEJ 通路。在体内实验中，SS008871 单独或与奥拉帕利联合使用均显示出对 BRCA2-/- DLD-1 异种移植模型的肿瘤生长的抑制作用。此外，SS008871 在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。天演药业摘要号：2930摘要标题：ADG153, a novel masked anti-CD47 IgG1 SAFEbody, demonstrates strong in vivo anti-tumor activities in preclinical solid tumor models and preferential CD47 target engagement in the tumor microenvironmentADG153，一种具有增强 ADCC 和 ADCP 功能的掩蔽型抗 CD47 SAFEbody。与 IgG4 型的 magrolimab 相比，ADG153 具有更强的抗肿瘤活性和更少的副作用。在正常组织中，SAFEbody 掩蔽部分预计可以保护 ADG153 不与 CD47 结合，但在高度上调 CD47 的肿瘤微环境中，掩蔽抗体可以与高表达的 CD47 动态结合，并被裂解，从而实现与 CD47 的有效结合，并引发强烈的抗肿瘤活性。在小鼠模型中，ADG153 单药治疗可显著抑制多种实体瘤的生长，包括胃癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等模型。尤其值得注意的是，在其中两个模型中，ADG153 的疗效明显强于相同剂量水平下的 magrolimab，支持 IgG1 在引入 ADCC 和 ADCP 介导的实体瘤杀伤效应方面的重要性。百奥赛图摘要号：6435摘要标题：BCG008, a human Siglec-15 blocking antibody, displays potent anti-tumor activity in Siglec-15-humanized miceBCG008 是一种全人源单克隆抗体，可与 Siglec-15 结合并抑制其活性。Siglec-15 在正常情况下仅表达在某些骨髓细胞上，但却在多种肿瘤组织被上调表达。BCG008 在体内外实验中显示出高亲和力和良好的抑制效果，BCG008 单药治疗能够显著抑制肿瘤生长，并且与其他免疫检查点抑制剂（例如抗 PD-L1 抗体）联合使用时，可以增强其抗肿瘤效果。在安全性评估中，BCG008 在肿瘤承载小鼠中表现出很好的耐受性，没有观察到明显的不良反应。摘要号：2977摘要标题：A first-in-class anti-HER2/TROP2 bispecific antibody-drug conjugate (YH012) exhibits potent anti-tumor efficacyYH012 是一种双特异性抗体-药物偶联物（ADC），它包含一个完全人源的双特异性抗-HER2/TROP2 抗体和 MMAE 连接的可被蛋白酶剪切的连接剂，可用于治疗表达 HER2 和 TROP 2 的多种肿瘤。在体外实验中，与其母源单克隆和单价抗-HER2 或抗-TROP2 抗体相比，YH012 表现出增强的亲和力，内化和肿瘤选择性。在体内实验中，YH012 显示出对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌的多个细胞系衍生和患者衍生的异种移植瘤（CDX 和 PDX）具有强大的抗肿瘤活性。此外，YH012 在 HER2 阳性和 HER2 低表达的异种移植模型中均表现出优于基准抗体的抗肿瘤功效，表明 YH012 具有强大且广泛的治疗效果。诺诚健华摘要号：3427摘要标题：ICP-490 is a highly potent and selective IKZF1/3 degrader with robust anti-tumor activities against multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphomaICP-490，一种新型的选择性 IKZF1/3 降解剂。与目前批准的 CRBN 靶向免疫调节药物（IMiDs）类似，ICP-490 也能够通过将 IKZF1 和 IKZF3 引入 CRBN-CRL4 E3 泛素连接酶复合物中并使其快速泛素化和降解来诱导肿瘤细胞死亡和免疫激活。与现有 IMiDs 相比，ICP-490 具有更强的抗肿瘤活性，并且能够克服目前 IMiD 治疗多发性骨髓瘤患者时出现的耐药性问题。ICP-490 在体内和体外实验中表现出极佳的抗肿瘤效果，同时对正常人细胞没有明显的毒性作用。目前 ICP-490 已经进入 I 期临床试验阶段。国外知名企业阿斯利康摘要号：3453摘要标题：First disclosure of a highly potent and selective HPK1 inhibitor that rescues T cell exhaustion阿斯利康在今年 AACR 上首次公开了一个 HPK1 抑制剂，即化合物 1。HPK1 是与 T 细胞疲劳相关的关键抑制性信号节点，能够在 TCR 激活（信号 1）后被激活。与需要表面受体表达、抗原识别（信号 1）和共刺激作用（信号 2）才能发挥作用的抑制性检查点受体不同，HPK1 具有更广泛的 T 细胞亚群活性。该药物在小鼠模型和非小细胞肺癌患者中均表现出增强的抗肿瘤免疫活性，显示出促进 AP-1 /NFAT 信号通路的作用。这些结果揭示了 HPK1 在 T 细胞耗竭中的重要作用，为开发更有效的免疫疗法提供了新的思路。摘要号：6272摘要标题：AZ-PRMT5i-1: A potent MTAP-selective PRMT5 inhibitor with pharmacodynamic and monotherapy anti-tumor activity in MTAP-deleted tumours阿斯利康新公布的小分子药物 AZ-PRMT5i-1，是第一代 PRMT5 抑制剂的一种新型 MTAP 选择性变体，它可以针对 MTAP 缺失肿瘤细胞并保留 MTAP-proficient 正常细胞，从而提高治疗指数和临床疗效。实验结果表明，AZ-PRMT5i-1 在体内和体外均显示出较强的抗肿瘤活性，并具有较好的安全性。摘要号：5736摘要标题：AZD9592: An EGFR-cMET bispecific antibody-drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and beyondAZD9592 是一个潜在的 First-in-Class 双特异性 ADC，它是在临床验证的 DuetMab 单价双特异性 IgG 平台的基础上构建的，并通过专有的拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）载荷（AZ14170132）与可裂解 linker 结合。AZD9592 旨在靶向 EGFR 和 cMET，同时克服限制其他靶向药物的途径介导的耐药机制。实验结果表明，AZD9592 在体内和体外均显示出较强的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。罗氏制药摘要号：2342摘要标题：RO7119929, a TLR7 agonist prodrug, induces local inflammation of the tumor microenvironment (TME) by reprogramming myeloid cells in patients (pts) with advanced primary or metastatic liver cancersRO7119929 是一种口服可用的 TLR7 激动剂前药，能够通过重编程髓系细胞来激活抗肿瘤 CD8+ T 效应细胞并导致肿瘤细胞死亡。在体内试验中，RO7119929 能够通过激活髓系细胞诱导 TME 和肝组织的局部炎症反应，但并未观察到显著的 CD8+ 浸润免疫表型变化。这些结果提示，可能需要联合用药来进一步增加抗肿瘤 CD8+ T 效应细胞的定位，以充分发挥局部免疫刺激效应。摘要号：2961摘要标题：HLA-G-TCB (RG6353), a T cell bispecific antibody for the treatment of solid tumors in monotherapy and combination with immunomodulator agentsRG6353 是一种 T 细胞双特异性抗体，专门靶向肿瘤细胞表面的 HLA-G 和 T 细胞上的 CD3ε。实验结果表明，RG6353 具有较强的体外和体内抗肿瘤活性，可诱导 T 细胞激活、IFN𝛾 分泌和细胞毒性，并与 HLA-G 细胞表面密度和阳性百分比相关。目前 RG6353（HLA-G-TCB）正在进行 BP44068 临床试验，以评估在无法切除和/或转移的HLA-GG 表实体瘤瘤患者中的安全性、药代动力学和初步的肿瘤瘤活性。安进制药摘要号：516摘要标题：Discovery and preclinical characterization ofAMG 6500, a first-in-class inhibitor of kinesinKIF18AA motor protein with potent activity against chromosomally unstable cancersAMG 650 是一种针对KIF18AA 的高效、选择性抑制剂KIF18AA 是一种在人癌症症中表达过度的有丝分裂肌动蛋白分子AMG 6500 可以选择性地抑制KIF18AA MT-ATPase 肌动蛋白活性，并具有针对各种肌动蛋白蛋白的特异性。值得注意的是，在作用于敏肿瘤瘤细胞的浓度下AMG 6500 对体外增殖的人骨髓单个核细胞影响很小（>100 倍）。在体内AMG 6500 具有低清除率、长半衰期和良好的口服生物利用度。最后AMG 6500 与PARP 抑制剂奥拉帕尼 PARPP 抑制剂奥拉帕尼联合使用，在BRCA11 和CCNE11 改变肿瘤瘤模型中相对于单药增强了抗癌活性。赛诺菲制药药摘要号：2972摘要标题：Preclinical characterization of SAR445877, ananti-PD-1 antibody PD-11 antibodyIL-155 mutein fusion protein with robust anti-tumor efficacy as monotherapy and in combination with PD-L1 blockadeSAR445877 是一种抗体细胞因子融合分子，结合了人源抗PD-11 抗体和IL155-IL15Rα 结构域SAR4458777 能与PD-11 结合的同时通过其IL155-IL15Rα 融合部分，激活表达 IL2/15Rβγ 的CD88+ T细胞，并肿瘤瘤微环境中发挥更好的作用。实验结果表明SAR4458777 可以显著抑肿瘤瘤生长，提高CD88+CD44+ T 细胞比例和效应记忆型CD88+ T 细胞的百分比SAR4458777 在临床前模型中表现出良好的耐受性和肿瘤瘤效果，目前正在进行临床 I 期试验。Insight 数据库会持续关注 AACR 大会更多研究进展，并持续收录相关数据，详细内容请关注 Insight 数据库公众号后续报道。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！