Xevinapant

8 月 1 日，德国默克（Merck KGaA）发布了 2024 年第二季度和上半年财报。该集团所有业务净销售额增长 1.7% 至 54 亿欧元。其中，该公司的制药业务（Healthcare）第二季度销售额为 21.37 亿欧元，增长 5.3%；上半年销售额为 41.84 亿欧元，增长 7.6%。报告指出，这一增长主要得益于肿瘤、心血管、代谢和内分泌学领域的收入增长。 肿瘤领域 肿瘤业务第二季度收入为 4.9 亿欧元，增长 9.2%；上半年收入为 9.9 亿欧元，增长 14.1%。 截图来自：默克财报 Erbitux（西妥昔单抗） 在肿瘤领域，EGFR 单抗 Erbitux 仍然是默克最畅销的抗癌药物，该药第二季度销售额为 2.76 亿欧元，增长 8.2%；上半年销售额为 5.63 亿欧元，增长13.6%。根据报告，Erbitux 二季度销售额的强劲增长主要得益于欧洲、拉丁美洲和亚太地区的增长。 西妥昔单抗是 EGFR 表达、RAS 野生型转移性结直肠癌以及复发性和/或转移性和局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的标准治疗。目前，默克开展了近 200 项涉及西妥昔单抗的活跃临床试验，包括超 15 项 III 期研究。  Bavencio (Avelumab) 抗 PD-L1 抗体 Bavencio 第二季度销售额为 1.86 亿欧元，增长 6.4% ；上半年销售额为 3.72 亿欧元，增长 10.2%。Bavencio 在第二季度的稳健增长主要得益于除北美以外的所有其它地区的收入贡献。 Bavencio 已获准在 70 多个国家/地区作为晚期尿路上皮癌的一线维持治疗。根据 JAVELIN Bladder 100 试验的结果，它已成为治疗这种疾病的标准治疗。Bavencio 还获准与阿昔替尼联合用于晚期肾细胞癌的一线治疗，并且是转移性默克尔细胞癌（一种罕见皮肤癌）的单药疗法的标准治疗。 其它肿瘤管线进展 默克也披露了该公司肿瘤领域其它产品管线的进展。其中，口服 MET 抑制剂 Tepmetko(Tepotinib) 已在全球约 40 个市场上市，其它市场的监管申请正在审评查中。今年 2 月份，FDA 正式批准了 Tepmetko（此前该药物已获 FDA 加速批准）。 今年 6 月，默克宣布停止了 IAP 抑制剂 Xevinapant 的随机 III 期 TrilynX 研究，该研究旨在评估 xevinapant 联合放化疗对未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌 (LA SCCHN) 患者的疗效。xevinapant 的另一项 III 期临床试验 XRay Vision 也已停止，该研究旨在评估 xevinapant 联合放疗对已切除 LA SCCHN 患者的疗效。  2024 年上半年，默克还在 ASCO 年会上以口头报告的形式介绍了抗 CEACAM5 抗体-药物偶联物 (ADC)  M9140 在晚期结直肠癌中的 Ia 期研究结果。这是默克开发的第一个进入临床开发的 ADC，目前已进入到结直肠癌的 Ib 期阶段。 此外，在 DNA 损伤反应 (DDR) 产品组合中，默克表示将继续推进 ATR 抑制剂 Tuvusertib (M1774) 的开发。该公司正在三项 II 期临床研究中探索 Tuvusertib 的四种组合，涉及适应症包括非鳞状非小细胞肺癌、PARP 抑制剂抗药性卵巢癌、晚期尿路上皮癌。 神经病学和免疫学领域 神经病学和免疫学产品第二季度销售额为 4.34 亿欧元，下降-7.4%；上半年销售额为 8.53 亿欧元，与去年同期基本持平。 截图来自：默克财报 在神经病学和免疫学领域，默克目前的产品组合包括两种用于治疗复发性 MS (RMS) 的获批产品 ---- Rebif（干扰素 β-1a）和 Mavenclad（克拉屈滨片）。 Rebif 是一种改善病情的药物，20 多年来一直是 RMS 的标准治疗方法。该药 Q2 销售额为 1.68 亿欧元，下降-18.5% ；上半年销售额为 3.26 亿欧元，下降 -9.0% 。报告指出，Rebif 二季度销售额的下降是由于干扰素市场持续激烈的竞争所致，以及口服剂型和高效 MS 疗法的竞争，预计未来这些因素将会导致该药的销售额进一步下降。 Mavenclad 是一种用于治疗各种形式的高活性 RMS 成人患者的短期口服疗法，已在全球 95 个国家/地区获得批准，包括欧盟、瑞士、澳大利亚、加拿大和美国。该药第二季度销售额为 2.66 亿欧元，增长 1.3% ；上半年销售额为 5.27 亿欧元，增长 6.5% 。 除了 MS，默克表示还将继续扩大神经病学和免疫学领域的产品，为医疗需求尚未得到满足的患者开发潜在 first-in-class 疗法。2023 年 6 月，FDA 授予一种用于治疗重症肌无力的口服克拉屈滨（Cladribine）新配方孤儿药资格。默克已于 2024 年 6 月启动了一项全球 III 期临床试验。 此外，默克开发的 Enpatoran 是一种 Toll 样受体 7 和 8 (TLR7/8) 抑制剂，处于 II 期临床开发 阶段。默克预计 Enpatoran 在皮肤型红斑狼疮和系统性狼疮中的 II 期结果将于 2025 年初公布。 心血管、代谢和内分泌学 心血管、代谢和内分泌领域产品组合包括 Glucophage、Euthyrox、Concor 和 Saizen 等药物，是默克制药业务部门销售额最大的版块。该领域业务第二季度销售额为 7.46 亿欧元，增长 13.7%；上半年销售额为 14.35 亿欧元，增长 8.9%。 截图来自：默克财报 Glucophage 含有活性成分二甲双胍，是治疗 2 型糖尿病的一线药物，在 100 多个国家有售。该药二季度销售额为 2.38 亿欧元，增长 23.5% ；上半年销售额为 4.59 亿欧元，增长 13.8% 。 Concor 含有比索洛尔，它是一种 β 受体阻滞剂，用于治疗高血压和心血管疾病。除了 Concor/Concor Cor，Concor 系列还包括固定剂量组合，例如 Concor Plus/Lodoz（比索洛尔与氢氯噻嗪）。Concor 第二季度销售额为 1.58 亿欧元，增长 13.2% ；上半年销售额为 2.97 亿欧元，增长 7.4%。 Euthyrox 含有活性成分左旋甲状腺素，是治疗甲状腺功能减退症的药物。该药二季度销售额为 1.55 亿欧元，增长 19.2% ；上半年销售额为 2.94 亿欧元，增长 14.1%。 Saizen 含有活性成分生长激素，是默克的主要内分泌产品，用于治疗儿童和成人的多种生长激素紊乱。该药二季度销售额为 9700 万欧元，增长 23.0% ；上半年销售额为 1.86 亿欧元，增长 20%。 参考资料：Merck Returns to Organic Sales Growth. https://www.merckgroup.com/en/news/q2-2024-01-08-2024.html 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

德国默克（Merk KGaA）今天宣布停止对xevinapant联合放化疗（CRT）治疗未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LASCCHN）患者的III期随机临床TrilynX。研究的独立数据检查委员会对预先计划的中期分析结果做出的终止研究的决定，中期分析发现TrilynX试验不太可能达到延长无事件生存期的主要终点。顶线安全性数据总体上与xevinapant的放化疗增敏特性相符。公司将对数据进行深入审查，并在同行评议的论坛上分享结果。 LASCCHN已被证明是一种难以治疗的癌症，尽管有多项研究旨在通过新治疗方法改善疗效，包括多项免疫疗法试验，但CRT几十年来一直是治疗标准。 默克公司医疗保健业务部门全球研发主管兼首席医疗官丹尼·巴尔佐哈尔（DannyBar-Zohar）表示：“我们衷心感谢参与本次试验的患者、护理人员和临床研究人员。虽然我们对这些结果感到失望，但我们仍坚定不移地致力于在我们的肿瘤产品组合中为尚未得到满足的领域开发变革性药物。” 基于所有的数据，德国默克决定停III期临床试验X-RayVision研究——xevinapant（对比安慰剂）联合放疗对接受局部晚期头颈癌切除手术的患者的治疗效果。 Xevinapant（Debio1143）是一种用于治疗左半鳞状细胞癌（LASCCHN）的、处于研究阶段的首创强效口服小分子IAP（凋亡蛋白抑制剂）抑制剂。在临床前研究中，xevinapant恢复了癌细胞对凋亡的敏感性，从而增强了化疗和放疗的效果。Xevinapant是临床上最先进的IAP抑制剂，在一项针对未切除的左半鳞状细胞癌（LASCCHN）患者的II期研究中，与安慰剂加CRT相比，与放化疗（CRT）联合使用可改善疗效结果，包括三年无进展生存期和五年生存期。2021年3月，默克公司从Debiopharm获得了在全球范围内开发和商业化xevinapant的独家权利。Xevinapant尚未获准在全球任何地方使用。 根据Xevinapant在ESMO 2022会议上公布的2期临床结果，在高风险LASCCHN患者中，与安慰剂+CRT相比，xevinapant+CRT显著改善了18个月的局部区域控制率（54% vs 33%，OR=2.69，p=0.026）。同时观察到显著的无进展生存期（PFS）优势（HR=0.33，p=0.0019）与总生存期（OS）优势（HR=0.47，p=0.0101）， Xevinapant+CRT的5年OS率几乎翻倍（53% vs 28%）。同时，xevinapant显示出可预测和可管理的安全性，与标准CRT相比没有显著的额外毒性。 在II期临床中xevinapant+CRT 对比安慰剂，患者疾病进展或死亡风险降低67%（PFS具有显著优势），III临床试验保持了相同的入组标准，未达到PFS主要终点这一结果令人意外，公司没有对TrilynX研究的失败原因进行分析，不过TrilynX研究招募患者的数量超700人，对比之下II期临床研究在仅96名患者中展开，III期临床难度大幅提高。 凋亡蛋白抑制剂（Inhibitors of apoptosis proteins，IAP）是一个抑制细胞凋亡或程序性细胞死亡的蛋白质家族，通常在癌细胞中过度表达，导致癌细胞对化疗和放疗产生耐药性，抑制IAP的活性能够恢复细胞的凋亡过程。SMAC是IAP的天然拮抗剂，一些IAP抑制剂是基于SMAC设计与合成，这些药物也称为SMAC类似物。 IAP抑制剂的研发存在挑战，靶向药物早在2010年前后便进入临床研究，目前多数候选产品临床开发均处于非活跃状态。曾布局这一靶点的跨国药企并不少，除德国默克外，还包括诺华、罗氏、勃林格殷格翰。针对IAP靶向药物开展了广泛的临床研究，包括头颈癌、淋巴瘤、三阴性乳腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、NSCLC、肾细胞癌、乙型肝炎等多个适应症，涉及单药或与依维莫司、帕比司他等细胞凋亡药物的联合用药。在德国默克的Xevinapant终止临床后，目前仅有亚盛的APG-1387和Astex（大冢制药子公司）的Tolinapant处于临床开发活跃状态中。 值得一提的是，亚盛医药APG-1387除了在肿瘤领域开发外，对于乙型肝炎也具有开发潜力。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制，在临床研究中呈现明显的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，具有初步的有效性和安全性，且与核苷（酸）类似物序贯治疗具有积极的协同作用。 目前，全球尚未有IAP抑制剂药物获批上市，IAP抑制剂在与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗上具有前景，包括APG-1387/特瑞普利单抗、Tolinapant/帕博利珠单抗组合已开展相关临床研究。不过，还需要进一步探索合适的联合时机、用药剂量以及适应症，伴随临床开发的推进，有望在未来为肿瘤治疗提供新的治疗方案。 参考文献： 1. Extended follow-up of a phase 2 trial of xevinapant plus chemoradiotherapy in high-risk locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised clinical trial. 2. The expanding role of IAP antagonists for the treatment of head and neck cancer 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。