明星蛋白降解公司Nurix现金储备2.68亿美元，还够烧2年

2024-01-19

临床1期临床2期蛋白降解靶向嵌合体临床结果优先审批

2024年1月16日，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已授予 NX-5948 快速通道资格，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）的成年患者；上述患者此前至少经历两种疗法，包括布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和B淋巴细胞瘤-2基因 (BCL2) 抑制剂。这一指定是基于正在进行的I期临床试验积极试验数据得出的，倘若后续研究满足相关标准，NX-5948将有资格获得FDA加速批准和优先审查。Nurix目前主要收入来自合作和授权收入，虽与赛诺菲、吉利德、Seagen签署研发合作协议，但首付款比例约2%，现金储备依然紧张（截至2023年8月底公司季报显示现金和类现金约2.68亿美元，大概可支撑2年），还需管线中成功率较高的Protac药物，取得亮眼2期临床数据对公司研发实力进行背书，增加市场认可度以获取现金持续充盈的预期。目前，公司有四款管线进入临床I期，包含两款BTK抑制剂，NX-5948是其中一款，另一款BTK降解剂NX-2127是复杂的双功能分子，虽然在2023 ASH展示良好的试验数据，然而受限于制造工艺改进已于近期暂停部分1期临床研究；预计Nurix在2024年的研发重点有望倾向于NX-5948的2期开发。关于NX-5948I期临床最新数据在2023 ASH会议上，Nurix发布了关于NX-5948的1a/1b期临床试验的最新数据，该试验评估了NX-5948作为口服药物在B细胞恶性肿瘤患者中的剂量效应，结果显示：中位治疗持续时间为2.8个月（范围0.5-9.6），9/14患者仍在接受治疗。目前的数据表明，NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药。所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。在接受最低剂量50mg的3例可评估CLL患者中，观察到临床活动的早期迹象，包括1例确认的部分缓解（PR；8周和16周时）和2例疾病稳定（SD；8周时）。在所有测试剂量中，NX-5948均表现出良好的耐受性，没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是，没有发生心房颤动或高血压。关于NX-5948NX-5948是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，目前正在开发用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。除肿瘤适应症外，在动物模型中，NX-5948被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。利用表面等离子体共振技术，公司评估了NX-5948与WT和突变体(C481S、T474I、V416L和L528W) BTK蛋白的结合能力。结果显示，NX-5948对BTK WT、C481S和T474I具有一位数纳摩尔亲和力，但对V416L(14倍)和L528W(33倍)突变体失去效力；NX-5948在BTK和E3连接酶小脑之间诱导的积极协同作用，有助于其对BTK抗性突变体的有效和持续降解活性。关于BTK药物BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。除此以外，在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。BTK相关信号通路BTK分子由659个氨基酸组成，其结构可分为PH、TH、SH3、SH2和催化结构域等5个结构域。C端的催化结构域包含了激酶的ATP结合、底物催化以及调节自身活性的亚结构。BTK抑制剂主要作用于位于激酶裂口区的ATP结合区域。激酶结构可分为N端区域（N lobe）和C端区域（C lobe）两个区域，在两者交界的裂口区即为ATP结合的区域，也是激酶抑制剂药物的主要作用区域。位于C端区域的亚结构活化环（activation loop）为激活激酶本身的调控区域。BTK催化结构域及抑制剂结合区域示意图目前在研的BTK抑制剂有三代，分别是：第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。从全球范围来看，近年来BTK抑制剂整体市场稳健增长。2022年五款BTK抑制剂合计销售收入111亿美元，同比增长8.6%。从PDB样本医院销售数据来看，我国BTK抑制剂市场较快增长。2022年PDB样本医院销售额为5亿元，2018-2022年PDB样本医院BTK抑制剂销售收入年均复合增速为132%。从目前来看，前两代BTK抑制剂的耐药突变大多与C481突变有关；新一代BTK药物的开发有望填补前两代BTK抑制剂耐药的患者市场。部分临床在研的BTK药物关于NurixPart.1平台优势Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂 CBL-B 抑制剂）。Part.2管线及重点药物介绍公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。除NX-5948外，公司重点药物还包括：NX-2127：是可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一种新型双功能分子，由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体，产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）报告了完全缓解（CR），这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%。与2022 ASH会议上公布的早期结果，即ORR为33%相比有所提高。然而在2023年11月，Nurix宣布FDA已暂停NX-2127在美国的1期NX-2127-001研究的部分临床研究，用于向改进的制造工艺过渡。在部分搁置生效期间，Nurix将为在1期研究中继续接受治疗的患者提供目前的药品，并将迅速与FDA合作，将改进的NX-2127制造工艺和药品引入Nurix的临床开发计划。NX-1607：是一款口服E3连接酶抑制剂，用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。目前，公司正在英国多个临床中心对具有多种肿瘤适应症的成人进行持续的Ⅰ期剂量递增和扩展试验评估NX-1607，并预计从研究的1a阶段获得初始药代动力学（PK）/药效学（PD）数据，包括生物标志物和安全数据。研究显示：单药NX-1607在多种模型中诱导抗肿瘤反应；与Anti-PD-1联用，能够协同增强多种肿瘤模型小鼠的抗肿瘤作用和生存率。Part.3合作情况在交易上面，公司与吉利德、赛诺菲、Seagen先后达成合作，包括：2023年9月，与Seagen（现被辉瑞收购）签订一项首付款6千万美元，各种里程碑合计34亿美元的协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）的新型药物。2023年3月，吉利德选择行使NX-0479（GS-6791）的选择权，基于2019年双方达成的最高约23.45亿美元的协议；Nurix将获得2000万美元的期权行权付款，并可能获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业里程碑付款，以及产品净销售的特许权使用费。2020年1月1日，赛诺菲与Nurix达成了5500万美元的预付款及25亿美元的里程碑款项全球战略合作，以针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病，开发创新靶向蛋白质降解药物。Part.4财务情况截至2023年8月底的公司季报显示，公司目前有现金和类现金约2.68亿美元，过去9个月的营收约为6100万美元，主要来源于合作和授权收入，营业亏损为1亿美元左右；2022年公司亏损近2亿美元，现金储备大概可支撑2年。参考资料1、公司官网2、药渡、药智头条、药企市值估计、BIG生物创新社3、西南证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓