7款免疫检查点抑制剂毒性数据大揭秘，具有明显性别，年龄差异！

2023-02-21

免疫疗法临床结果临床研究

创新药BD高阶研讨会【上海站】！点击这里立刻报名！免疫相关不良事件（irAEs）是使用免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗肿瘤疾病常见的不良反应。本文总结了FDA批准的7个ICIs（PD-1受体抑制剂（cemiplimab、nivolumab和pembrolizumab）、PD-L1抑制剂（atezolizumab、avelumab和durvalumab）和CTLA-4抑制剂（ipilimumab）），系统阐述ICIs的不良反应事件。呼吸系统、胸椎和纵隔疾病和胃肠道疾病是7个ICIs最常见的不良反应。通过总结对比发现，ICIs的组织和器官毒性与年龄和性别有关。男性患者存在呼吸和泌尿系统毒性的风险，而接受ICIs治疗的女性患者存在生殖系统毒性的风险。从而提示，未来对ICIs毒性负担的研究应纳入年龄和性别差异，以更好地了解ICIs毒性负担与人类免疫功能的相关性，从而制定适当的肿瘤免疫和治疗干预策略。图免疫检查点抑制剂免疫相关毒性01背景免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤相关疾病的治疗中取得了显著疗效，但它们也伴随免疫相关不良事件（irAEs）的风险。这些irAEs具有独特、延迟且持久的特点，可涉及任何组织或器官。鉴于ICIs的使用不断增加，临床和财务毒性的负担都在增加。常见的irAEs包括皮肤毒性、结肠炎、肝炎、肺炎、肾炎和内分泌疾病（即甲状腺异常）。罕见的irAEs可能有独特的临床表现，如果不及时识别，可能会造成严重的问题，如脑炎、心肌炎和血液系统毒性（即溶血性尿毒症综合征）。高昂的药物费用，以及与管理irAEs相关的成本（例如住院治疗和生物制剂的使用），都导致了ICIs治疗癌症的成本呈指数级增长。随着免疫治疗引入疾病早期阶段（新辅助和辅助治疗），ICIs的使用率持续增加，财务毒性也是不容忽视的问题。irAEs的严重程度从轻微(1级）到危及生命（4级）。在实体肿瘤患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的任何级别irAEs的发生率为66%，使用ipilimumab单药治疗的发生率为72%。与单独使用PD-1相比，PD-1和CTLA-4联合阻断导致irAEs的发生率相当高（55%-60% vs 10%-20%的高级别事件）。抗PD-1的免疫治疗毒性相关病死率为0.36%，抗PD-L1为0.38%，抗CTLA-4为1.08%，联合抗PD-1/抗PD-L1和抗CTLA-4为1.23%。致死性irAE的类型因方案而有差异；抗CTLA-4治疗最常见的致死性irAE是结肠炎（70%），而抗PD-1/抗PD-L1治疗最常见的致死性irAEs是肺炎（35%）、肝炎（22%）和神经毒性（15%）。对于抗PD-1/抗PD-L1和抗CTLA-4联合治疗，最常见的致死性irAEs是结肠炎（37%）和心肌炎（25%）。此外，ICIs有可能触发肿瘤患者的免疫相关内分泌疾病，如甲状腺和垂体功能障碍，这些并发症相对高于预期（如抗PD-1治疗为11.8%，抗PD-L1治疗为13.4%，抗CTLA-4治疗为5%，序贯和/或联合治疗为18.5%）。参考FDA披露的数据，每种药物所有年度irAEs病例分为7个结局（死亡、残疾、住院、危及生命、非严重、需要干预和其他结局）（图1）。每个ICI的结局比例见（图2）。为了评估每个ICIs的个体权重，计算每种药物各个结局的平均概率（图3A-C），发现所有药物的住院治疗是最常见的结局（“其他结果”结局除外）。在接受PD-1抑制剂治疗并出现irAEs的患者中，平均住院率差异很大：例如，cemiplimab患者的平均住院率为52.05%（从48.42%到70.59%），在与七种ICI相关的所有irAEs病例中最高，而nivolumab和pembrolizumab较低，nivolumab为26.3%（21.66%-31.47%），pembrolizumab为27.9%（21.6%-31.77%）。其他4个ICIs的平均住院比例为30%至45%。在接受抗PD-1 ICIs治疗的患者中，因irAEs住院的比例明显低于接受抗PD-L1或抗CTLA-4 ICIs治疗的患者（P<0.05）（图3D）。因此，与nivolumab和pembrolizumab相关的irAEs需要较少的住院护理。图1 7个FDA批准的ICIs的irAEs研究流程图：导致组织或器官疾病的ICI毒性负担可能会加重ICI相关的irAEs图2 FDA 2015年1月1日至2022年6月30日报告的7个ICIs的irAEs结果比例7种ICIs均与高比例的严重irAEs（严重irAE病例/总irAE病例）和死亡（死亡/总irAE病例）相关（cemiplimab 0.96；nivolumab 0.91；pembrolizumab 0.84；atezolizumab 0.95；avelumab 0.89；durvalumab 0.93；ipilimumab 0.88)，pembrolizumab严重irAE病例比例在7种药物中最低（图2E)。通过对比7种药物的OR值发现：pembrolizumab、atezolizumab和ipilimumab的OR值分别为0.94（P<0.0001）、0.85（P<0.0001）和0.98（p=0.57），而atezolizumab的OR值为1，其他三种药物的ORs>1。然而，需要注意的是：atezolizumab的OR小于1，但其irAEs比值较高（0.95），ipilimumab的OR为0.98（<1），但不显著（P=0.057>0.05）。图3 根据FDA披露的数据，在过去的7年里，接受7个FDA批准的ICIs治疗的患者中，irAEs病例的分布情况02严重的irAEs在肺癌患者中最为常见为了评估这7种药物在哪种肿瘤类型最容易发生irAEs，选择了13种主要癌症类型。首先，对每种癌症类型计算每种药物的总irAEs和严重irAEs (图4A、B)。cemiplimab，肺癌患者中总irAEs(59例)和严重irAEs(58例)的数量高于其他12种癌症，所有13种癌症类型中严重irAEs的比例为50%(图5)。nivolumab，黑色素瘤(11,602例)和肺癌(11,052例)患者最容易发生严重的irAEs，发生率分别为41%和31%。同样，在接受pembrolizumab治疗的肺癌(4399例)和黑色素瘤(6335例)患者中，总irAEs和严重irAEs最常见，分别为41%和39%。对于所有三种PD-L1抑制剂，肺癌患者中严重的irAEs数量高于其他12种癌症：atezolizumab (49%)，avelumab(33%)和durvalumab(87%)(图5B)。从图3和S2C中发现，在所有13种癌症类型中，严重的irAEs在接受ipilimumab治疗的黑色素瘤(76%)和肺癌(16%)患者中最为常见。总之，在肺癌治疗中，7个ICIs患者最有可能发展成严重的irAEs。图4 在各种癌症类型中，FDA批准的7个ICIs的全部irAE病例和严重irAE病例。A：FDA批准的7个ICIs的irAEs病例总数：肺癌患者在irAEs总数中排名第一或第二。B：严重irAEs数量：肺癌患者在严重irAEs中排名第一或第二图5 各种类型肿瘤的严重irAEs占总irAEs的比例03FDA批准的ICIs最有可能导致“呼吸、胸椎和纵隔疾病”和“胃肠疾病”为了理解为什么这些ICIs导致特定癌症类型的irAEs发生率高，根据18种组织或器官的疾病对每种药物相关的irAEs进行了分组(图6和图11)。对于三种PD-1抑制剂，在接受cemiplimab治疗的患者中，最常见的组织或器官疾病是“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(73例，占总数的11.6%)，“神经系统疾病”(69例，10.99%)和“胃肠疾病”(62例，9.87%)(图7A)；nivolumab“胃肠道疾病”(11,231例，13.14%)、“良性、恶性和不明肿瘤”(10,113例，11.83%)和“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(9,317例，10.90%)；pembrolizumab “胃肠道疾病”(6,764例，12.92%)，“良性、恶性和未指明的肿瘤” (6,505例，12.42%)和“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(5,755例，10.99%)。图6 18种组织或器官疾病irAEs数量。Nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab的严重irAEs病例数最高。“呼吸、胸椎和纵隔疾病”一直位居各ICI的前3名图11 严重irAEs占总irAEs的比例，按18种组织或器官疾病分组，并与患者年龄相关使用PD-L1抑制剂治疗后最常见的三种组织或器官疾病：atezolizumab，“胃肠疾病”(3093例，14.52%)，“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(2429例，11.40%)，“血液和淋巴系统疾病”(2070例，9.72%)(图6和图11B)；avelumab，“胃肠疾病”(357例，14.12%)、“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(277例，10.95%)和“神经系统疾病”(243例，9.61%);durvalumab，“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(1526例，19.03%)，“良性、恶性和不明肿瘤”(1008例，12.57%)和“胃肠道疾病”(939例，11.71%)。CTLA-4抑制剂ipilimumab，最常见的三种组织或器官疾病是“良性、恶性和未明确的肿瘤”(1781例，21.97%)，“胃肠道疾病”(1233例，15.21%)和“呼吸、胸椎和纵隔疾病”(849例，10.47%)(图6和图11C)。04ICIs引起的组织或器官疾病因年龄组而有很大差异ICIs的组织或器官疾病的比例在不同年龄组中有所不同(图7)，从左到右为65-85岁年龄组的irAEs。图8显示了接受ICIs治疗的患者这些组织或器官疾病之间的相关性。图8 不同患者年龄组中irAEs与18种组织或器官疾病的相关性在65-85岁的患者中，“神经系统障碍”(17%)是cemiplimab引起的最常见的疾病类型，与“代谢和营养障碍”和“精神障碍”显著相关。65-85岁患者中，“免疫系统疾病”(15%)是第二大常见疾病，与“血液和淋巴系统疾病”、“内分泌疾病”、“肝胆疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”显著相关。65-85岁患者中，“血液和淋巴系统疾病”(14%)是cemiplimab引起的第三大常见疾病，与“内分泌疾病”、“胃肠疾病”、“肝胆疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”和“良性、恶性和未知肿瘤”相关。在18-64岁接受cemiplimab治疗的患者中，最常见的3种疾病是眼部疾病[(13%)，与“心脏疾病”显著相关；肝胆[(10%)，与‘血液和淋巴系统疾病’、‘内分泌疾病’、‘免疫系统疾病’、‘肌肉骨骼和结缔组织疾病’显著相关]；与“血液和淋巴系统疾病”、“内分泌疾病”、“胃肠道疾病”、“免疫系统疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”、“良性、恶性和未明确的肿瘤”呈显著相关。]。对于nivolumab和pembrolizumab，在65-85岁的接受治疗的患者中，最常见的三种疾病类型是“心脏疾病”、“肾脏和泌尿系统疾病”以及“代谢和营养疾病”。而18-64岁患者中以“生殖系统和乳腺疾病”、“肝胆疾病”、“血液和淋巴系统疾病”最多；这些组织或器官疾病之间存在显著相关。总的来说，不同的ICIs对“生殖系统和乳腺疾病”的影响差异很大。在58例ipilimumab患者中，乳房疼痛是生殖系统和乳房疾病中最常见的AE(17.2%)，其次是阴囊水肿(8.62%)、女性生殖道瘘(6.96%)、盆腔疼痛(5.17%)和勃起功能障碍(5.17%)。在接受atezolizumab治疗的患者(46例)中，前列腺炎(15.2%)是最常见的生殖系统/乳房疾病，其次是阴道出血(13.04%)、盆腔疼痛(13.04%)、女性生殖道瘘(13.04%)和勃起功能障碍(6.52%)。在nivolumab患者(136例)中，18-64岁癌症患者生殖系统和乳腺疾病中，盆腔疼痛(9.56%)、乳房疼痛(7.35%)、阴道出血(6.62%)、勃起功能障碍(6.62%)和阴囊水肿(4.41%)是最常见的AE。在接受atezolizumab治疗的65-85岁患者中，最常见的三种疾病类型是“肾脏和泌尿系统疾病”(52%)、“心脏疾病”(50%)和“代谢和营养疾病”(49%)(图7)，它们与其他疾病显著相关(P值< 0.05)。在18-64岁的患者中，最常见的三种疾病是“免疫系统疾病”(43%)、“耳迷路综合征”(42%)、“生殖系统和乳房疾病”(41%)。除“免疫系统疾病”外，这些疾病之间的相关性较高。avelumab，在65-85岁的治疗患者中，最常见的三种疾病类型是“精神疾病”(71%，与除“代谢和营养疾病”外的其他疾病显著相关)，“神经系统疾病”(60%，与除“耳迷路综合征”和“代谢和营养疾病”外的其他疾病显著相关)，“耳迷路综合征”(57%，与“免疫系统疾病”和“良性肿瘤”显著相关，恶性且未明确”)，而“生殖系统和乳腺疾病”(67%，与“血液和淋巴系统疾病”，“肝胆疾病”和“精神疾病”显著相关)，“肝胆疾病”(42%，与其他疾病显著相关，除“代谢和营养疾病”外)和“血液和淋巴系统疾病”(42%，在18-64岁的患者中，与其他疾病显著相关(除了“耳迷路综合征”)是三种最常见的疾病。在接受durvalumab治疗的65-85岁患者中，最常见的三种疾病类型是“代谢和营养障碍”(49%，与除“精神障碍”外的其他疾病显著相关)，“肾脏和泌尿系统疾病”(48%，与除“耳迷路综合征”和“精神障碍”外的其他疾病显著相关)和“心脏疾病”(47%，与其他疾病显著相关)。除了“耳迷路综合征”和“精神障碍”外，与其他疾病相关性显著。对于ipilimumab, 65-85岁患者中“心脏疾病”(49%)、“肾脏和泌尿系统疾病”(47%)和“血管疾病”(44%)是三种最常见的疾病类型(与“免疫系统疾病”以外的其他疾病显著相关)；在18-64岁的患者中，“生殖系统和乳腺疾病”(52%)、“肝胆疾病”(47%)和“耳和迷宫疾病”(45%)是三种最常见的疾病(与除“免疫系统疾病”外的其他疾病显著相关)。在65-85岁的患者中，“心脏疾病”是由这7种药物引起的主要疾病类型，“生殖系统和乳房疾病”是18-64岁患者的主要疾病类型。“呼吸、胸部和纵隔疾病”是ICIs在男性患者中引起的主要疾病类型，“生殖系统和乳房疾病”是女性患者中引起的主要疾病类型按18种组织或器官疾病分组并与患者性别相关的严重irAEs在总irAEs中所占的比例。(图9)。计算这些疾病之间的相关性(图10)。“肾脏和泌尿系统疾病”是PD-1抑制剂引起的男性患者最常见的三种疾病类型之一，与nivolumab治疗患者的“心脏疾病”、“内分泌疾病”、“肝胆疾病”和“神经系统疾病”显著相关，与pembrolizumab治疗患者的“血液和淋巴系统疾病”和“内分泌疾病”显著相关(图A)。在接受nivolumab (37%，无)和pembrolizumab (52%，无)。治疗的女性中，“生殖系统和乳腺疾病”是三种最常见的疾病类型之一。“肾脏和泌尿系统疾病”(59%，无)是atezolizumab在男性中最常见的疾病，并与“心脏疾病”显著相关(P = 0.021)，而“生殖系统和乳房疾病”(60%，P > 0.05)是女性中最常见的疾病(图B)。由avelumab引起的三种最常见的疾病是“耳迷路综合征”(71%，显著相关) 患有“眼疾”)，男性的“呼吸、胸椎和纵隔”(64%，与“眼部疾病”显著相关)和“血管疾病”(64%，与“神经系统疾病”显著相关，P = 0.049)。“生殖系统和乳腺疾病”(50%，无)、“代谢和营养疾病”(42%，无)和“免疫系统疾病”(35%，无)是女性最常见的三种疾病(与其他疾病无相关性，P > 0.05)。在接受durvalumab治疗的患者中，“血液和淋巴系统疾病”(64%，与“心脏疾病”、“代谢和营养疾病”、“生殖系统和乳腺疾病”显著相关)、“呼吸、胸椎和纵膈疾病”(61%，与“眼疾”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”、“神经系统疾病”显著相关)、“生殖系统和乳腺疾病”(60%，与“心脏疾病”、“代谢和营养疾病”、“生殖系统和乳腺疾病”显著相关。与“血液和淋巴系统疾病”和“心脏疾病”显著相关)是男性患者最常见的三种疾病，而“耳部和迷路”(52%，与“胃肠疾病”显著相关)、“精神疾病”(47%，无)和“肾脏和泌尿系统疾病”(46%，无)是女性患者最常见的三种疾病。图9 按18种组织或器官疾病分组并与患者性别相关的总irAE中严重irAE的比例图10 不同患者性别组中irAE与18种组织或器官疾病的相关性针对PD1、PDL1和CTLA4的ICI的相关性分别显示在（A）、（B）和（C）中在接受ipilimumab治疗的男性患者中，最常见的疾病是“肾脏和泌尿系统疾病”(65%，与“心脏疾病”、“肝胆疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”显著相关)、“耳迷路综合征”(62%，无)和“心脏疾病”(62%，与“肝胆疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”、“肾脏和泌尿系统疾病”显著相关)、“呼吸系统疾病”、胸椎和纵隔疾病”(61%，与“心脏疾病”、“内分泌疾病”、“肝胆疾病”、“肌肉骨骼和结缔组织疾病”等显著相关)。在接受ipilimumab治疗的女性患者中，最常见的疾病为“生殖系统和乳腺疾病”(47%，与“代谢和营养疾病”、“神经系统疾病”等显著相关)、“血液和淋巴系统疾病”(37%，与“代谢和营养疾病”显著相关)、“血管疾病”(37%，与“神经系统疾病”等显著相关)。与“血液和淋巴系统疾病”、“代谢和营养疾病”显著相关)、“精神疾病”(37%，与“内分泌疾病”、“肝胆疾病”等显著相关)、“眼病”(35%，与“内分泌疾病”、“肝胆疾病”等显著相关)。“呼吸、胸部和纵隔疾病”是男性患者由这些ICIs引起的主要疾病类型，“生殖系统和乳房疾病”是女性患者由这些ICIs引起的主要疾病类型。05FDA批准的ICIs分子靶点在人肺中高度表达为了更好地了解7种药物对组织或器官疾病的影响，通过GTEx Portal数据集分析了30种人类(男性和女性)组织或器官，如大脑、脂肪组织、肾上腺、膀胱、血管、乳房、心脏、肾脏、肝脏、肺、卵巢、脾脏、子宫等组织或器官中PD-1、PD-L1和CTLA-4基因的表达水平。PD-1基因表达最高的5个组织或器官为：SEBV转化淋巴细胞(中位数TPM值:男性= 25.22，女性= 22.57)、脾脏(中位数TPM值:男性= 12.17，女性= 11.40)、心/心耳(中位数TPM值:男性= 5.12，女性= 5.14)、小肠-回肠(中位数TPM值:男性= 3.76，女性= 5.01)和肺(中位数TPM值:男性= 3.33，女性= 3.16)(图11A)。PD-L1基因表达最高的5个组织或器官分别是EBV转化淋巴细胞(中位数TPM值：男性66.74，女性66.74)、肺(中位数TPM值:男性24.77，女性23.88)、脾脏(中位数TPM值:男性14.21，女性15.29)、动脉(中位数TPM值:男性5.21，女性4.896)和垂体(中位数TPM值:男性4.66，女性5.02)(图11B)。CTLA-4基因表达最高的五个组织或器官是脾脏(中位数TPM值:男性= 5.60，女性= 6.19)、小肠-回肠(中位数TPM值:男性= 4.56，女性= 6.63)、肺(中位数TPM值:男性= 4.39，女性= 4.13)、睾丸(中位数TPM值:男性= 2.53)、全血(中位数TPM值:男性= 1.78，女性= 1.80)(图11C)。PD-1、PD-L1和CTLA-4基因在男性和女性肺部均高表达。图11 PDCD1（编码PD1）、CD274（编码PD-L1）和CLTA4在人类组织（包括女性和男性）中的表达。PDCD1、CD274和CTLA4的组织特异性基因表达分别显示在（A）、（B）和（C）中。无论性别，这三种基因在肺组织中都高度表达总结本文综述了FDA批准的7种ICIs在13种常见癌症和18种肿瘤患者组织或器官中的毒性表现。ICIs在肺癌患者中发生严重irAEs的概率最高，这可能与ICIs的呼吸道毒性有关。此外，ICIs的组织或器官毒性与年龄和性别有关。ICIs与65-85岁患者的肾脏和泌尿系统毒性、18-64岁患者的生殖毒性、男性的呼吸和泌尿系统毒性以及女性的生殖系统毒性相关。在ICI治疗时应考虑患者年龄和性别的这些差异。需要进一步研究ICIs的毒性机制，为临床实践提供更准确的基础研究数据。参考文献Wang DY, Johnson DB, Davis EJ. Toxicities Associated With PD-1/PD-L1 Blockade. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40. doi: 10.1097/PPO.0000000000000296. PMID: 29360726; PMCID: PMC5784852.Yang F, Shay C, Abousaud M, Tang C, Li Y, Qin Z, Saba NF, Teng Y. Patterns of toxicity burden for FDA-approved immune checkpoint inhibitors in the United States. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jan 5;42(1):4. doi: 10.1186/s13046-022-02568-y. PMID: 36600271; PMCID: PMC9814433.Poto R, Troiani T, Criscuolo G, Marone G, Ciardiello F, Tocchetti CG, Varricchi G. Holistic Approach to Immune Checkpoint Inhibitor-Related Adverse Events. Front Immunol. 2022 Mar 30;13:804597. doi: 10.3389/fimmu.2022.804597. PMID: 35432346; PMCID: PMC9005797.作者：乘船远航封面图来源：123rf推荐阅读一款被「逼」出来的F-I-C药物：靶向两个降血压靶点，却获批了「降蛋白尿」适应症…修美乐后继有药，乌帕替尼第四个适应症在华获批2500+！细胞疗法、基因疗法临床试验大爆发，FDA忙不过来了！~辉瑞称自己承包商违反规则后，要剔除一半的受试者点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！