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研发 |
EZH2
抑制剂新进展:获批数量达两款,
恒瑞医药
SHR2554
纳入突破性治疗品种
2023-01-25
·
CPHI制药在线
加速审批
突破性疗法
临床2期
关注并星标CPHI制药在线近日,国内
EZH2
抑制剂领域佳音频传:
恒瑞医药
「
SHR2554片
」被
CDE
纳入突破性治疗品种,针对
复发或难治的外周T细胞淋巴瘤
;
辉瑞
「
PF-06821497片
」获得临床试验默示许可,用于治疗晚期恶性肿瘤。 关于
EZH2
及其抑制剂
EZH2
是组蛋白甲基转移酶和
polycomb
抑制复合物2(PRC2)的催化亚单位,主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27me3)来抑制靶基因的转录,参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及
肿瘤
发生等病理生理过程。
EZH2
过表达或者其功能的过度增强均会导致相关基因表达过度沉默,最终引起干细胞多向分化潜能障碍和
肿瘤
的发生。研究发现,在
滤泡性淋巴瘤
和
弥漫性大B细胞淋巴瘤
等多种
血液瘤
均存在
EZH2
失调现象,并与临床的不良预后和疗效相关。此外,
EZH2
失调还常见于
乳腺癌
、
肺癌
、
结直肠癌
、
前列腺癌
及
胃癌
等多种
实体瘤
中。
EZH2
是抗癌药物研发的理想靶点。值得一提的是,除了作为单药疗法,
EZH2
抑制剂还有望与
AR
抑制剂、
PARP
抑制剂和
PD-1
抑制剂联合发挥协同作用。 目前,全球已批准2款
EZH2
抑制剂,即
Epizyme
的
Tazverik(Tazemetostat)
和
第一三共
的
Ezharmia(valemetostat tosilate)
。 ♦
Tazverik
是FDA批准的首个
EZH2
抑制剂,2020年1月被FDA 加速批准用于治疗年龄≥16岁、不符合完全切除条件的
转移性或局部晚期上皮样肉瘤(ES)
患者,2020年6月又被FDA批准用于治疗经FDA批准的检测方法证实为
EZH2
突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性(R/R)FL成人患者,以及没有令人满意的替代治疗选择的R/R FL成人患者。2021年8月,
和黄医药
与
Epizyme
开展合作,获得
Tazverik
在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的研究、开发、生产以及商业化授权。2022年6月,
益普生
通过收购
Epizyme
Epizyme
,将包括
Tazverik
在内的多个药物纳入囊中。 ♦
Ezharmia
是全球批准的首个EZH1/2双重抑制剂,2022年9月被日本厚生劳动省(MHLW)批准用于治疗
复发/难治性成人T细胞淋巴瘤(ATL)
。 此外,目前全球还有多款在研
EZH2
抑制剂,详见下表。与已上市
EZH2
抑制剂获批的适应症不同,在研
EZH2
抑制剂还被开发用于治疗
晚期实体瘤
。 ♦
PF-06821497
是
辉瑞
开发的一款口服选择性
EZH2
抑制剂。体内研究显示,
PF-06821497
对
肿瘤
的生长具有明显的抑制作用,且
肿瘤
消退作用可在施用后持续40天。动物模型显示,在携带Karpas-422DLBCL
肿瘤
异种移植物的小鼠,施用100mg/kg剂量
PF-06821497
显着抑制
肿瘤
生长,300mg/kg剂量对动物体重的影响最小。 ♦
SHR2554
是
恒瑞医药
开发的新型、高效、选择性口服
EZH2
抑制剂,可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。首次人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的1期临床研究结果显示:每天2次350mg给药
SHR2554
安全性可接受,对
复发难治滤泡性淋巴瘤(FL)
、
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
和
经典霍奇金淋巴瘤(HL)
均显示出良好的抗
肿瘤
活性。有效性方面,64%复发难治
PTCL
对
SHR2554
有反应,预估中位PFS为8.5个月,且AITL相比PTCL-NOS的客观缓解率更高;对
EZH2
突变FL和未突变FL的客观缓解率为63%和55%。 ♦
XNW5004
是
信诺维
自主研发的一种
EZH2
抑制剂,在多个
实体瘤
适应症上与多个药物联合开展的临床前体外、体内有效性模型中均展现较好的抗
肿瘤
活性,且安全性较好。2022 ASH大会上公布的1期临床试验结果显示:
XNW5004
在各个剂量组、各瘤种中均展现出良好抗
肿瘤
疗效,尤其在
滤泡性淋巴瘤
人群中的疗效已远优于同类选择性
EZH2
抑制剂Tazemetostat和
PF-06821497
。同时
XNW5004
具有良好的安全性和耐受性,递增阶段各剂量组无剂量限制性毒性(DLT)事件发生,安全性和耐受性结果也优于
Tazemetostat
和
PF-06821497
。 ♦
HH2853
是
海和药物
与上海药物所共同研究开发的一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂。系统的非临床研究表明,
HH2853
具有优异的体内外抗
肿瘤
活性,在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性,显示出良好的临床应用开发前景。 ♦ Tulmimetostat 是一种口服的、下一代选择性 EZH1/2双重抑制剂,旨在通过提高效力、更长的靶标停留时间和更长的半衰期来改进第一代 EZH2 抑制剂。已公布的该药治疗
晚期肿瘤
的1/2期临床研究初步结果显示:在5个可评估患者队列中,Tulmimetostat 有反应或疾病稳定。 总结 整体来看,在研
EZH2
抑制剂大多处于早期阶段。我国药企也积极布局该领域,如
恒瑞医药
、
信诺维
、
海和药业
。期待未来
EZH2
抑制剂可以在
血液肿瘤
和
实体瘤
中大展身手。来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Pfizer Inc.
和黄医药(中国)有限公司
Ipsen SA
[+7]
适应症
肉瘤
霍奇金淋巴瘤
实体瘤
[+12]
靶点
EZH2
多梳蛋白
AR
[+2]
药物
SHR-2554
Mevrometostat
他泽司他
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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