cIAP1

PROTACs are revolutionizing small molecule drug development 研究人员正在探索蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）治疗癌症、神经退行性疾病和其他疑难杂症的可能方法。PROTAC是一种异双功能小分子，可利用泛素-蛋白酶体系统进行蛋白质降解，被认为是靶蛋白降解剂（TDP）的一个子集。它们由靶蛋白质配体-连接子-E3连接酶配体部分组成，将需要降解的蛋白质与E3连接酶结合在一起，最终导致该蛋白质降解，而PROTAC则被回收，与另一个蛋白质分子重复该过程。 PROTAC的变体包括： 蛋白水解靶向抗体（PROTAB） 分子胶 溶酶体靶向嵌合体（LYTAC） 巨噬细胞降解靶向嵌合体（MADTAC） 为了更好地了解近年来研究格局的变化情况，我们分析了权威的人工标引科学信息数据合集——CAS Content CollectionTM，发现在过去几年中，与PROTAC相关的期刊和专利出版物均显著增加（见图1）。我们的分析还揭示了目前哪些PROTAC正引起研究人员的关注，以及它们最常被用于针对哪些疾病。 图1：过去十年内与PROTAC相关的出版物。截至2024年6月的部分数据。来源：CAS Content Collection   PROTAC是如何靶向蛋白质的 蛋白质降解是消除受损或错误折叠蛋白质的正常生理过程。PROTAC通过充当目标蛋白质靶标（即在癌症和其他疾病中发挥作用的靶标）和E3连接酶之间的桥梁以促进这一降解过程。这些连接酶用泛素标记目标蛋白；泛素标记作为向泛素-蛋白酶体系统发出的信号，表明该蛋白质分子需被降解。PROTAC将连接酶与蛋白靶标紧密连接，从而使蛋白质被泛素化，然后被降解（见图2）。 图2：PROTAC诱导目标蛋白降解机制示意图。Oza, Harsh；Tokarz, Victoria（2024）摘自：“PROTAC: Proteolytic Targeting Chimera”。源自：https://app.biorender.com/biorender-templates。 PROTAC分子本身是由靶蛋白质配体-连接子-E3连接酶配体部分组成，其中配体是靶向目标蛋白的一种手段，连接体可使蛋白质与E3连接酶之间保持最佳间距，E3连接酶配体部分则可让适当的E3连接酶参与其中。 最初，PROTAC由靶蛋白质配体-连接子-E3连接酶配体部分组成，靶向目标蛋白。然而，新的发展产生了不同的PROTAC设计，可以通过多种方式靶向蛋白质： 双靶标和多靶标PROTACs：与传统的PROTAC不同，它们可被设计用于靶向不止一种类型的蛋白质。 基于肽的PROTACs：它们利用肽基部分代替传统PROTAC中的小分子作为靶向配体。因此，它们可用于靶向还没有小分子抑制剂的蛋白质。 bioPROTACs：它们由带有附着蛋白的工程化E3连接酶组成，其附着蛋白的功能类似于传统PROTAC中的靶向配体，与目标蛋白相互作用。 细胞内点击形成的靶向嵌合体的蛋白水解酶（CLIPTACs）：CLIPTAC被用于尝试克服PROTAC口服给药的问题。它们通过依次施用靶向蛋白质配体和E3连接酶配体部分，在细胞内形成PROTAC，细胞内偶联则是利用附着在E3连接酶配体部分上的四嗪和附着在靶向配体上的反式环辛烯之间的逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）环加成反应。 点击释放蛋白水解靶向嵌合体（crPROTACs）：它们采用与CLIPTAC相似的逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应。其原理是给予PROTAC的前体药物，仅在需要的部位/位点释放具有活性的药物。 光化学靶向嵌合体（PHOTACs）：它们在光激活时实现最大程度的蛋白质降解，赋予选择性并可能减少脱靶效应。 E3连接酶引起研究人员的兴趣 由于E3连接酶是由PROTAC中E3连接酶配体连接的部分，我们分析了CAS Content Collection中近2,000篇与PROTAC相关的文章，发现了有四种E3连接酶特别引起研究人员的兴趣（见图3）。 Cereblon：这是一种由大约440个氨基酸残基组成的蛋白质，可与众多蛋白质相互作用，形成E3泛素连接酶复合物。Cereblon被认为是与PROTAC相关研究最多的E3连接酶。 VHL：它与elongin B、elongin C、cullin 2和环框蛋白1（Rbx1）一起，作为CRL2（一种Cullin-RING-E3连接酶（CRL）复合物）的底物识别受体/亚基。 IAP：IAP是一个蛋白质家族，包括细胞凋亡抑制蛋白1（cIAP1）、细胞凋亡抑制蛋白2（cIAP2）和X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）。依赖于IAP的E3连接酶配体的PROTAC通常被称为特异性和非遗传性IAP依赖性蛋白消除剂（SNIPER）。 MDM2：这是一种由大约480个氨基酸残基组成的蛋白质，其过度表达与化疗的耐药性有关。 图3：PROTAC数据集中E3连接酶的发文频率。来源：CAS Content Collection，2003-2024年间的数据。 我们在文献中确定了E3连接酶、底物识别受体和蛋白靶标之间的共现关系（见图4）。Cereblon和VHL最常与含溴结构域的蛋白共现。其他经常与Cereblon共现的蛋白包括B细胞白血病/淋巴瘤蛋白，雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）。MDM2和IAP在所有蛋白靶标中分布较为均匀： 图4. 在PROTAC相关出版物中，E3连接酶（左列）与其底物识别受体（中间列）和主要蛋白靶标（右列）的共现情况桑基图。来源：CAS Content Collection，2003-2024年间的数据。 针对癌症、传染病和神经退行性疾病的PROTAC 我们的分析表明，PROTAC研究针对的主要目标疾病仍然是癌症，其次是传染病和神经退行性疾病（见图5）。 乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤是与PROTAC共现的最常见的实体癌。最近针对前列腺癌中雄激素受体（AR）和乳腺癌中雌激素受体（ER）的研究取得的突破解释了这些疾病在文献中的普遍性情况。 图5：2003-2024年间CAS Content Collection中的PROTAC相关出版物中，PROTAC（第1列）、疾病大类（第2列）、具体疾病（第3列）和主要蛋白靶标（第4列）之间的共现情况桑基图。 阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病涉及错误折叠的蛋白质，这些蛋白质也可能成为降解蛋白质的PROTAC的靶向目标。如果这些小分子药物能够成功地破坏导致上述疾病的缺陷蛋白，可能预示着治疗上的重要突破，从而解决病因，而不仅仅是病症。例如，Tau蛋白在PROTAC领域的发文数量不断增加（见图6），这表明人们对于开发此类神经退行性疾病治疗药物的兴趣日益增加。 其他常见的蛋白靶标包括雄激素受体（AR）、雌激素受体（ER）和含溴结构域的蛋白，也包括迄今为止对小分子药物治疗有抵抗性的蛋白，如KRAS和BCL2。这些研究尚未产生临床候选药物，因其大多是针对雄激素受体和雌激素受体，但它们为靶向在各种癌症中发挥重要作用的蛋白质提供了新的可能性。 图6：过去二十年（2003-2024年）PROTAC领域的主要蛋白靶标。来源：CAS Content Collection。 PROTAC的临床试验增长迅速 自2020年以来，处于临床前开发阶段的药物数量增加了四倍多。截至2024年，共有六种PROTAC处于I期和II期临床试验阶段（见图7）。考虑到最早与PROTAC相关期刊文献可追溯到2001年——仅仅二十多年前，这是一个了不起的成就。 这些临床试验中的大多数针对未指定形式的癌症，但乳腺癌和前列腺癌也很突出。针对乳腺癌和前列腺癌的药物均已进入II期和III期。例如，由Arvinas和Pfizer设计用于治疗乳腺癌的PROTAC药物vepdegestrant（ARV-471）已进入III期（参考文献）。GT20029是苏州的开拓药业股份有限公司设计的首款外用PROTAC，也是一种有前景的靶向雄激素受体的治疗方法，目前已进入II期。 针对阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿病涉及的蛋白靶标，以及与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎和自身免疫性疾病相关的激酶的临床前试验也正在进行中。PROTAC治疗靶点的多样性表明，这些药物具有治疗多种难以治疗的病症的潜力。 图7：(A)过去十年中处于不同临床试验阶段（临床前、I期、II期和III期）的PROTAC药物数量。(B)目前正在开发的PROTAC药物针对的各种疾病/适应症。圆圈的大小代表药物的数量。数据源自 Pharmaprojects Citeline Intelligence。 克服PROTAC临床应用所面临的挑战 虽然PROTAC确实非常有前景，但其发展仍处于早期阶段，在广泛应用于临床之前尚须解决一些重要挑战。一个关键的发展将是确保PROTAC仅与受损细胞或不健康细胞中的目标蛋白结合。脱靶效应，即PROTAC降解健康细胞中的蛋白质可能危害很大。解决这个问题的一个潜在办法是设计新型的PROTAC，如PHOTAC和CLIPTAC，它们有可能会实现活性PROTAC在时空上可控的释放。 表征是另一项挑战——大多数表征技术侧重于测试设计的PROTAC是否能与目标蛋白结合，但并未测试或考虑活细胞内PROTAC与目标蛋白之间的相互作用。相关知识的欠缺阻碍了对PROTAC可失效的点进行深入了解。 最后，由于PROTAC往往不符合Lipinski类药五原则，因此设计它们用于口服给药十分困难。开发新的制剂和药物递送系统是克服这一障碍的必要条件。 这些进展还需开展大量研究工作，但共价抑制剂等非传统模式的进展表明，新方法可以在新疗法中发挥重要的作用。鉴于其在靶向导致癌症和其他疾病的蛋白质方面有如此巨大的潜力，科学界投入大量时间和精力来实现突破是明智之举。 Copyright © 2024 American Chemical Society 点击“阅读原文” 你“在看”我吗？

引言 怀孕是哺乳动物生命中一个重要而独特的生理阶段，这一过程伴随着一系列复杂的身体和代谢适应，为母体的健康和后代的生长发育提供保障。在怀孕和哺乳期间，母体需要满足急剧增长的营养需求，这促使研究人员深入探索母体消化系统如何通过细胞和分子层面的改造来提升营养吸收效率。然而，对于肠道上皮的结构性变化及其背后的调控机制，仍存在许多未解之谜。 12月4日Nature报道的一项最新的研究“RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy”，揭示了RANK（核因子-κB受体激活因子）及其配体RANKL（TNFSF11编码）的关键作用。研究人员发现，RANK-RANKL信号通路在小肠绒毛扩展中起着核心作用。这种扩展不仅显著增加了肠道的吸收表面积，还通过保护肠道上皮细胞免受凋亡以及调控干细胞微环境（niche）来确保肠道功能的维持。令人惊讶的是，RANK的激活不仅与怀孕和哺乳期的母体适应性肠道改造直接相关，还具有代际影响：缺乏肠道RANK信号的小鼠，其后代在代谢应激下表现出明显的葡萄糖耐受性下降。 这一研究突破性地揭示了肠道上皮细胞在怀孕和哺乳期间的动态重塑过程，阐明了RANK-RANKL信号如何通过骨形态发生蛋白（BMP）通路和抗凋亡基因调控等机制驱动这一现象。同时，该研究还为探索人类肠道适应性变化提供了重要线索。这一发现不仅加深了我们对怀孕期间母体适应机制的理解，也为未来开发针对肠道健康的治疗策略提供了潜在的科学基础。 孕期肠道的秘密改造：揭开母体适应的科学面纱 怀孕是哺乳动物生命中的一场重大变革，它不仅改变了母体的激素环境，也驱动了一系列身体和器官的深刻变化，以确保母亲和后代的健康。然而，在这复杂的生理适应背后，肠道这一消化吸收的重要器官如何高效应对母体营养需求激增的挑战，长期以来却鲜有人知。该研究为我们揭开了孕期肠道适应的秘密，将关注点聚焦在一个重要的生物学现象上：肠道绒毛的扩展。 研究发现，怀孕和哺乳期间，母鼠的小肠发生了显著的形态学变化：肠道绒毛显著拉长，其三维结构体积和表面积大幅增加。这种扩展的结果是显而易见的——母体肠道的营养吸收能力得到了显著提升，以满足胎儿和新生儿快速发育所需的额外营养需求。研究人员通过实验清楚地展示了这一过程：怀孕晚期的小鼠绒毛长度较未怀孕时增长了约30%，而哺乳期的小鼠绒毛表面积增加幅度甚至超过50%。这种肠道的“超级适应”是一种令人叹为观止的自然设计。 更令人好奇的是，这一绒毛扩展过程并不仅仅依赖于食物摄入量的增加或肠道微生物群的变化。研究人员在无菌环境中饲养的小鼠实验表明，即使在完全无菌的条件下，肠道的绒毛扩展依然如期发生，这表明其驱动力主要来源于母体内部的生物信号，而不是外部环境。这一现象的重要触发因素之一便是怀孕和哺乳期的特异性激素，如催乳素（prolactin）和孕激素（progesterone）。 绒毛扩展的幕后主角：RANK-RANKL信号通路的发现 在探讨母体适应机制的过程中，RANK-RANKL信号通路的发现无疑是一个重要的突破。这个由RANK（核因子-κB受体激活因子）及其配体RANKL（由TNFSF11基因编码）组成的分子信号轴，最初被认为主要参与骨骼重塑和免疫系统的调控。然而，该研究揭示了它在怀孕和哺乳期肠道绒毛扩展中的核心作用。 研究人员通过在小鼠体内和体外的实验发现，RANK广泛存在于肠道上皮细胞的表面，从未分化的干细胞到部分分化的吸收细胞，几乎无所不在。当小鼠肠道类器官（organoids）暴露于RANKL刺激下，其体积和表面积显著增加，且伴随着肠道干细胞数量的初期扩增。这一过程中，RANK-RANKL信号通过激活抗凋亡基因（如Bcl2、Birc3）和骨形态发生蛋白（BMP）通路，保护肠道上皮细胞免受凋亡，同时调节肠道干细胞的微环境。 更为重要的是，RANK信号对于绒毛结构的扩展起到了双重作用。短期激活时，它通过促进细胞增殖和维持干细胞存续，驱动肠道表面积的快速增加；但如果持续激活，肠道干细胞的数量将因过度分化而显著下降，从而引发绒毛萎缩。这种“早期利好、后期损耗”的双刃剑效应被实验数据清晰展示：在RANK信号持续激活的小鼠中，绒毛在初期快速增长后逐渐崩解，最终导致消化功能衰退。 此外，实验进一步揭示，RANK-RANKL信号的来源与怀孕和哺乳期的激素变化密切相关，特别是催乳素通过诱导肠道固有层中的细胞分泌RANKL，为绒毛扩展提供了关键驱动力。 RANK-RANKL信号通路对小鼠肠道类器官（organoids）生长和干细胞耗竭的影响（Credit: Nature） RANK和EPCAM在肠道上皮细胞的表达（a） 通过对RankWT（正常）和RankΔvil（缺失RANK的）小鼠肠道的免疫染色，研究发现RANK在大部分肠道上皮细胞中表达，而EPCAM作为上皮标记物显示了绒毛的结构。这表明RANK的表达具有广泛性，为后续实验奠定了基础。 RANKL促进类器官生长（b） 在加入重组小鼠RANKL（rmRANKL, 50 ng/ml）培养3天后，类器官的面积显著增加。对比未处理的对照组，RANKL组的类器官展示出明显的体积扩展。这一结果提示RANKL能通过RANK信号通路促进肠道组织的生长。 干细胞标记的变化（c和d） 使用标记Lgr5-eGFP的类器官，3D成像显示，RANKL刺激后类器官的芽数量减少，并表现出异常的形态变化。此外，OLFM4免疫染色显示，RANKL刺激引起了干细胞数量的下降。这说明RANKL在早期促进干细胞活跃，但长期刺激导致干细胞耗竭。 抗凋亡基因的激活（e） RANKL刺激12小时后，单细胞RNA测序揭示抗凋亡基因（如Birc2、Birc3和Bcl2）的表达显著上调。该结果表明RANKL通过保护肠道细胞免于凋亡支持了组织的初期扩展。 抗损伤能力的提升（f） RANKL刺激的类器官在经过辐射损伤后存活率高于对照组，进一步验证了RANK信号对肠道细胞的保护作用。 BMP信号的激活（g和h） 单细胞RNA测序显示，RANKL刺激显著上调了BMP2及其靶基因（Id2和Id3）的表达，表明RANK通过激活BMP通路调控类器官的生长。此外，BMP抑制剂LDN193189能够逆转RANKL引起的干细胞耗竭，说明BMP通路在这一过程中发挥了重要作用。 NOGGIN对RANKL效应的抑制（i） 在加入NOGGIN（BMP抑制剂）后，RANKL导致的类器官形态异常被部分抑制，进一步支持了BMP通路在RANKL作用中的关键地位。 从细胞到分子：RANK如何驱动肠道表面积的剧增 首先，在细胞层面，RANK的活性主要集中于肠道上皮细胞，从未分化的干细胞到部分分化的吸收细胞均表达这一受体。当RANKL与RANK结合时，这一信号通路通过激活抗凋亡基因（如Bcl2和Birc3），保护肠道上皮细胞免受凋亡，从而延长细胞寿命。研究显示，在RANK信号刺激下，小鼠肠道类器官（organoids）的存活能力显著增强，即使在受到辐射损伤后仍能维持基本功能。 其次，在干细胞调控方面，RANK信号对肠道干细胞的扩增和分化起到了双向调节作用。实验数据表明，短期RANKL刺激促进干细胞的增殖和功能细胞的分化，使肠道表面积迅速增加。然而，持续的RANKL暴露则导致干细胞数量的减少以及组织结构的紊乱，表现为干细胞标志物（如Lgr5和OLFM4）的表达显著下降，最终影响绒毛的维持和功能。 在分子机制层面，RANK信号通过激活骨形态发生蛋白（BMP）通路，进一步调控肠道干细胞的分化。研究显示，RANK刺激引起的BMP2及其下游基因（如Id2和Id3）的表达上调是关键环节，而BMP抑制剂（如NOGGIN）能够有效逆转这一过程，恢复干细胞的自我更新能力。此外，RANK还通过NF-κB信号通路增强抗凋亡效应，同时间接调控MAPK-ERK等细胞增殖通路，为绒毛扩展提供了多层次保障。 总之，RANK通过调控细胞生存、干细胞行为和分子信号通路，驱动了肠道绒毛的动态扩展，为母体应对怀孕和哺乳的高能量需求提供了一个精密而高效的生物适应系统。 怀孕不仅关乎母亲：肠道适应的代际影响 母体在怀孕和哺乳期间的生理变化不仅关乎自身健康，也深刻地影响着后代的发育和未来的健康状况。该研究显示，肠道的适应性改造通过RANK信号通路在代际健康中扮演了关键角色。 首先，实验表明，如果母鼠缺乏肠道中RANK信号，其后代从胚胎阶段便已显现负面影响。在怀孕的第18.5天，这些后代的体重较正常母鼠的后代显著降低。这种差异在出生后持续存在，尤其是在哺乳期表现尤为突出。这一现象反映了肠道适应对母体提供充足营养的关键作用：RANK驱动的肠道绒毛扩展大幅提高了营养吸收效率，而这一能力的丧失直接限制了母体为胎儿和新生儿提供足够养分的能力。 更为重要的是，这种影响并未随着哺乳期的结束而终止。后代在成年后表现出更高的代谢压力易感性。研究发现，当这些后代被喂以高脂饮食时，与正常母鼠的后代相比，其表现出更严重的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。代谢指标的差异通过胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）进一步量化，RANK信号缺失母鼠的后代表现出显著的胰岛素敏感性降低。这种代谢缺陷暗示，母体在怀孕和哺乳期间的肠道适应性改造对于后代的长期代谢健康具有不可忽视的影响。 更具体地说，缺乏RANK信号的母鼠，其乳汁中多种营养成分（如脂肪酸、维生素A和乳糖结合免疫球蛋白A）的含量均显著下降。母乳的质量是哺乳期后代健康的决定性因素之一，这些营养成分的减少无疑进一步加重了后代的营养负担和免疫弱势。 该研究清楚地表明，怀孕和哺乳期间肠道适应的意义早已超越了母体本身，而成为下一代健康成长的重要保障机制。RANK信号通路驱动的肠道改造不仅是母体生命智慧的体现，也为后代的生存和健康提供了深远的保护。 意外的双刃剑：RANK持续激活的潜在风险 尽管RANK信号通路在孕期肠道适应中扮演着至关重要的角色，但这一机制并非一味带来好处。当RANK信号被异常持续激活时，其作用却可能演变为一把双刃剑，对肠道健康带来潜在的严重威胁。 研究通过构建持续激活RANK信号的小鼠模型揭示了这一风险。在这些小鼠中，小肠绒毛在初期表现出快速扩展，其长度和表面积显著增加。然而，这种扩展并未持久，随着时间推移，干细胞数量大幅下降，绒毛结构逐渐崩解，最终导致肠道吸收功能的全面退化。数据显示，这些小鼠在断奶后体重快速下降，并因营养不良而被迫提前终止实验。这一结果表明，RANK信号虽然短期内能提升肠道功能，但其长期激活却会引发干细胞枯竭和组织结构紊乱。 深入分析发现，这种“代价”与RANK通过BMP通路对干细胞分化的持续驱动密切相关。当RANK信号过度活跃时，BMP通路中的关键基因（如BMP2及其下游的Id2和Id3）被显著上调，抑制了肠道干细胞的自我更新能力，导致干细胞资源的枯竭。此外，RANK还通过NF-κB通路激活抗凋亡机制，这种看似保护的功能却在持续激活时导致细胞增殖与分化失衡，加速了肠道组织的恶化。 实验进一步发现，RANK的持续激活不仅损害肠道功能，还可能影响整体健康。例如，实验显示这种状态能够抑制由WNT信号驱动的肠道肿瘤形成，尽管这一现象为未来癌症治疗提供了潜在线索，但其带来的系统性健康风险不可忽视。 这一研究也警示我们，RANK信号通路在母体适应中并非绝对的“英雄”。它的作用高度依赖于时间和激活强度的精准调控。适度的激活是保障母体和后代健康的基础，但过度或长期的活跃则可能演变为风险。 从小鼠到人：RANK信号在人类肠道中的潜力 尽管许多关于RANK信号的研究在小鼠模型中取得了突破性进展，但这一通路在人类肠道中的作用是否相似，仍然是研究人员亟需解答的问题。令人兴奋的是，该研究通过人类肠道类器官的实验验证，初步证实了RANK信号在人类肠道中的关键潜力。 研究显示，人类肠道类器官在暴露于RANKL（RANK的配体）后表现出显著的形态变化。与小鼠实验一致，这些类器官的整体生长能力明显增强，绒毛样结构的表面积显著扩大。这一过程同样伴随着抗凋亡基因（如BCL2、BIRC3）的上调和骨形态发生蛋白（BMP）通路的激活。特别是，BMP2及其下游靶基因（如ID2和ID3）的表达增加，为绒毛样结构的扩展提供了强有力的分子支持。 进一步的实验揭示，RANK信号在人类肠道干细胞的调控中扮演了类似的角色。当RANKL持续刺激类器官时，初期干细胞数量有所增加，但随后出现干细胞枯竭和分化异常的现象。这表明，尽管RANK信号对短期内提升肠道吸收能力至关重要，但其长期激活同样可能对肠道组织的稳定性造成威胁。 研究还利用BMP抑制剂（如LDN-193189）和基因敲除手段对这些机制进行了验证。实验发现，抑制BMP信号通路可以完全逆转RANK激活导致的干细胞枯竭，从而为人类肠道疾病的治疗提供了重要线索。这一发现意味着，通过精准调控RANK和BMP信号，人类肠道健康问题（如慢性炎症性肠病或放疗损伤）的治疗或许将迎来新的突破。 从小鼠到人类，RANK信号在人类肠道中的潜力逐步得到验证。其在调控肠道适应性变化中的作用，揭示了一个可能的治疗窗口，为探索肠道疾病的治疗策略提供了科学依据。 如何利用RANK-RANKL探索肠道健康新领域 RANK-RANKL信号通路在怀孕和哺乳期肠道适应中的核心作用为研究人员提供了全新的研究视角。这一信号不仅揭示了母体肠道如何通过动态重塑应对营养需求，也为未来肠道健康的研究和干预开辟了广阔的可能性。 首先，RANK-RANKL在调控肠道干细胞功能中的作用为修复性医学提供了启示。研究表明，RANKL可以通过增强肠道细胞的抗凋亡能力，提高组织对损伤的耐受性。例如，在接受放射治疗后，RANKL刺激的人类肠道类器官表现出更高的存活率。这为开发以RANK信号为靶点的放疗保护剂提供了基础，特别是在癌症治疗引发的肠道损伤修复领域。 其次，RANK信号对骨形态发生蛋白（BMP）通路的调控能力，提示了其在治疗肠道疾病中的潜力。BMP通路的过度激活与干细胞枯竭相关，而通过RANK信号的精准调节或使用BMP抑制剂，可以有效恢复肠道干细胞的功能。这为慢性炎症性肠病、肠道纤维化等疾病提供了新的治疗策略。同时，RANK信号还可能在代谢性疾病的干预中发挥作用，例如通过调控肠道营养吸收效率改善糖尿病或肥胖等问题。 另一个重要领域是癌症研究。实验表明，RANK的持续激活能够抑制由WNT信号驱动的肠道肿瘤形成。尽管这一现象在动物模型中表现复杂，但它提示RANK信号可能在癌症预防中具有重要价值。未来，研究如何平衡RANK信号对健康组织和病变组织的双重作用，将是肠道肿瘤治疗的新方向。 此外，RANK-RANKL信号的可逆性为探索肠道微生物与宿主相互作用提供了新的契机。在怀孕和哺乳期间，这一通路的动态调节似乎主要由母体激素驱动，但它是否与微生物群协同调控，仍是有待解答的问题。 未来，RANK-RANKL信号的研究可能推动精准医学的进一步发展，特别是在肠道健康管理方面。通过深入挖掘这一信号通路的生物学机制，我们有望开发出更加高效、安全的治疗方案。 参考文献 Onji, M., Sigl, V., Lendl, T. et al. RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08284-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

导语 靶向蛋白降解技术，特别是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），作为一种新兴的抗癌策略，近年来发展迅速。本文发表于《Annual Review of Cancer Biology》，由Dundee大学靶向蛋白降解中心的Vesna Vetma、Suzanne O'Connor和Alessio Ciulli撰写，综述了PROTAC药物的研发进展及其在癌症治疗中的应用前景。文章详细介绍了目前已进入临床试验的30余种PROTAC药物，涵盖雄激素受体、雌激素受体、布鲁顿酪氨酸激酶等多个重要靶点，并深入探讨了PROTACs的设计思路、作用机制、临床前及临床研究数据，以及面临的挑战和未来发展方向。该文为深入了解PROTACs在抗癌领域的应用提供了全面而及时的参考。 当然由于综述时效性，因此个人也在此基础上做一些相应的增补。 一、背景介绍 尽管近年来癌症治疗取得了显著进展，但药物毒性、疗效不足和耐药性仍然是临床治疗的主要挑战。传统的药物研发主要集中于开发小分子抑制剂，这些抑制剂通过结合蛋白质的活性位点来阻断其功能。然而，许多致癌蛋白缺乏合适的结合位点，或者抑制剂无法完全阻断蛋白质的功能，导致治疗效果不佳。靶向蛋白降解技术，特别是PROTAC技术，为克服这些挑战提供了一种新的策略。 二、PROTAC作用机制 PROTAC 是双功能小分子，由三部分组成：E3 连接酶配体、连接体和靶蛋白 (POI) 配体。PROTAC 通过将 POI 与 E3 连接酶连接起来，形成三元复合物，从而促进泛素分子转移到 POI 上。泛素化的 POI 会被蛋白酶体识别并降解。由于 PROTAC 的催化作用机制，它可以在亚化学计量浓度下发挥作用，并且可以降解高丰度蛋白，从而在低剂量下达到显著的靶蛋白降解。 三、临床试验中的PROTAC 目前，超过30种PROTAC药物已进入临床试验，主要集中在癌症治疗领域，少数探索其他疾病的治疗。以下将对处于临床试验阶段、靶向不同癌症相关蛋白的PROTAC进行更详细的介绍，并对已公布的部分临床试验结果进行总结。 1. AR 作用机制： AR-PROTACs通过招募E3连接酶（例如CRBN）使AR泛素化，从而促进蛋白酶体降解AR，阻断AR信号通路，抑制前列腺癌细胞增殖。 代表药物： ARV-110 (Bavdegalutamide): 首个进入临床的PROTAC药物，靶向AR，用于治疗mCRPC。临床试验结果显示，ARV-110在携带AR T878X/H875Y突变的患者亚组中疗效最佳，凸显了患者分层的重要性。然而，在更广泛的mCRPC患者群体中，其疗效有限，可能与AR信号通路复杂的耐药机制有关。 ARV-766 (Luxdegalutamide): 第二代AR-PROTAC，具有更高的稳定性和更广的基因型覆盖范围，可降解野生型和突变型AR。早期临床数据显示，ARV-766在较低剂量下即可有效降低前列腺特异性抗原水平，展现出优于恩杂鲁胺的潜力。目前ARV-766正在进行激素治疗后mCRPC患者的临床试验，并计划开展一线治疗的临床试验。 CC-94676 (BMS-986365)：一种异双功能口服疗法，旨在通过 AR 降解和拮抗的一流双重机制来抑制 AR 活性，ESMO2024上展现的mCRPC一期临床数据出色，计划2025启动3期注册性临床【ESMO2024--BMS-986365数据出色，BMS计划2025启动3期注册性临床】。 其他AR-PROTAC: 包括HP518、AC-176和HRS-5041等，均处于早期临床试验阶段，靶向mCRPC。这些PROTAC大多基于CRBN或其他未公开的E3连接酶。其临床疗效和安全性数据还有待进一步公布。 未来展望： 开发更有效的AR-PROTACs，拓展适应症至激素敏感性前列腺癌，探索与其他疗法的联合应用。 2. ER 作用机制：ER-PROTACs通过介导ER降解，抑制ER信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。 代表药物： ARV-471 (Vepdegestrant): 口服、高效的ER-PROTAC，用于治疗ER阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。临床前研究显示，ARV-471在多种乳腺癌细胞系中均能有效降解ER，并表现出优于氟维司群的肿瘤抑制活性。ARV-471已进入3期临床试验，并获得了FDA快速通道资格认定，有望成为治疗乳腺癌的新型有效疗法。 其他ER-PROTAC: 包括AC682 和HRS-1358等，处于早期临床试验阶段，主要用于治疗ER阳性的乳腺癌。 未来展望： 进一步评估ARV-471在不同乳腺癌亚型中的疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用，例如CDK4/6抑制剂或PI3K抑制剂。 3. BTK 作用机制：BTK-PROTACs通过诱导BTK降解，抑制BCR信号通路，从而治疗B细胞恶性肿瘤。 代表药物： NX-2127 (Zelebrudomide): 双重BTK和Ikaros降解剂，兼具分子胶和PROTAC的特性。它可以降解野生型和C481S突变型BTK，以及IKZF1和IKZF3。临床试验显示，NX-2127在CLL患者中取得了良好的疗效，与BTK突变状态无关。然而，由于生产工艺改进的需求，该药物的1期临床试验目前处于暂停状态。 NX-5948: 第二代BTK-PROTAC，具有更高的选择性和中枢神经系统渗透性。临床前研究显示，NX-5948比抑制剂和第一代降解剂更有效地抑制肿瘤生长。目前NX-5948正处于1期临床试验中，用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括中枢神经系统肿瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。 其他BTK-PROTAC: 包括BGB-16673、HSK-29116、ABBV-101、HZ-Q1070、UBX-303等，均处于早期临床试验阶段，主要用于治疗B细胞恶性肿瘤。 未来展望：进一步评估NX-5948的疗效和安全性，特别是其中枢神经系统活性；开发针对不同BTK突变的PROTACs，克服耐药性。 4. Bcl-xL 作用机制：DT-2216通过选择性降解Bcl-xL，诱导肿瘤细胞凋亡，而不会显著影响血小板存活，从而降低血小板减少症的风险。 代表药物： DT-2216: 1期临床试验正在进行中，用于治疗复发/难治性TCL和其他血液系统恶性肿瘤。初步数据显示，DT-2216在不引起严重血小板减少的情况下具有抗肿瘤活性。 未来展望：评估DT-2216的长期疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用。 5. BCL6 作用机制：BCL6-PROTACs通过降解BCL6，抑制其转录调控功能，从而抑制DLBCL细胞增殖。 代表药物： ARV-393, BMS-986458: 这两种BCL6-PROTACs均处于1期临床试验阶段，主要用于治疗DLBCL。 未来展望：评估ARV-393和BMS-986458的疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用，例如利妥昔单抗。 6. IRAK4 作用机制：IRAK4 是 TLR 和 IL-1R 信号通路的关键激酶，在多种炎症和癌症中发挥作用。IRAK4-PROTACs 通过降解 IRAK4 蛋白，阻断下游信号传导，从而发挥抗炎和抗肿瘤作用。 代表药物： KT-413: 由 Kymera Therapeutics 开发，是一种 CRBN E3 连接酶为基础的 IRAK4 降解剂。临床前研究显示，KT-413 能有效降解 IRAK4，并在多种疾病模型中显示出疗效。曾开展针对非霍奇金淋巴瘤、惰性淋巴瘤、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和原发性皮肤大 B 细胞淋巴瘤的 I 期临床试验。尽管达到了预期的降解水平且没有剂量限制性毒性，但由于战略原因，该项目已终止开发。 未来展望：尽管 KT-413 的开发终止，但 IRAK4 仍然是一个有吸引力的靶点。未来研究可能集中在寻找新的 IRAK4 降解剂，优化其理化性质和药代动力学特性，并探索新的联合治疗策略。 7. BRD9 作用机制：BRD9 是非经典 SWI/SNF 染色质重塑复合物的一个组成部分，在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺陷型肿瘤中发挥关键作用。BRD9-PROTACs 通过降解 BRD9 蛋白，破坏癌细胞的转录调控，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： FHD-609: 由 Foghorn Therapeutics 开发，是一种 CRBN E3 连接酶为基础的 BRD9 降解剂。I 期临床试验显示 FHD-609 可有效降解 BRD9，但在较高剂量下出现 QTc 间期延长，导致试验暂停。 CFT-8634: 由 C4 Therapeutics 开发，是一款口服 BRD9 降解剂。I 期临床试验显示，尽管 BRD9 降解水平很高，但在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺陷型实体瘤患者中疗效不足，导致试验终止。 未来展望：尽管面临挑战，BRD9 仍然是一个有潜力的靶点。未来的研究可能需要关注滑膜肉瘤的关键驱动因素 SSX-SS19 融合蛋白。此外，也需要进一步优化 BRD9-PROTACs 的理化性质和药代动力学特性，并探索新的联合治疗策略。 8. STAT3 作用机制：STAT3 是一种参与肿瘤发生、发展和转移的转录因子。STAT3-PROTACs 通过降解 STAT3 蛋白，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： KT-333: 由 Kymera Therapeutics 开发，是一款 VHL E3 连接酶为基础的 STAT3 降解剂。I 期临床试验显示 KT-333 能够有效降解 STAT3，并在特定患者群体中观察到临床意义的缓解。该药物已获得治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定，以及 FDA 快速通道资格认定。 未来展望：KT-333 的临床试验结果令人鼓舞，有望成为治疗 STAT3 驱动型癌症的新型疗法。未来需要进一步评估其长期疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 9. MDM2 作用机制：MDM2 是 p53 肿瘤抑制蛋白的负调节因子。MDM2-PROTACs 通过降解 MDM2 蛋白，稳定 p53 蛋白水平，从而激活 p53 介导的细胞周期阻滞和凋亡，抑制肿瘤生长。 代表药物： KT-253: 由 Kymera Therapeutics 开发。临床前研究表明，KT-253 可以克服 MDM2 的负反馈回路，并在体内外均显示出抗肿瘤活性。I 期临床试验正在进行中，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。初步数据显示，在耐受剂量下，KT-253 具有良好的疗效，且未观察到中性粒细胞减少症或血小板减少症等血液学毒性。 未来展望：KT-253 的早期临床数据令人鼓舞，有望成为治疗 p53 失活型癌症的新型疗法。未来需要进一步评估其长期疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 10. EGFR 作用机制：EGFR 是一种参与细胞生长、增殖和分化的受体酪氨酸激酶。EGFR-PROTACs 通过降解 EGFR 蛋白，阻断 EGFR 信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： HSK-40118: 由 Haisco Pharmaceutical Group 开发，靶向 EGFR L858R 突变体。I 期临床试验正在进行中，用于治疗 EGFR 突变的晚期或转移性 NSCLC。 CFT-8919: 由 C4 Therapeutics 和 Betta Pharmaceuticals 合作开发，是一款变构的、口服生物可利用的 EGFR L858R 突变体选择性降解剂。临床前研究显示，CFT-8919 能够降解 EGFR L858R 及其继发突变体，并在对第三代 EGFR 抑制剂耐药的小鼠模型中显示出抗肿瘤活性，包括 EGFR L858R T790M 脑转移模型。 HJ-002-03（和径医药）、BG-60366（百济神州）：EGFR C797S PROTAC，处于临床一期。 未来展望：EGFR-PROTACs 为治疗 EGFR 突变型 NSCLC 提供了新的治疗选择，特别是对于那些对现有抑制剂产生耐药性的患者。未来需要进一步评估 HSK-40118 和 CFT-8919 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 11. SMARCA2   作用机制：SMARCA2 和 SMARCA4 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的 ATP 依赖性解旋酶。SMARCA4 功能缺失突变在多种恶性肿瘤中富集。SMARCA2-PROTACs 通过选择性降解 SMARCA2，利用 SMARCA2 和 SMARCA4 之间的合成致死关系，从而杀死肿瘤细胞。 代表药物： PRT3789: 由 Prelude Therapeutics 开发，是一款 VHL E3 连接酶为基础的 SMARCA2 降解剂。目前正在 I 期临床试验中，作为单一疗法和与多西紫杉醇联合使用，用于治疗 SMARCA4 突变的 NSCLC。但一期初步临床结果不佳【SMARCA2降解剂：靶向增强子重编程，治疗SMARCA4突变型肺癌的新策略】。 PRT7732：Prelude Therapeutics 开发，是一款口服SMARCA2 降解剂，可能是基于CRBN。目前正在 I 期临床试验中。 未来展望：SMARCA2-PROTACs 为治疗 SMARCA4 突变型癌症提供了一种新的治疗策略。未来需要进一步评估 PRT3789 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 12. KRAS 作用机制：KRAS 是一种在多种癌症中 häufig 突变的癌基因。KRAS-PROTACs 通过降解 KRAS 蛋白，阻断 KRAS 信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： ASP3082: 由 Astellas Pharma 开发，是一款靶向 KRAS G12D 突变体的 VHL E3 连接酶为基础的降解剂，目前处于 I 期临床试验阶段，但初步临床结果不佳【ESMO2024--安斯泰来的KRASG12D PROTAC令人失望】。FDA 已授予 ASP3082 快速通道资格认定，用于治疗胰腺导管腺癌。 ASP4396：Astellas Pharma另一个靶向 KRAS G12D 突变体的PROTAC，目前处于 I 期临床试验阶段，可能是基于CRBN。 未来展望：KRAS 长期以来被认为是“不可成药”的靶点，KRAS-PROTACs 的出现为 KRAS 突变型癌症的治疗带来了新的希望。未来需要进一步评估 ASP3082 和其他 KRAS 降解剂的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 13. BRAF 作用机制：BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的重要组成部分。BRAF V600E 突变在多种癌症中常见。BRAF-PROTACs 通过降解突变型 BRAF 蛋白，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： CFT1946: 由 C4 Therapeutics 开发，是一款靶向 BRAF V600E 突变体的 CRBN E3 连接酶为基础的降解剂。目前正在 I/II 期临床试验中，用于治疗 BRAF V600 突变驱动的癌症，包括对抑制剂耐药的癌症。该试验将评估 CFT1946 单药治疗和与 MEK 抑制剂曲美替尼联用的疗效。 未来展望：BRAF-PROTACs 为治疗 BRAF 突变型癌症，特别是对 BRAF 抑制剂耐药的癌症，提供了新的治疗选择。未来需要进一步评估 CFT1946 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 四、PROTAC 的优势和挑战 PROTAC的优势 完全消除蛋白功能: 传统的抑制剂通常只阻断蛋白质的特定功能或相互作用，而PROTACs则通过降解目标蛋白，从根本上消除其所有功能，包括催化功能、支架功能以及蛋白-蛋白相互作用等。这对于那些具有多种功能或难以通过抑制单个活性位点来有效控制的蛋白靶点尤为重要，例如转录因子、支架蛋白和致癌融合蛋白等。 靶向“不可成药”靶点: 许多疾病相关蛋白缺乏明确的结合口袋或活性位点，传统的小分子抑制剂难以靶向。而PROTACs不需要与蛋白的活性位点结合，可以靶向蛋白表面任何可及的位点，从而拓展了可成药靶点的范围，为开发靶向“不可成药”靶点的药物提供了新的途径。 催化作用机制: PROTACs以催化方式发挥作用，即一个PROTAC分子可以介导多个目标蛋白的降解，因此在亚化学计量浓度下即可有效发挥作用。这使得PROTACs药物在较低剂量下即可达到治疗效果， potentially 降低脱靶效应和毒副作用，并提高药物的治疗窗口。 更高的选择性: 即使使用对同源蛋白没有选择性的配体，PROTACs也可能实现选择性降解。这是因为PROTACs的作用依赖于三元复合物的形成，而不同蛋白与E3连接酶形成三元复合物的稳定性和空间构象可能存在差异，从而导致选择性降解。此外，可以通过合理设计PROTACs的结构，例如连接体的长度和组成，来进一步提高其选择性。 克服耐药性: 肿瘤细胞常常通过靶点蛋白突变的方式产生对抑制剂的耐药性。而PROTACs的降解机制使其对某些类型的突变不敏感，例如那些不影响PROTAC结合但影响抑制剂结合的突变。此外，PROTACs还可以降解那些导致耐药性的突变蛋白，从而克服耐药性。 作用持久: PROTAC介导的蛋白降解作用通常比抑制剂的抑制作用更持久。这是因为蛋白降解后需要一定时间才能重新合成，而抑制剂的抑制作用则会随着药物的清除而减弱。PROTACs的持久作用可以延长给药间隔，提高患者的依从性。 PROTACs面临的挑战 成药性挑战: PROTACs通常具有较高的分子量、较多的氢键供体和受体、较高的亲脂性和较多的可旋转键，这些特性使其难以满足Lipinski五规则等传统药物的理化性质要求，导致较差的细胞渗透性、溶解度和口服生物利用度，给药物的开发和临床应用带来挑战。 脱靶效应: PROTACs可能结合并降解非目标蛋白，导致脱靶效应和毒副作用。这需要在药物设计和开发过程中进行严格的筛选和优化，以提高PROTACs的特异性。 耐药性机制: 尽管PROTACs可以克服某些类型的耐药性，但肿瘤细胞也可能通过其他机制对PROTACs产生耐药性，例如E3连接酶的突变或表达下调、泛素-蛋白酶体系统的功能障碍等。需要进一步研究PROTACs的耐药机制，并开发相应的应对策略。 药物递送: 由于PROTACs的分子量较大，其在体内的递送和分布可能受到限制，特别是到达实体瘤内部。需要开发新的药物递送系统，以提高PROTACs在肿瘤组织中的浓度和疗效。 免疫原性: PROTACs作为一种新型的药物分子，其免疫原性尚不清楚。需要进行深入的研究，以评估PROTACs的免疫原性风险，并开发相应的解决方案。 生产成本: PROTACs的合成和纯化相对复杂，导致其生产成本较高。需要开发更有效、更经济的PROTACs合成方法，以降低药物的生产成本，提高其可及性。 尽管PROTACs技术面临一些挑战，但其巨大的潜力吸引了学术界和工业界的广泛关注。随着研究的不断深入和技术的进步，相信这些挑战将逐步得到解决，PROTACs技术将在未来为治疗癌症和其他疾病带来新的突破。 五、未来展望 PROTAC技术作为一种新兴的靶向蛋白降解策略，展现出巨大的潜力，但仍处于发展早期。为了充分发挥其治疗潜力，未来的研究需要关注以下几个方面： 1. 扩展E3连接酶库及优化配体: 目前，大多数PROTACs依赖于CRBN和VHL这两种E3连接酶。为了克服对这两种E3连接酶的耐药性，以及实现组织特异性降解，需要开发靶向其他E3连接酶的PROTACs，例如MDM2、cIAP1、KEAP1、RNF114等。这需要发现和鉴定新的E3连接酶配体，并深入研究其与靶蛋白相互作用的机制。 优化现有E3连接酶配体，提高其结合亲和力和选择性，降低脱靶效应。开发具有更好成药性的配体，例如口服生物利用度更高、组织分布更广的配体。 2. 优化连接体和靶蛋白配体: 连接体的长度、组成和柔性会影响PROTACs的成药性和降解效率。需要开发新的连接体设计策略，例如可裂解连接体、可控释放连接体等，以提高PROTACs的靶向性和疗效。 优化靶蛋白配体，提高其结合亲和力和选择性。开发共价结合的靶蛋白配体，提高PROTACs的降解效率和作用持久性。探索靶向蛋白-蛋白相互作用界面的配体，以更有效地干扰蛋白功能。 3. 提高PROTACs的成药性: PROTACs通常分子量较大，理化性质较差，导致其成药性较差。需要开发新的PROTACs设计策略，例如片段化的PROTACs、双PROTACs、杂合PROTACs等，以减小分子量，提高成药性。 利用计算辅助药物设计和人工智能技术，优化PROTACs的结构，提高其细胞渗透性、溶解度和口服生物利用度。 开发新的药物递送系统，例如纳米颗粒、抗体偶联药物等，以提高PROTACs在体内的递送效率和靶向性。 4. 深入研究PROTACs的作用机制和耐药机制: 深入研究PROTACs形成三元复合物的结构和动力学，揭示其降解靶蛋白的分子机制。 研究肿瘤细胞对PROTACs的耐药机制，例如E3连接酶的突变或表达下调、泛素-蛋白酶体系统的功能障碍等，并开发相应的应对策略，例如联合用药、开发新的PROTACs等。 5. 拓展PROTACs的应用领域: PROTACs技术不仅可以用于治疗癌症，还可以用于治疗其他疾病，例如神经退行性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等。 探索PROTACs在疾病诊断和生物标志物开发中的应用。 6. 开发新型靶向蛋白降解技术: 除了PROTACs技术外，还可以开发其他靶向蛋白降解技术，例如分子胶、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等，以拓展靶向蛋白降解的范围和应用。 7. 加强产学研合作: 加强学术界和工业界的合作，推动PROTACs技术的临床转化和应用。 建立PROTACs技术平台，共享资源和技术，加速PROTACs药物的研发进程。 总而言之，PROTAC技术具有广阔的应用前景，但仍面临诸多挑战。通过持续的创新和研究，不断优化PROTACs的设计和开发，克服其面临的挑战，PROTACs技术有望在未来为治疗多种疾病带来新的突破，造福人类健康。 六、结论 PROTAC 技术在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。随着研究的不断深入，PROTAC 有望成为治疗癌症和其他疾病的新型有效疗法。然而，要充分发挥 PROTAC 的潜力，仍需要克服一些挑战，例如优化其理化性质、探索新的 E3 连接酶、开发组织特异性 PROTAC 以及研究其耐药性机制。相信随着技术的不断进步，PROTAC 将在未来为癌症患者带来更多希望。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769