红云云彩红：不要温和地走进那个良夜｜遇见

2022-08-25

免疫疗法First in Class合作小分子药物Best in Class

采访第四代EGFR TKI开发者、红云生物科学创始人云彩红教授的时候，他讲了一个小插曲。电影《我不是药神》上映，他不愿看，认为电影所讲述的故事是做药人的耻辱。所以他立下誓言，待到把好用的国产新药做出来以后，再去看这部电影。我不禁想起了那首诗《不要温和地走进那个良夜》（Do not go gentle into that good night）。诗人希望父亲能顽强与病魔作斗争，不要轻易放弃生命。诗人的希望，云教授的立誓，有相通之处。诗人以诗寄望，而做药人也不会轻易放弃，以科学立誓。众所周知，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR TKI已经走过了三代的研发历程。如今，红云生物正在开发第四代并已在中美同时启动了临床研究。云彩红博士正是首次发文阐释了EGFR TKI的T790M突变耐药机制的科学家。在云教授看来，研发一代又一代靶向药去对抗肿瘤耐药不是终极办法，未来方向是结合包括免疫治疗等多种手段来达到治愈癌症的终极目的，这也是红云一些新管线的立项考虑。云教授说：“我是一个比较枯燥乏味的人，也没有什么远大的抱负，一辈子做好结构生物学和做出好药足矣。” 假如不是一封封来自欧美和国内患者的求助信询问何时才能开发出抗耐药性NSCLC新一代药物，假如不是得知患者等不及新药上市就依照第三代药物WZ4002的文献自行合成药物服用，在WZ4002的研发中作出核心贡献的云彩红教授，也许还留在哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)从事药物设计的基础研究。2018年，回国后的云彩红教授联合其他科学家创建了红云生物，开发抗耐药性EGFR突变型肺癌 EGFR突变型肺癌的新一代靶向治疗候选药物H002。这是第四代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。EGFR TKI的迭代云彩红1997年从四川大学生命科学院毕业的那一年，美国生物化学家博耶（Paul D. Boyer）和英国化学家沃克尔（John E. Walker）因运用结构生物学在三磷酸腺苷（ATP）生物合成机制研究方面的突出贡献，获得了诺贝尔化学奖。这一契机让年轻的云彩红初识结构生物学这一研究方向并为之深深着迷，因此报考了中国科学院生物物理研究所，师从我国著名的分子生物物理学大家梁栋材院士和常文瑞院士，开始了结构生物学方向的研究。云彩红在两位院士导师的悉心指导下在结构生物学领域深造。随后于2004年远赴美国，在哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所进修，其所在实验室的负责人、美国知名的结构生物学家 Michael J. Eck 博士当时的研究方向是药物靶点蛋白激酶。云彩红在这里开始采用结构生物学、结构药理学和三维结构指导药物设计的技术进行抗肿瘤药靶向的研发。正是在2004年，同样是来自丹娜法伯癌症研究所的Pasi A. Jänne教授等几个实验室的研究成果揭示了导致NSCLC的多种EGFR基因突变，并发现由敏感突变（比如第19外显子缺失突变和第21外显子点突变)驱动的NSCLC患者对EGFR TKIs高度敏感。这一发现确定了EGFR TKIs对含有EGFR敏感突变的NSCLC的临床治疗效果，奠定了精准治疗NSCLC的基础，并彻底改变了这个领域的治疗状况。云教授（右一）与父母在丹娜法伯癌症研究所实验室。由此，阿斯利康公司开发的第一代EGFR TKI 吉非替尼 EGFR TKI 吉非替尼成为了“神药”。EGFR突变在亚洲人群的NSCLC中高发，尤其在不吸烟的亚裔女性非小细胞肺腺癌患者中，EGFR突变率特别高。当年主持吉非替尼临床试验的PI、广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授称，这个药是上帝赐予东方人的礼物。随后，制药公司大举开发EGFR TKI。以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的第一代药物，提高了EGFR基因突变型肺癌 EGFR基因突变型肺癌患者的PFS获益。以阿法替尼、达可替尼为代表的第二代药物药效好，以共价键与EGFR不可逆结合。然而，第一代、第二代EGFR TKI都遭遇到T790M 耐药突变而失利。随之而来的第三代药物如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，除了与EGFR不可逆结合外，还克服了T790M 耐药突变。其中首个第三代EGFR TKI WZ4002 EGFR TKI WZ4002所开创的将2-氨基嘧啶核心骨架和共价抑制相结合的设计策略，应用在了所有后来获批的第三代药物。而云彩红教授则是研发WZ4002的核心成员之一。首次阐明T790M耐药机制云教授回忆了第三代EGFR TKI WZ4002 EGFR TKI WZ4002的发现过程。2007年他受中国教育部春晖计划邀请回国访问，之后在刚回到哈佛大学不久的一个下午，著名药物化学专家 Nathanael S. Gray 博士来到云教授所供职的实验室。他们坐在电脑前面，一边分析EGFR激酶的三维结构，一边讨论新药设计策略。两个不同领域专家的合作碰撞出了闪耀的火花。花了半年，他们设计并合成了100多个分子。在丹娜法伯癌症研究所另外两位专家（Pasi A. Jänne和Kwok-Kin Wong）的帮助下，从100多个分子中筛选和优化出了全球第一个高选择性、低毒性的克服 EGFR T790M 耐药性突变的EGFR第三代抑制剂WZ4002。这一研究工作以Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M为题，于2009年12月24日发表于Nature杂志。WZ4002的成功研发，成为了药物化学家、结构药理学家和药效评价专家三方精诚合作的经典案例。此后，若干EGFR TKI第三代药，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等，相继被开发出来。WZ4002的研发基于对EGFR T790M突变耐药机制的认识，云彩红教授运用结构生物学和酶动力学手段首次阐明了这一耐药机制。该研究(The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP)于2008年发表在《美国科学院院报》（Proc Natl Acad Sci USA）。那是他较为自豪的一篇学术论文，因为T790M耐药机制的阐明对于后续十几年以来针对EGFR耐药突变的几乎所有新药研发都起到了参考作用，迄今为止每年依然被同行引用上百次。癌细胞产生耐药的具体机制很多，药物靶点基因突变是其中一种，T790M耐药突变也属于此类。云教授告诉研发客，第一、二代EGFR TKI的作用机制是与底物ATP“竞争”，使ATP不能被EGFR结合和利用，让癌细胞无法存活和增殖。但T790M突变不仅会阻碍EGFR与TKI的结合，并且还促进EGFR与底物ATP的结合，这两种作用都促使EGFR不再能被TKI抑制，从而使癌细胞不再对药物敏感。“人类对抗癌细胞的战斗从未停止过。”云教授说。回国，创建红云生物然而，癌细胞始终会突变而逃逸治疗。由于第三代药物的药效强烈依赖于化合物和EGFR激酶第797位半胱氨酸残基（Cys，缩写为C）的共价连接，一旦该残基突变，第三代药物共价连接EGFR的“抓手”就没有了，就会导致新的耐药问题。早在WZ4002刚刚研发成功时，云彩红教授和他的合作者们就已经开始考虑这个问题。缺少了好用的共价连接“抓手”，也是第四代药的研发遇到的关键性挑战之一。习惯去努力解决科学问题的云教授并不惧怕困难，经过几年努力，他又一次作为主要贡献者之一，研发成功全球第一个抗EGFR T790M/C797S突变（对WZ4002、CO-1686和AZD9291耐药）的抑制剂EAI045，这也是第一种以全新的方式（异位型抑制）作用于EGFR激酶的抑制剂。2016年5月25日，Nature杂志再次刊发了题为Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors的论文，报道了这一里程碑性质的工作。云教授在哈佛大学医学院近7年的研究工作成果丰硕，于2010年晋升为哈佛大学研究科学家。然而，多年以来在国外和国内学术环境下做药物研发的过程中，云教授发现在大学里资源配置和团队经验还是相当不足，无法支持新药研发的专业需求。与此同时，大量患者写来的邮件，深深的震动了云教授。“病人在等待，而我们的工作进度太慢。”云教授说。同时，他是一个热爱中国文化、牵挂故土的人，一直希望能回到国内，用自己在海外所学报效祖国，这一愿望变得越来越迫切。2011年9月底，期待已久的归期即将到来。回国的飞机早上7点起飞，但前一天晚上8点，云彩红还在实验室工作。这天晚上Eck教授走出办公室看见他一个人还在工作时很吃惊，以为弄错了彩红回国的日子。当得知云博士只是希望在回国以前抓紧时间再做一点工作时，他很感动，说到：“这些年来我看见你不断产出成果，现在我知道了为什么唯有你会这么高产。”而后他又说：“我不知道你回国以后能不能做得开心，以后如果过得不开心还可以回哈佛来工作。”其依依不舍之情溢于言表。之后云博士告别了工作和生活了多年的美国。Eck教授没有开玩笑，他果然惦记着云教授在中国过得好不好，曾托另一位哈佛教授来中国访问时专程前来拜访云教授，并邀请他回哈佛去。云教授每当想到Eck教授都心存感激，与他的友谊也永志难忘。2018年6月1日，红云生物在南京创立。基于多年来在结构药理学、药物化学和药效学方面的工作经验，以云教授为首的科学创始人团队和红云早期研发团队决心做出超越自身和业内以往成绩的工作，对困难的耐药性靶点或全新靶点开发First-in-Class和/或Best-in-Class的新药。除了云彩红教授，核心成员还有其他知名教授以及共同创始人、副总裁黄鑫等。最近，红云生物还引入了在创业、管理和战略等方面经验丰富的廖迈菁博士担任首席执行官，全面负责公司策略规划和管理运营。廖迈菁博士此前在西安杨森担任要职，曾为和铂医药联合创始人，同时也曾是一位卓有成就的肿瘤生物学家。2019年，红云生物获得了大有资本、夏尔巴投资的数千万元A轮投资，2021年再次完成1亿元B轮融资，由凯风创投领投，凯泰资本跟投，原来的老股东夏尔巴投资、大有资本、动平衡投资持续加码。“人们往往以为‘红云’来自于我的姓名，其实它取自我们期待给病人带去温暖、带去希望的愿望，有‘祥云’的含义、乐观和希望的寓意。”云教授说。药物化学和新技术相辅相成早在2020年，云彩红教授团队与美国纽约D.E. Shaw研究所合作发表了一项针对第三代EGFR TKI奥希替尼 EGFR TKI奥希替尼的结构药理学研究，从计算模拟和实验测定两个角度互相印证，揭示了奥希替尼对EGFR T790M突变体特殊的动态结合模式。这一模式的发现也启发了红云团队，使他们意识到通过药物分子的精心设计有可能去引发靶蛋白的构象变化，从而达到既往基于对靶点静态结构的认识无法达成的优异药效。云教授说，基于结构药理学合理且精准的药物设计，是对传统基于高通量筛选和构效关系分析的新药设计方法的重要补充，可以大幅度降低研发成本、缩短研发周期，从而提高研发效率和成功率。为什么要把结构药理学与分子动力学模拟/计算化学、人工智能等技术引入新药研发呢？云教授说，药物与靶点的关系就像钥匙和锁，药物分子这把钥匙要能与药物作用靶点这把锁精确适配，才能很好地作用于后者，发挥药效。“当我们不知道锁孔的结构时，只能拿一把锉刀把毛坯钥匙反复进行打磨，然后逐一尝试，这一过程比较盲目，因此是非常艰难和缓慢的；但如果有一部相机（结构生物学/结构药理学），就可以将靶点这把锁的锁孔内部结构拍摄下来，从而使我们有可能根据锁孔的结构直接设计一把钥匙，这就是结构药理学指导合理药物设计的原理。”他说。而药物作用靶点这把锁还是一把很特别的锁，它的结构可以发生动态改变。“我们在多年的研发实战中逐步意识到，如果不去认识靶蛋白的动态变化，不能精确刻画这种动态变化对锁孔结构的影响，而仅仅只是基于相机拍摄的静态结构画面，还是难以设计出好用的钥匙。”“如何才能很好地阐明靶点的动态结构变化呢？这就需要用到分子动力学模拟等计算手段。近年来人类在人工智能技术方面的巨大进步又能够被应用于结构药理学、化合物设计与分子动力学模拟等计算，以及备选药物成药性优化等新药研发工作各个阶段，使我们的研究工作变得更加快捷。”云教授说。云教授认为，虽然结构药理学、计算化学和人工智能这些技术并不能代替药物化学实践，但它们与药物化学工作的配合，使新药研发变得更加理性、精准和高效。“结构药理学家不能妄自尊大，药物化学家也不应闭门造车。中国药企在新药研发中如果能更重视将结构药理学、分子动力学模拟/计算化学和人工智能这些新兴技术与我国强大的药物化学研究能力结合起来，一定能很快赶超国际同行，引领领域发展。”云教授说。目前，红云在人工智能药物研发的技术开发方面已经有一定成就，不同于传统药物发现模式，他们运用AI，更高效和低成本地筛选、设计和优化化合物。第四代药物同步开启中美临床试验借助于结构药理学、分子动力学模拟的技术手段，通过对EGFR突变体的动态结构研究，红云团队快速地找到了兼顾药物对靶点的亲和力和选择性的设计思路。在此基础上，红云独立研发了第四代EGFR TKI药物H002。大量临床前实验表明，H002药效好而毒性低。不仅如此，该化合物还有优异的血脑屏障穿透能力，在动物实验中显示出对脑转移肿瘤的良好药效。目前，H002已经进入临床阶段，该药的新药临床试验申请（investigational new drug，IND）在今年早些时候分别获得美国 FDA 和中国 CDE 的临床批准，已经在两国启动临床 I/IIa 期试验研究，用于治疗带有EGFR激活突变或耐药突变的非小细胞肺癌 EGFR激活突变或耐药突变的非小细胞肺癌。“对比第一代到第三代药物，H002 覆盖的突变更全面，同时也能抑制对第三代药物耐药之后出现的多种复杂突变。”廖迈菁博士说。据了解，红云的管线集中在肿瘤、罕见病和其他重大疾病领域，利用结构药理学和计算技术，研发First-in-Class和Best-in-Class小分子，目标是每年有一个新分子进入IND，同时通过和国际领先的研发机构及制药巨头合作推进项目的国际化临床开发和商业化。在云教授看来，研发一代又一代靶向药去对抗肿瘤耐药不是终极办法，未来方向是结合包括免疫治疗等多种手段来达到治愈癌症的终极目的，这也是红云一些新管线的立项考虑。最后，我们附上英国诗人狄兰∙托马斯（Dylan Thomas）的《不要温和地走进那个良夜》，供大家欣赏：Do not go gentle into that good nightDo not go gentle into that good night,Old age should burn and rave at close of day;Rage, rage against the dying of the light.Though wise men at their end know dark is right,Because their words had forked no lightning, theyDo not go gentle into that good night.Good men, the last wave by, crying how brightTheir frail deeds might have danced in a green bay,Rage, rage against the dying of the light.Wild men who caught and sang the sun in flight,And learn, too late, they grieved it on its way,Do not go gentle into that good night.Grave men, near death, who see with blinding sightBlind eyes could blaze like meteors and be gay,Rage, rage against the dying of the light.And you, my father, there on the sad height,Curse, bless me now with your fierce tears, I pray.Do not go gentle into that good night.Rage, rage against the dying of the light.——Dylan Thomas总第1690期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com