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万物皆可偶联,ADC之后,
PDC
或是下一个黄金赛道
2022-11-11
·
药智网
多肽偶联药物
抗体药物偶联物
临床3期
加速审批
财报
偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物(ADC)的成功,新型偶联药物类型不断涌现,如
PDC
(多肽偶联药物)、
RDC
(核素偶联药物)、SMDC(小分子偶联药物)、
AOC
(抗体寡核苷酸偶联物)、ADeC(抗体降解偶联药物)等。 近年来,多肽偶联药物(PDC)逐渐兴起。
PDC
由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成,其中用于
PDC
的多肽分子一般可分为细胞穿透肽(CPPs)和细胞靶向肽(CTPs),CPPs 能跨越细胞膜转运药物,CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。 由于将抗体换成了多肽,与 ADC 相比,
PDC
具有较小的分子量,所以
PDC
药物有更好的血管、组织和细胞的通透性,易渗透到
肿瘤
深处,且不会引起免疫原性反应。
PDC
药物全球获批进展 目前,全球已有两款
PDC
药物批准上市,分为
诺华
的
Lutathera
和
Oncopeptides
的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。 Oncopeptides--
诺华
Lutathera
由
诺华
子公司
Advanced Accelerator Applications S.A
开发,2018 年 1 月被 FDA 批准治疗
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)
,成为第一款肽受体放射性核素治疗(PRRT)药物。 据公司财报,
Lutathera
上市后销售额逐年攀升,2021 年达到 4.75 亿美元。 Pepaxto(melphalan flufenamide)--Oncopeptides
Pepaxto
是一种首创的氨肽酶靶向
PDC
,能迅速将烷化剂
melphalan(美法仑)
有效荷载传递到
肿瘤
细胞中。 2021 年 2 月,
Pepaxto
被 FDA 加速批准,联合
地塞米松
,用于治疗
复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)
成人患者。具体为:已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种
抗 CD38 单抗
CD38
单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。 2022年8月,该药又在欧洲获批。 然而,
Pepaxto
上市后发展并不顺利,随着III期 OCEAN 研究的失败(
Pepaxto
联合
地塞米松
治疗复发性难治性MM增加死亡风险),2021 年 10 月在美国撤市。
PDC
药物全球在研进展 目前全球已有多款在研
PDC
(详见下表),其中
SNG1005
进展较快,已进入 3 期临床。该药由
Angiochem
公司研发,是由
紫杉醇
分子与化学合成的多肽结合形成的偶联物,可穿越血脑屏障和血脑脊液屏障,进入颅内发挥抗
肿瘤
作用。 已公布的II期临床试验结果表明:
SNG1005
具有明确的
乳腺癌脑转移肿瘤
及
颅外肿瘤
的临床治疗效果,经
SNG1005
治疗的
乳腺癌
脑转移患者颅内和颅外临床获益率分别为 77% 和 86%,伴随软脑膜转移的放射学和/或临床改善,
乳腺癌
脑转移同时并发
软脑膜癌
患者
SNG1005
治疗后生存期延长,中位总生存期为 8 个月,远超历史数据。 来源:公开资料 目前在研的
PDC
药物作用靶点多样,适应症主要集中在
实体瘤
。 值得一提的是,目前已出现双配体
PDC
,如
CBP-1008
、
CBP-1018
。其中
CBP-1008
是全球首创的双配体药物偶联药物,由优化过的特异靶向
叶酸受体 α(FOLR1)
/
瞬时受体电位阳离子通道 6 蛋白(TRPV6)
的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子,以及作为载药的细胞毒素 MMAE 三部分组成,拟开发治疗
乳腺癌
、
卵巢癌
。 2022 年的 ASCO 年会上公布的1期临床数据显示,该药安全性良好,并且在
FOLR1
/
TRPV6 受体
高表达的患者中抗
肿瘤
效果明显,尤其是在
铂耐药卵巢癌
患者中疗效显著。 目前
PDC
研发企业并不多,相对集中。 其中
Bicycle Therapeutics
是
PDC
领域的引领者之一,拥有噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台,目前公司基于双环肽技术开发出多款
PDC
,其中 BT1718 靶向
MMP-14
,处于I/II期试验,第一阶段的剂量稳定了54%的候选患者的
肿瘤
,而且耐受性良好。 BT5528 靶向
EphA2
,在I/II期临床试验中剂量耐受性良好。 BT8009 靶向
Nectin-4
,在临床试验中显示出良好的结果,并在临床前模型中被证明是有选择性的。
PeptiDream
、
Cybrexa Therapeutics
在
PDC
领域也比较活跃。
PeptiDream
布局了 40 个
PDC
项目,多肽偶联的物质包括蛋白、抗体、核酸(DNA或siRNA)、多肽、小分子和核素等。 PeptiDream 技术平台综合运用酶催化技术和 mRNA 展示技术,可以使用 400 多种非天然氨基酸,从而合成包括非天然氨基酸的各种肽,通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。而且,PeptiDream 还利用多肽与靶蛋白复合物晶体结构进行精准的AI药物设计,提高药物设计效率。
PeptiDream
PeptiDream
和
礼来
、
安进
、
赛诺菲
、
葛兰素史克
、
默沙东
、
拜耳
、
罗氏
、
诺华
、
阿斯利康
、
强生
、
武田
等多家跨国药企达成合作。
Cybrexa
致力于利用其 alphalex™ 平台开发新一代
肿瘤
靶向
癌症
疗法,其 alphalex™ 平台由 pHLIP®肽、连接子和小分子抗癌剂(效应分子)组成,能够使抗癌剂在低 pH 条件下穿透癌细胞膜,并在
酸性肿瘤
微环境中于
肿瘤
细胞内选择性释放药物分子,同时最大限度降低对健康组织的毒性,实现不依赖
肿瘤
抗原的靶向性和高效抗癌剂的细胞内传递。 我国药企也积极布局
PDC
领域,如
同宜医药
、
泰尔康生物
、智肽生物、
博瑞生物
、汉鼎医药等。 其中
同宜医药
致力于双配体药物偶联(Bi-XDC)创新药管线研发及产业化,其核心技术平台最佳选择靶向(BEST)技术平台是一个分子级药物高精度、高穿透性递送和富集系统,其双配体(Bi-ligand)靶向结构和三功能(Tri-functional)连接子组成的系统可将高效细胞毒素(payload)快速准确地递送至
肿瘤
组织的癌细胞中,并可促使药物在
肿瘤
组织上富集。
泰尔康生物
利用特定多肽靶向载体,将疗效显著、毒副作用较大的小分子化合物与之偶联,形成相关的多肽偶联化合物,以提高其靶向特异性、药物疗效,并减少用药量及其毒副作用,使 X3 成药成为现实,并让X5更好的应用于器官移植病人及应用于其它
自身免疫疾病
,大大扩展其应用范围(ps:X3 是抗
肿瘤
活性极强的小分子化合物,因其副作用大,成药很困难。X5是经典的免疫抑制剂,被广泛应用于器官移植,但因为副作用大,只局限于器官移植,不能应用于其它几十种
自身免疫病
)。 结语 目前 ADC 赛道已经进入收获期,竞争已经白热化。据悉全球在研项目超 400 余个,进入临床阶段的也超过 200 个。 相较起来,
PDC
赛道还处于早期。但
PDC
药物有望凭借强力的
肿瘤
穿透性、无免疫原性以及生产成本较低等优势,成为下一个药企追捧的黄金赛道。声明:如需转载,请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题,请您留言,我们将在第一时间删除。责任编辑 | 提特转载开白 | 马老师 18323856316(同微信)药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316(同微信)邮箱:maxuelian@yaozh.com 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Amgen, Inc.
Johnson & Johnson
Advanced Accelerator Applications SA
[+17]
适应症
角膜环状皮样瘤
脑膜瘤
卵巢癌
[+8]
靶点
CD38
AFP
BMP6
[+5]
药物
AOC FSHD
(177镥)镥氧奥曲肽
美法仑氟苯酰胺
[+8]
标准版
¥
16800
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