Dacarbazine

“点击蓝字 关注我们山长亮南开大学药学院教授、博士生导师，南开大学百名青年学科带头人，南开大学第九届“良师益友”十佳奖获得者。主持国家自然科学基金面上项目、京津冀基础研究合作专项项目和天津市自然基金重点项目。任中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员、中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学学会委员和中国抗癌协会肿瘤细胞代谢专业委员会委员等。 Signal Transduct Target Ther, Mol Cell, Acta Pharm Sin B, Cell Rep, iScience , EbioMedicine, Cancer Lett, Acta Pharmacol Sin（ 2022 年度优秀审稿人）, Acta Biochim Biophys Sin （ 2022 年度优秀审稿人 ) 和 Biochem Pharmacol 等杂志审稿人。长期从事肿瘤代谢酶表观修饰调控与化学干预研究，在 Nat Cell Biol, Nat Chem, Mol Cell, Cell Res, Acta Pharm Sin B, Acta Pharmacol Sin, J Exp Clin Cancer Res 和 Pharmacol Res 等期刊发表学术论文 50 余篇，总引用 4 000 余次（Google Scholar）， H-index 为 26。 α- 烯醇化酶调控肿瘤的作用机制及靶向干预研究进展 PPS 谢飞，戴昕彤，山长亮 *（南开大学药学院，天津 300350） [摘要] α-烯醇化酶（enolase 1，ENO1）是糖酵解途径中的关键酶，负责催化 2-磷酸甘油酸（2-phosphoglycerate，2-PG）向磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）的转化。ENO1 作为一种多功能蛋白，在细胞表面及细胞质中均有表达，其在糖酵解过程中的作用不仅限于代谢调节，还包括促进肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡。该酶的表达不受生长抑制因子的调控，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。ENO1 在多种癌症类型中的过表达，使其成为肿瘤治疗的潜在靶点，同时亦是癌症预后和诊断的重要生物标志物。综述了 ENO1 与癌症关系的最新研究进展，探讨了其作为癌症生物标志物的潜力，并讨论了小分子药物靶向 ENO1 在肿瘤治疗策略中的潜在应用。 癌细胞的代谢重编程是其十四大特征之一。在癌细胞中，葡萄糖代谢的改变尤为显著，是代谢重编程中最具代表性的途径。癌细胞通过代谢重编程驱动肿瘤发展的 3 个阶段。首先，癌细胞通过增加细胞膜上葡萄糖转运蛋白（例如 Glut1 或 Glut3）的表达，提高葡萄糖的转运效率，从而增加对葡萄糖的消耗。接着，葡萄糖代谢产生的代谢中间体促进核苷酸、氨基酸和甘油三酯的生物合成，这些是细胞增殖所必需的物质。在此过程中，许多关键的代谢酶调控失衡，例如，己糖激酶、果糖 1， 6-二磷酸果糖激酶以及 α-烯醇化酶（ enolase 1， ENO1）等在癌细胞中表现出过度表达或过度激活。在第 3 阶段，过量产生的乳酸有助于形成一个更酸性的肿瘤微环境，这对周围的免疫细胞是不利的。在这种情况下，肿瘤糖酵解通路中的酶可能作为靶点，为癌症治疗开辟全新的治疗机会。 ENO1 是糖酵解途径的关键酶之一，是一种具有致癌特性的多功能蛋白。它促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，从而促进各种肿瘤的进展。烯醇化酶家族由4种亚型组成， 其 中 ENO1在人体的多数组织中广泛表达，并在多种癌症类型中表现出过表达现象。 β-烯醇化酶（ enolase 2，ENO2），亦称为神经元特异性烯醇化酶，其表达主要局限于神经元及神经内分泌相关肿瘤。 γ-烯醇化酶（ enolase 3， ENO3）则主要分布在肌肉组织。烯醇化酶 4（ 64306537H0Rik， ENO4）在精子鞭毛部分纤维鞘的正常组装过程中发挥关键作用。这些同工酶在人类中高度保守，它们能够催化 2-磷酸甘油酸（ 2-phosphoglycerate， 2-PG）脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate， PEP），在糖酵解途径中扮演着关键角色。在糖酵解过程中， ENO1占细胞烯醇化酶活性的 90%。此外， ENO1 在多种人类肿瘤中表现出异常表达，并受到多种调控机制的影响。因此， ENO1 被认为是肿瘤治疗的关键分子靶点，并已成为近数十年来研究的焦点。1ENO1 的致癌机制 在癌细胞中， ENO1 作为糖酵解途径的关键代谢酶，不仅能够催化 2-PG 转化为 PEP，而且在细胞表面充当纤溶酶原受体的角色，从而增强癌细胞的侵袭性。 ENO1 的基础功能、蛋白结构以及功能状态下的二聚体形式已被深入研究，并在众多综述文献中得到了系统性的阐述。本文主要综述了近年来关于 ENO1 在肿瘤细胞中作为致癌蛋白的下游信号通路的相关报道。许多研究发现 ENO1 可以通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K） /蛋白激酶 B（ protein kinase B， PKB，又称 AKT）信号通路发挥致癌效应 [1]。以胃癌为例， ENO1 表达水平的升高与胃癌细胞的增殖和转移密切相关，其作用机制涉及 AKT 信号通路的激活。然而，当加入 PI3K抑制剂 Ly294002 后， ENO1 的致癌作用显著减弱 [2]。此外，在乳腺癌、结直肠癌以及胶质瘤细胞中，均观察到类似现象与调控机制 [3-5]。 Xu 等 [6] 研究发现， Snail 可上调 ENO1 的表达，进而增强转化生长因子-β（ transforming growth factor-β， TGF-β） / Smad（ small mothers against decapentaplegic） 信号通路，推动胃癌的上皮-间质转化进程。 Zhan 等 [7]在结直肠癌研究中揭示， ENO1 能够调控腺苷一磷 酸 活 化 的 蛋 白 激 酶（ adenosine monophosphateactivated protein kinase， AMPK） /哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路，对癌症发展起到促进作用。另有研究表明， ENO1 可通过调节 RAS 癌基因家族成员 Rab1A（ Rasrelated protein Rab-1A）的表达，影响结直肠癌的发展 [8]。然而， ENO1 是否是经由 Rab1A 对 mTOR 信号通路产生调节作用，仍有待深入探究。 Principe 等 [9]研究指出， ENO1 与尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ urokinase-type plasminogen activator receptor， u-PAR）的相互作用，会促进胰腺导管腺癌（ pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）细胞的存活与迁移，并且ENO1 沉默会激活原癌基因酪氨酸蛋白激酶 Src/ 细胞外调节蛋白激酶 1-2（ extracellular regulated protein kinases1-2， ERK1-2） /Ras 相关 C3 肉毒杆菌毒素底物（ Ras-related C3 botulinum toxin substrate， RAC）信号通路，同时使 p38 丝裂原活化蛋白激酶（ p38 mitogen-activated protein kinase， p38MAPK）的磷酸化水平下调。借助基因芯片技术与生物信息学分析手段，研 究 人 员 还 发 现 ENO1 能 够 对 多 种 基 因 的 表 达进行调控。其中，诸多基因与肿瘤的发生发展密切相关，包括原癌基因 c-FOS、施瓦曼-博迪安-戴 蒙德综合征基因（ Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene， SBDS）、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 20 基因（ mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20， MAP3K20） 以 及 去 黄化1同源物（deetiolated-1 homolog， DET1） [10]。近期研究还揭示， ENO1 可作为一种 RNA 结合蛋白发挥作用，其能够招募 CCR4-NOT 转录复合物亚基 6（ CCR4-NOT transcription complex subunit 6， CNOT6），加速癌细胞中铁调节蛋白 1（ iron regulatory protein 1， IRP1）的 mRNA 衰减过程，并抑制线粒体铁转运蛋白 1 （mitoferrin-1， Mfrn1）的表达，从而阻碍肝癌细胞的铁死亡 [11]。这一系列发现进一步证实， ENO1 可通过行使非传统的 RNA 结合蛋白功能，推动癌症的发展进程（见图 1）。细胞内的信号通路构成了一个极为复杂的网络体系。在目前已知的 ENO1 下游信号通路中，存在着大量交叉与重叠现象。可以预见，还有众多与 ENO1 相关的上游及下游信号通路，亟待深入研究与发掘。与此同时，这些已有的发现也为研究人员带来了全新的问题与研究方向。例如，在对ENO1 的转录调节研究中发现， Src 和 ERK 能够促进 ENO1 的表达，然而， ENO1 表达量的减少却又能够反向激活 Src 和 ERK。这一过程中所存在的反馈调节机制，极具研究价值，值得进一步探究。2ENO1 的调控机制 2.1 ENO1 的转录调节 在癌症发生发展进程中，缺氧是绝大多数肿瘤微环境的关键特征之一。低氧环境能够诱导肿瘤细胞在多种机制层面发生显著改变。糖酵解途径是肿瘤细胞产生能量的主要方式， ENO1 作为糖酵解途径中不可或缺的关键催化酶，其表达水平同样受到低氧条件的严格调控。Semenza 等 [12] 在编码 ENO1 的基因启动子区域，发现了缺氧诱导因子 1（ hypoxia inducible factor-1， HIF-1）的特异性结合位点。在此基础上， Chaika等 [13]进一步发现黏蛋白 1（ mucin 1， MUC1），作为一种Ⅰ型跨膜蛋白，能够对癌细胞的新陈代谢进行调节。MUC1不仅可以直接与HIF-1α和P300相互结合，增强 HIF-1α 的蛋白稳定性，还能够以缺氧依赖的方式促进 HIF-1α 和 P300 在 ENO1 基因启动子上的募集，从而显著促进 ENO1 的表达，增强胰腺癌细胞的糖酵解活性。此外，在子宫内膜癌的研究中发现，前梯度蛋白 2（anterior gradient protein 2， AGR2）可以与MUC1结合，并促进MUC1和HIF-1α的表达。因此， AGR2 能够通过增强 MUC1/HIF-1α 信号通路，促进 ENO1 以及其他多种糖酵解催化酶的表达，进而加速子宫内膜癌细胞中的糖酵解过程 [14]。在 ENO1 的转录调节过程中，除了 HIF-1 作为关键调节因子外， Chen 等 [15] 在胃癌的研究中发现，幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因 A 蛋白（cytotoxin-associated gene A protein， CagA） 的 表达和磷酸化同样能够促进 ENO1 的转录。进一步的分析显示， CagA 通过 Src 和丝裂原活化蛋白激酶激酶（ mitogen-activated protein kinase kinase， MEK） / ERK 信号通路上调 ENO1 的表达。在胰腺癌细胞和胃癌细胞的研究中，研究人员分别发现致癌转录因子 MYB[16] 和 Snail[6] 也具有促进 ENO1 转录的作用。在 U87-MG 细胞中，下调 DHX33 蛋白水平会导致包括 ENO1 在内的多种糖酵解途径中的代谢酶的转录水平下降 [17]。在乳腺癌细胞的研究中，核因子 κB（nuclear factor kappa B， NF-κB） 和 雌 激 素受体（ estrogen receptor， ER）可以在转录水平激活ENO1，并且这一机制与 ENO1 介导的肿瘤细胞耐药性存在一定关联 [18]。此外， Chen 等 [5] 还揭示了WW 域结合蛋白 2（ WW domain-binding protein 2， WBP2）在行使转录调节功能时，可通过上调 ENO1的转录，增强神经胶质瘤细胞的糖酵解活性。综上所述，在癌细胞中， ENO1 作为糖酵解途径中的关键催化酶，其基因的转录可受到多种复杂机制的精细调节，这些调节机制共同作用，促进了癌细胞的增殖、转移等生理活动（见图 2）。2.2  ENO1 的转录后调节基因表达的调控不仅发生在转录水平， mRNA水平同样会受到多种因素的影响。可变剪接是生成成熟 mRNA 过程中极为关键的一环， Gu 等 [19] 运用RNA 免疫沉淀技术发现，永离有丝分裂基因 A 相关激酶 2（ never in mitosis gene A related kinase 2， NEK2）能够与丙酮酸激酶 M 型（pyruvate kinase M， PKM）的前体 mRNA（pre-mRNA）上第 9 个外显子两侧的内含子序列相结合。并且， NEK2 通过与核不均一 RNA（heterogeneous nuclear RNA， hnRNA） 1/2 相互作用，调控多发性骨髓瘤细胞中PKM 未成熟 mRNA 的可变剪接过程，进而影响癌细胞中 PKM2 的水平，最终对糖酵解产生作用。研究还显示，敲低 NEK2 不仅会降低 PKM2/PKM1的比值，还会致使包括 ENO1 在内的多种糖酵解催化酶的 mRNA 水平下降。尽管该研究未深入探究NEK2 对 ENO1 的影响机制，但为后续研究 ENO1 mRNA 的可变剪接提供了思路与指导。随着科研水平的不断提升，科研人员发现，在 mRNA 水平的调节机制中，除可变剪接外，非编码 RNA 也参与其中。 Liu 等 [20] 通过生物信息学分析发现， miR-22-3p 能够结合到 ENO1 的 3' 非翻译 区（ 3' untranslated region， 3'UTR） 上。 此 外， ENO1 的 mRNA 在 359A 位 点 发 生 N 6- 甲 基 腺 苷（ N6-methyladenosine， m6A）甲基化修饰，该修饰能够促进 ENO1 的 mRNA 与 YTH 结构域包含的 N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1， YTHDF1）的结合，进而推动 ENO1 的翻译过程 [21]。2.3 ENO1 蛋白水平的调节在 ENO1 的蛋白水平，同样存在着多种调节机制。 F 框和 WD-40 域蛋白 7（ F-box and WD40 domain protein 7， FBXW7）是一种高度保守的 F-box WD40蛋白，它能够作为 SCF（SKP1/CUL1/F-box） E3 泛素连接酶的底物识别关键成分发挥重要功能 [22]。在结肠癌细胞的研究中发现， ENO1 可作为 FBXW7的特异性底物与之紧密结合，进而促使自身发生泛素化降解过程 [23]。随后， Hu 等 [3] 在深入探究分化 抗 原 47（ cluster of differentiation 47， CD47） 在非免疫机制中的作用时发现， CD47 能够显著提高ENO1 的蛋白稳定性，而其作用机制正是有效阻碍了 FBXW7 与 ENO1 之间的结合。对于像 ENO1 这样具有催化功能的蛋白而言，对其酶活性的精准调节是影响该蛋白功能发挥的关键机制之一。存在一种长链非编码 RNA（ long non-coding RNA， lncRNA），即 lncRNA-TCONS_ 00006195 ( 也被称为 lncRNA-6195)，它能够凭借自身的一段特定核酸序列（101-529），与 ENO1 蛋白上的一段氨基酸序列（ 237-405-aa）发生特异性结合。这种结合方式并不会对 ENO1 的蛋白水平以及亚细胞定位产生影响，但却能够在肝癌细胞中有效抑制ENO1的酶活性，从而对癌细胞的增殖过程产生显著影响 [24]。随着蛋白质组学和生物信息学技术的发展， Yan等 [25] 巧妙地联合运用这 2 种先进方法，对胃癌相关蛋白进行了系统性的深入分析，并有力地证明了胃动蛋白 1（ gastrokine-1， GKN1）能够有效抑制胃癌细胞的生长，并诱导细胞周期发生阻滞。生物信息学分析显示， ENO1 是受 GKN1 调控的 74 个蛋白相互作用网络中的关键重要枢纽。进一步的研究发现， ENO1 的过表达会明显阻断 GKN1 的抑癌作用，这表明 GKN1 很可能通过抑制 ENO1 的功能来实现其抑癌效果。ENO1 除了在胞浆中发挥糖酵解过程中催化酶的关键作用外，还能够在细胞表面行使纤溶酶原受体的功能 [26]。研究表明，当肿瘤细胞暴露于脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）环境中时，会显著增强 ENO1 向细胞表面的转运过程，并且由基质相互作用分子 1（ stromal interaction molecule 1， STIM1）和钙释放激活钙调节蛋白 1（ calcium release-activated calcium modulator 1， ORAI1）介导的 Ca2+ 通道会促进 ENO1 的分泌 [27]。此外，在 DNA 发生损伤后， p53 蛋白能够促进包括 ENO1 在内的多种外泌体的分泌过程，并且 TSAP6 作为 p53 的重要调节基因，能够进一步增强这一促进作用 [28]。2.4 ENO1 的翻译后修饰翻译后修饰能够通过对蛋白的结构、亚细胞定位以及与底物的结合特性等方面进行调节，从而对蛋白的功能产生极为显著的影响。大量研究成果表明， ENO1 存在多种不同形式的翻译后修饰。例如，从蜗牛中提取的凝集素 HPA（ Helix pomatia agglutinin）能够特异性识别并富集 O-连接的 N-乙酰葡糖胺（ O-linked N-acetylglucosamine， O-GlcNAc）修饰的蛋白。研究人员利用 HPA 对人乳腺癌中的蛋白进行富集后，通过质谱鉴定发现了 ENO1 的存在，这一结果提示 ENO1 可能存在 O-GlcNAc 修饰 [29]。在肺腺癌细胞的研究中发现， LPS 能够诱导 ENO1上第 50 位精氨酸（ R50）发生单甲基化修饰，进而促进 ENO1 向细胞膜转移，显著增强癌细胞的侵袭能力。研究同时证实，这一修饰反应由蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（ protein arginine methyltransferase 5， PRMT5）催化完成 [30]。笔者课题组的研究则表明， PRMT5 和 PRMT6 作为蛋白质精氨酸甲基转移酶，在卵巢癌和肺癌中能够分别催化 ENO1 发生对称和不对称二甲基化修饰，该修饰通过影响 ENO1 同源二聚体的形成，增强其酶活性 [31-32]。Zhou 等 [33] 从 PDAC 和正常胰管细胞中提取ENO1，并通过质谱分析二者的差异。结果发现ENO1 存在多种翻译后修饰，包括磷酸化、甲基化和乙酰化，且这些修饰在癌细胞中的水平显著高于正常细胞。在结直肠癌的研究中发现，当癌细胞处于氨基酸和生长因子缺乏的环境时， unc-51 样激 酶1和2（unc-51-like kinase 1 and 2， ULK1/2）能够催化包括 ENO1（ Ser115 和 Ser282）在内的多种糖酵解催化酶发生磷酸化修饰。通过下调 ENO1的催化活性，促使更多葡萄糖进入磷酸戊糖途径（ pentose phosphate pathway， PPP），以维持细胞内能量和氧化还原状态的动态平衡 [34]。与之相似， ENO1 及其他几种糖酵解酶还会发生一种无需酶催化的修饰。这种修饰通过下调 ENO1 等酶的活性，使积聚的糖酵解中间产物重新定向至其他生物合成途径。该修饰的供体为 1，3-二磷酸甘油酸酯（ 1，3- diphosphoglycerate， 1， 3-BPG），其通过亲电作用富集在 ENO1 的赖氨酸 343（ K343）位点上，生成 3-磷酸甘油基赖氨酸（ 3-phosphoglyceryl-lysine，pgK） [35]。 Huang 等 [36] 发现，作为赖氨酸 2-羟基异丁酰基转移酶的 EP300，其缺失会降低包括 ENO1在内的糖酵解酶上多个赖氨酸 2-羟基异丁酰化（ Khib）特异性位点的 Khib 水平，通过下调 ENO1等的酶活性，抑制结直肠癌细胞的糖酵解过程。此外，在类风湿性关节炎和阿尔茨海默病患者中的 ENO1上，存在由肽基精氨酸脱亚胺酶（ peptidylarginine deiminase， PAD）催化的瓜氨酸化修饰，这种修饰增强了 ENO1 与纤溶酶原的结合亲和力 [37]。而 ENO1 乙酰化水平的增加，能够增强 ENO1 结合 RNA 的能力，但会抑制其作为糖酵解酶的活性 [38]。在蛋白质知识库（Protein Knowledgebase， UniProtKB）中，也列出了许多已知的 ENO1 蛋白上存在的修饰信息。这些翻译后修饰的发现与研究，为探索 ENO1 在肿瘤治疗中的潜在作用提供了重要指导。然而，仍有诸多机制问题亟待深入研究。例如， O-GlcNAc 修饰对 ENO1 具体有怎样的影响？不同修饰究竟如何抑制或促进 ENO1 的酶活性？以及如何借助这些翻译后修饰对 ENO1 的影响，更好地实现癌症抑制等（见图 3）。3ENO1 在癌症诊断和预后中的作用众多针对癌症临床样本的研究显示，在甲状腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种癌症患者的血清中，均可检测到 ENO1 以自身抗体的形式存在 [39-42]。此外，与正常人相比，肺癌患者唾液中 ENO1 呈现高表达状态 [43]。这些临床分析结果充分表明， ENO1具备成为癌症诊断生物标志物的潜力。在淋巴瘤、胶质瘤的研究中，通过蛋白质组学及生化分析手段，同样发现了 ENO1 的过度表达现象 [44-46]。基于质谱的单细胞蛋白质组学研究，进一步证实了 ENO1 与癌症之间的关联。相关研究还表明， ENO1 的高表达与乳腺癌 [47]和结直肠癌 [8] 患者的不良预后密切相关。在胃腺癌患者手术后的血清中，成功筛选出包括 ENO1 在内的多种肿瘤相关抗原（ tumor-associated antigen， TAA）。深入分析发现，体内 TAA 阳性种类达 2 种及以上的患者，预后情况较差 [48]。在肺腺癌临床样本研究中，亦观察到预后不良的癌组织中 ENO1 表达上调，且经确认，上调的 ENO1 蛋白源自肿瘤组织，而非间质或炎症成分 [49]。上述研究结果表明， ENO1可作为评估癌症患者预后情况的生物标志物。鉴于 ENO1 可作为癌症诊断与预后生物标志物的特性， Wang 等 [50] 运用 ENO1 抗体构建了靶向膜蛋白ENO1的超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide， SPIO）纳米粒子。借助纳米粒子的超顺磁性，显著提升了磁共振成像（ magnetic resonance imaging， MRI）对胰腺癌的检测效能。此外， Ho 等 [51]研发了一种电化学夹心免疫传感器，通过物理吸附抗 ENO1 单克隆抗体，并以 ENO1 多克隆二抗标记的纳米颗粒为电化学信号探针，最终凭借获取的电化学信号实现对癌症的诊断。尽管已有大量研究证实 ENO1 可作为癌症诊断与预后的生物标志物，且部分研究已尝试开发新型诊断工具，但为了更有效地利用 ENO1 进行癌症诊断，仍需开展更多研究以提升诊断的准确性、特异性及检测的便捷性。4ENO1 抑制剂 鉴于 ENO1 在促进癌症发展以及肿瘤耐药机制中发挥的显著作用，研发 ENO1 抑制剂或许能为癌症治疗开拓全新的思路与方法。在传统的 ENO1化学抑制剂中，氟化钠在实验条件下能够有效抑制 ENO1 的活性 [52]。此外，还有 2 种化学抑制剂，即D-酒石酸半醛磷酸（D-tartronate semialdehyde phosphate， TSP） 和 3-氨 基 烯 醇丙酮酸磷酸（3- aminoenolpyruvate phosphate， AEP），作为底物类似物，它们可以与 ENO1 特异性结合，进而有效抑制其酶活性 [53]。然而遗憾的是，这几种化学抑制剂均难以应用于临床治疗。另外， Jung 等 [54] 采用小分子筛选技术，成功分离出首个非底物类似物的 ENO1 抑制性小分子，并将其命名为“ENOblock”，同时证实了 ENOblock对 HCT116 细胞具有抑制作用。 Zhang 等[55] 在探究天然产物肉桂醛（cinnamaldehyde， CA）对黑色素瘤的抑制作用时发现， CA 能够与 ENO1 发生共价结合，通过改变 ENO1 的蛋白稳定性来抑制其催化活性。进一步研究显示， CA与达卡巴嗪（ dacarbazine， DTIC）联合使用，可显著增强抗癌效果。 Chen 等 [56]发现一种名为颗粒蛋白 A（ granulin-A， GRNA）的多肽，它能够特异性地与 ENO1 结合，抑制癌细胞的生长与迁移。后续研究还表明， GRNA 与顺铂联合应用，可显著提高肝癌细胞对顺铂的敏感性，这进一步证实了靶向 ENO1 是增强顺铂抗肿瘤活性的有效策略 [57]。尽管这些抑制剂的发现为癌症治疗带来了新的契机，但距离实现临床实际应用仍存在较大差距。这是因为 ENO1 作为糖酵解途径中的关键催化酶，不仅在癌细胞中发挥作用，在正常组织中同样具有一定功能。因此，如何实现对癌细胞中ENO1 的特异性靶向，成为癌症治疗过程中亟待解决的关键问题。此外，由于 ENO1 在癌细胞中的含量显著升高，如何在保证药物有效性的同时，平衡有效用药量与药物副作用，也极有可能成为肿瘤治疗中的一大难点。5ENO1 在肿瘤免疫治疗中的作用 随着对机体免疫系统研究的不断深入，研究人员发现免疫系统能够直接抵御肿瘤的发展，这使得针对肿瘤的免疫疗法备受关注 [58]。在探索肿瘤免疫疗法的进程中，大量研究表明， ENO1 可作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点 [59]。 Ray 等 [60] 在多发性 骨 髓 瘤（ multiple myeloma， MM） 的 研 究 中 发现，抑制 ENO1 能够激活骨髓浆细胞样树突状细胞（ plasmacytoid dendritic cell， pDC），进而增强pDC 诱导的 MM 特异性 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞（ cytotoxic T lymphocyte， CTL）和自然杀伤细胞（ natural killer cell， NK cell）的活性，为免疫治疗提供了新的策略。此前有研究报道， pDC-MM 相互作用可上调程序性死亡受体配体 1（ programmed death-ligand 1， PD-L1），而程序性死亡受体（ programmed death-1， PD-1） /PD-L1 信号通路会对肿瘤代谢产生影响。基于此，该研究团队进一步深入探究发现， ENO1 与抗 PD-L1 抗体（ anti-PD-L1 Ab）联合使用，能够更有效地激活 MM 患者的免疫系统。前文已提及， ENO1 在细胞膜上作为纤溶源酶受体时会发生瓜氨酸化， Cook 等 [61] 研究发现，瓜氨酸化的 ENO1 可被 CD4 T 细胞识别，成为免疫攻击的靶标。在小鼠实验中，瓜氨酸化的 ENO1 能够诱导机体产生 T 辅助细胞 1（ type 1 T helper cell， Th1）免疫反应，从而抑制肿瘤的生长和发展。此外，还有研究发现，在胰腺癌患者体内，存在具有抗癌功能的 ENO1 特异性 Th17 细胞 [62]。基于 ENO1在免疫治疗中的重要作用， Cappello 等 [63] 开发了ENO1 的 DNA 疫苗，并开展了一系列深入研究。他们发现，向胰腺癌模型小鼠体内注入 ENO1 疫苗后，可诱导小鼠产生抗体并引发免疫应答，小鼠的存活时间也有所延长。进一步实验表明，接种 ENO1 疫苗后，小鼠体内髓系来源的抑制细胞和调节性 T 细胞的数量减少， Th1 和 Th17 细胞的免疫应答增强。后续研究还发现，抗 ENO1 单克隆抗体（ ENO1mAb）不仅能够抑制癌细胞与内皮细胞的黏附及迁移，还会影响一些促炎因子的分泌 [64]。鉴于 ENO1 疫苗无法完全清除肿瘤， Cappello 等 [65] 提出，将 ENO1 的DNA 疫苗与其他治疗手段联合应用，或许更有利于肿瘤的治疗.6ENO1 在肿瘤耐药中的作用机制 在癌症治疗领域，放化疗是当前常用的治疗手段之一。然而，对于众多癌症类型而言，耐药性成为了治疗过程中难以逾越的阻碍。因此，越来越多的研究聚焦于探究癌症的耐药机制，在此过程中发现 ENO1 在其中扮演着重要角色。 Chen 等 [66] 对多重耐药的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma， SCLC） 细 胞（ H69AR） 进 行 分 析 时 发 现， 相 较于药物敏感的 H69 细胞，成纤维细胞生长因子受体样蛋白 1（ fibroblast growth factor receptor-like 1， FGFRL1）在 H69AR 中的表达呈现异常增高的状态。进一步深入研究揭示， FGFRL1 能够通过与 ENO1相结合，激活 PI3K/AKT 信号通路，进而抑制药物诱导的细胞凋亡和周期阻滞。在多种癌细胞的研究中还发现， ENO1 在顺铂耐药机制中也发挥着作用。例如在胃癌的研究中，糖酵解作用的增强会提高胃癌细胞对顺铂的耐药性。同时，在顺铂耐药的胃癌细胞中，存在 miRNA-22表达降低以及 ENO1 表达升高的现象 [67]。进一步研究表明，在顺铂耐药的卵巢癌细胞中， ENO1 下调会使细胞内葡萄糖消耗减少，诱导细胞发生衰老，进而促使癌细胞对顺铂产生耐药性。研究人员通过增加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil， 5-FU）浓度构建了结直肠癌耐药细胞（ HCT116/5-FU 和 SW620/ 5-FU），在这些耐药细胞中发现 ENO1 表达增加。小鼠异种移植实验也证实，敲除 ENO1 能够有效缓解结直肠癌对 5-FU 的耐药性。对耐药性头颈癌细胞进行质谱分析的结果，同样证实了 ENO1 在肿瘤耐药过程中具有重要作用 [68]。此外， Tu 等 [18] 提供的临床数据显示，在术后接受 4-羟基三苯氧胺（ 4-hydroxytamoxifen， 4-OHT）治疗的雌激素受体阳性（ estrogen receptor-positive， ER+）乳腺癌患者中， ENO1 高表达的肿瘤组织复发风险更高。在乳腺癌细胞中敲低 ENO1 后， 4-OHT对耐药细胞的细胞毒性显著增强。综合这些研究结果可见，在不同类型的癌细胞中， ENO1 可通过不同机制促进癌细胞的耐药性，这进一步凸显了 ENO1 在癌症发生、发展以及耐药过程中的关键地位7总结与展望 综上所述， ENO1 在肿瘤进展过程中发挥着多方面的促进作用，能够加速糖酵解进程，推动癌细胞的增殖、迁移、侵袭，增强癌细胞耐药性，并激活致癌信号通路。同时， ENO1 作为癌症预后评估和诊断的生物标志物具有显著优势。尤为重要的是，在多种癌症类型中， ENO1 的过表达与不良临床结局之间存在较强的相关性，这充分表明 ENO1 在激活致癌信号通路中占据关键地位，是极具潜力的治疗靶点。尽管糖酵解通路为肿瘤靶向治疗提供了理想的作用途径，但该通路广泛存在于所有细胞中，这就导致其面临与其他癌症靶向治疗方法类似的难题 [69]，即如何在有效启动抗肿瘤活性的同时，规避因糖酵解关闭给正常细胞生理功能带来的风险。总体而言，将新型 ENO1 靶向抑制剂与传统化疗手段联合应用，有望为癌症患者带来新的治疗希望，为攻克癌症难题开辟新的道路。参考文献：[1]Shi Y, Liu J, Zhang R, et al. 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