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且看“不可成药”
KRAS
如何披荆斩棘
2022-08-29
·
生物制药小编
小分子药物
免疫疗法
蛋白降解靶向嵌合体
寡核苷酸
#前沿进展2022年8月2日,
恒瑞医药
发布公告,公司收到国家药监局核准签发关于
HRS-4642注射液
的《药物临床试验批准通知书》。HRS-4642可靶向
KRAS G12D
突变,抑制
肿瘤
细胞增殖。目前国内外尚无同类药品进入临床,亦无相关销售数据。
KRAS
是多种
癌症
类型的遗传驱动因素,如
非小细胞肺癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
等。由于缺乏经典的药物结合位点,
KRAS
一度被认为是不可成药的靶点。
安进
KRAS G12C抑制剂
KRAS G12C
抑制剂获批,彻底改写
KRAS
靶点不可成药历史,让市场为之振奋。尽管此类抑制剂显示出显著的临床反应,但最终对
KRAS 抑制剂
KRAS
抑制剂的单一疗法产生了耐药性。在本文中,小编为您介绍靶向
KARS
的治疗方法,文末更有免费试用装等您来拿。
KRAS
突变驱动的
癌症
KRAS
突变在多种
癌症
中很常见,例如
非小细胞肺癌
、
结直肠癌
、
肺腺癌
、
胰腺癌
。
KRAS
的突变亚型主要分为
KRAS(G12D)
、
KRAS(G12V)
、
KRAS(G12C)
、
KRAS(G13D)
、
KRAS(G12R)
、
KRAS(G12A)
突变。
KRAS
突变的分布在不同的人类
癌症
中有所不同,41%的
肺腺癌
中有
KRAS(G12C)
突变,而
KRAS(G12D)
和
KRAS(G12V)
是
结直肠癌
和
胰腺癌
中最常见的两个等位基因。而其他
KRAS
等位基因如 G12R 在
胰腺癌
中受到限制。多种人类
癌症
中
KRAS
突变的类型和比例
KRAS
生物学功能和信号通路
KRAS
是
RAS
家族的成员,被认为是 GDP-GTP 调节的开关。GTP 是细胞过程控制中的关键核苷酸,与 GTP 结合,
KRAS
被激活;而与 GDP 结合,处于“关闭”状态,通过在活化的GTP结合态(GTP结合)和失活的GTP结合态(GDP-结合)之间转换来调节细胞质信号网络并控制各种正常的细胞过程。然而,突变的
KRAS
会导致内部
GTPase
活性丧失,从而导致蛋白质持续活化,异常激活
RAS
-
RAF
-
MEK
-
ERK
,
PI3K
-
AKT
-
mTOR
及
RALGDS-RAF
等下游信号通路,导致细胞不受控制的生长和
肿瘤
的产生,并与肿侵袭性疾病和预后不良有关。
KRAS
突变
癌症
的治疗方法
KRAS
抑制剂开发的难点主要有:1、由于
KRAS
与GDP和GTP有很强的亲和力(皮摩尔级别)且细胞内GDP和GTP的含量很高(0.5mM左右),因此很难设计传统的底物竞争性抑制剂;2、
KRAS
蛋白呈光滑的球形结构,因此缺乏小分子结合口袋;3、由于突变的
KRAS
和正常的
KRAS
具有很高的同源性,因此很难设计具有选择性抑制突变型
KRAS
的抑制剂等;4、由于
KRAS
蛋白处于细胞内侧,因此单抗药物的开发受阻。随着
KRAS(G12C)
新变构位点的发现,出现了几种不可逆的
KRAS
共价结合抑制剂(G12C),为
KRAS
药物治疗带来希望。目前,尽管针对
KRAS G12C突变的非小细胞肺癌
KRAS
G12C突变的非小细胞肺癌患者已经有所突破,但对其它适应症以及其它类型的突变依然需要药企不断探索。针对
KRAS 突变癌症
KRAS
突变癌症的疗法开发的正在进行,包括直接靶向
KRAS
本身和
RAS
效应通路,即 MAPK 和
PI3K
。然而由于
KRAS 蛋白
的内在特性,靶向
KRAS
被认为是相当具有挑战性的。因此,许多努力都集中在间接靶向
KRAS
,包括靶向其下游信号效应器、表观遗传方法(例如RNA 干扰)以及合成致死方法(例如
细胞周期蛋白依赖性激酶
抑制剂)。
KRAS
相关信号通路直接靶向
KRAS
的抑制剂靶向
KRAS G12C突变AMG510(Sotorasib)
是全球首个
KRAS
成药的G12C抑制剂,可特异性且不可逆地将 G12C突变
KRAS
锁定在非活性 GDP 结合状态,从而抑制其促增殖活性,适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的
KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
KRAS
G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前
Sotorasib
在中国尚未正式上市,2021年2月被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”称号。
KRAS 突变体抑制剂
KRAS 突变体
抑制剂靶向的
KRAS
表面结构Mirati Therapeutics 开发的
MRTX849 (Adagrasib)
已被确定为
KRAS (G12C)
的高选择性共价抑制剂,目前处于 I/II 期临床研究。它不仅可以在体内几乎完全抑制
KRAS
突变,而且表现出良好的药物样特性。
MRTX849
选择性地靶向 GDP 中
KRAS G12C
突变体,从而将其锁定在非活动的 GDP 结合状态并抑制
RAS
/
MAP 激酶
途径。携带
KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC
KRAS
G12C突变的晚期/转移性NSCLC患者中进行的2期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)结果提示,
MRTX849
取得了43%的缓解率,缓解持续时间约为8.5个月,尽管有一些患者减量,但
KRAS
抑制剂耐受性良好,只有7%的患者停止治疗。针对其他
KRAS 突变KRAS (G12C) 抑制剂
KRAS 突变KRAS (G12C)
抑制剂的成功开发取决于对半胱氨酸的共价抑制和
KRAS (G12C)
的高 GTPase 活性,这在其他
KRAS
突变类型中并不完全存在。因此,需要新的策略来针对其他常见的
KRAS
突变,例如
KRAS (G12D)
和
KRAS (G12V)
。
Mirati Therapeutics
公司的
MRTX1133
是首个公布临床前数据的
KRAS G12D
非共价抑制剂,在体外研究中展现出剂量依赖性抑制
KRAS
信号通路的活性。针对
KRAS
的间接策略
KRAS
活性蛋白的靶向调控相比于逐个击破,泛KARS药物的开发策略要更多。目前,最为热门的方向是通过阻击
KRAS
上游通路,来间接遏制泛
KRAS
蛋白活性。
KRAS
上游的
SOS1
和含SH2的
蛋白酪氨酸磷酸酶 (SHP2)
是
RAS
信号通路中两个最关键的靶标,因为机制明确,且成药难度更低的特点,因此成了明星靶点。勃林格开发了可口服的
泛KRAS SOS1抑制剂BI 1701963
KRAS SOS1
抑制剂BI 1701963,相关研究显示,
BI 1701963
可防止
KRAS
与关键调节因子SOS1 结合,
BI 1701963
显示出拮抗G12、G13 突变
KRAS
等位基因的广泛活性,包括最普遍的G12C 和G12V 致癌突变体。目前已进入I期临床试验(NCT04111458),在诱导
肿瘤
衰老方面有明显效果。
SHP2
是第一个被发现促进
癌症
发展的蛋白酪氨酸磷酸酶,与
乳腺癌
和
肺癌
的发生密切相关。
诺华
公司开发的
SHP2
抑制剂TNO155可抑制MAPK信号传导并增强
KRAS (G12C)抑制剂
KRAS (G12C)
抑制剂对
KRAS (G12C)肺癌
KRAS
(G12C)肺癌和
结直肠癌
的疗效。阻断免疫抑制信号RTKs 和MAPK信号可以影响
肿瘤
微环境,从而减少
SHP2
的过表达,减缓
肿瘤
生长。
KRAS
上下游信号通路抑制剂此外,还可开发针对上下游RAS效应因子的抑制剂,如
EGFR
抑制剂、
MEK
抑制剂 、
CDK4/6
抑制剂。
阿斯利康(AstraZeneca)
开发的一种
MEK1/2 口服抑制剂 Smetinib
MEK1
/2 口服抑制剂 Smetinib 在 2 期试验(SPRINT)中将71%的患者的
神经丛神经纤维瘤(PNF)
的大小从基线减少了至少 20%。表 1针对
KRAS 突变癌症
KRAS
突变癌症的临床试验其他疗法靶向
KRAS (G12C)
蛋白的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)以PROTAC为代表的蛋白降解剂能够利用细胞的蛋白降解机制,靶向降解特定蛋白,可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。据报道,第一个内源性
KRAS (G12C)
降解剂 LC-2 可快速结合并持续降解由 MRTX849 和 VHL E3 连接酶配体组成的
KRAS (G12C)
。LC-2 介导的
KRAS (G12C)
降解需要完整的蛋白酶体系统和 VHL E3 连接酶复合物组装,用 LC-2治疗后,多个癌细胞表现出
ERK
磷酸化抑制作用。除此之外,还有
KRAS
突变癌症疫苗、反寡义核苷酸疗法、合成致死等。
ACROBiosystems
百普赛斯
开发了一系列KRAS蛋白产品,可用于小分子抑制剂及PROTAC药物的体外筛选与验证,助力相关药物研发。★ 蛋白均一结构及高纯度(>90%)经MALS验证★ 产品具有高酶活★
KRAS
蛋白覆盖G12C、G12D等热门突变位点产品列表长按二维码免费申请试用装ACROBiosystems其他PROTAC相关产品添加文末小助手咨询更多产品信息验证数据>>>蛋白均一结构及高纯度(>90%)经MALS验证The purity of Human
KRAS
(2-185,G12D), His Tag (Cat. No. KRS-H51H4) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 24-34 kDa verified by SEC-MALS.>>>高酶活GTPase-Glo测定Human
KRAS
(2-185,G12C) Protein, His Tag (active enzyme)(Cat. No. KRS-H51H3)活性,GTP≤85%添加文末小助手免费申请ProtocolGTPase-Glo测定Human
KRAS
(2-185,G12D) Protein, His Tag (active enzyme, MALS verified)(Cat. No. KRS-H51H4)活性,GTP≤95%添加文末小助手免费申请Protocol参考文献:Zhu, C., Guan, X., Zhang, X. et al. Targeting
KRAS
mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance. Mol Cancer 21, 159 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01629-2ACROBiosystemsinquiry@acrobiosystems.com15117918562(备注:姓名+公司)点击“阅读原文”查看更多内容
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机构
Novartis AG
AstraZeneca PLC
Mirati Therapeutics, Inc.
[+3]
适应症
肿瘤
非小细胞肺癌
结直肠癌
[+9]
靶点
KRAS
KRAS G12D
KRAS G12C
[+23]
药物
HRS-4642
KRAS G12C抑制剂(上海艾力斯)
RET抑制剂(艾力斯)
[+6]
标准版
¥
16800
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