Leuprolide Acetate

精彩内容 今年以来，石药集团喜讯不断：10个品种获批上市，10款1类新药首次获批临床，达成4项重磅BD交易等。石药集团以创新研发为发展引擎，2025年上半年研发费用达26.83亿元，占成药收入比重26.2%。目前公司有78款1类新药、19款2.2类改良新药/生物类似药在国内处于申请临床及以上阶段，其中有19款已步入NDA或III期临床，上市在即；35个新分类申报品种在审，10余个暂无首仿（含剂型首仿）获批。 首仿、1类新药获批！独家新药销售大涨 9月18日，石药集团发布2025年中期报告，报告期内公司实现收入总额132.73亿元，归母净利润25.48亿元。从分业务收入看，成药收入102.48亿元，原料产品收入20.75亿元，功能食品及其他收入9.5亿元。 作为石药集团的主营业务，成药业务受集采影响显著，2025年上半年神经系统、抗肿瘤、抗感染、心血管、呼吸系统、消化代谢六大领域收入均有不同程度的下滑；但授权费收入达10.75亿元，成为成药业务新增长动力。 2025H1石药集团成药板块分治疗领域销售情况（单位：亿元） 来源：公司公告，米内网整理 在传统业务承压之下，石药集团将目光投向了创新转型。近年来，公司持续加大研发投入，研发费用由2021年的约34亿元增长至2024年的近52亿元，2025上半年以约27亿元再创新高，研发费用占成药收入比重也由2021年的约15%持续提升至2025年上半年的超26%。 近年来石药集团研发费用情况（单位：亿元） 来源：公司公告，米内网整理 在持续且高强度的研发投入下，石药集团创新药管线逐渐步入兑现期，2022年拿下2.2类新药盐酸米托蒽醌脂质体注射液，2023年喜提1类新药纳鲁索拜单抗注射液（RANKL单抗）、新型冠状病毒mRNA疫苗，2024年收获1类新药恩朗苏拜单抗注射液（PD-1单抗）、甲磺酸瑞泽替尼胶囊（三代EGFR抑制剂）及生物类似药注射用奥马珠单抗，2025年以来斩获1类新药普卢格列汀片（DPP4抑制剂）等。 此外，早前石药集团获批的新药在商业化方面也有亮眼的表现。米内网数据显示，在2025年上半年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末），丁苯酞氯化钠注射液销售额超20亿元，丁苯酞软胶囊销售额超10亿元，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液销售额超8亿元，注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂销售额超4亿元且同比大涨约238%。 今年以来，石药集团持续推动1类创新药、2类改良型新药、生物类似药及化药仿制药的研发。 1类创新药方面，DPP4抑制剂普卢格列汀片获批上市；HER2双抗药物安尼妥单抗注射液提交NDA申请获受理；SYHX1901片（JAK/SyK双靶点抑制剂）、SYS6010（EGFR ADC）等首次启动III期临床；21款1类新药获批临床，其中有10款为首次获批，且均已启动临床，包括3款ADC药物SYS6045、SYS6041、SYS6040，PDE4B抑制剂SYH2059片、PD-1/IL-15双功能融合蛋白JMT108注射液、口服GLP-1激动剂SYH2067胶囊、siRNA药物SYH2068注射液等。 2025年以来石药集团国内首次获批临床的1类新药 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2类化药新药方面，司美格鲁肽注射液提交NDA，该药目前在国内暂无国产批文获批，原研产品2024年在中国三大终端六大市场的销售额超过60亿元；SYH9016注射液（亮丙瑞林缓释注射液）、普卢格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ、Ⅱ)等首次获批临床且已启动临床；生物类似药方面，度普利尤单抗注射液、SYS6036注射液、仑卡奈单抗注射液等获批临床。 仿制药方面，9个品种获批生产并视同过评，包括艾普拉唑肠溶片、美洛昔康注射液(Ⅲ)两款重磅首仿；20余个品种以新注册分类报产，其中布瑞哌唑片、利那洛肽胶囊、布地奈德肠溶胶囊、乌帕替尼缓释片等暂无国产仿制药获批。 今年以来石药集团获批上市的仿制药 注：标*为首仿 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 创新驱动！78款1类新药亮眼 含合作引进的产品在内，目前石药集团有78款1类新药（不含已有批文品种、疫苗等）在国内处于申请临床及以上阶段，集中在抗肿瘤药领域，自身免疫、消化代谢、心脑血管、呼吸、神经等也有所涉及。 石药集团国内在研的1类创新药 来源：米内网综合数据库 从药品类型看，41款为小分子化学药，既布局了BTK、FGFR、CDK9、PTK、GLP-1等热门靶点，也有全新结构的first in class药物，此外在小核酸药物方面也有布局；36款为大分子生物药，涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T、融合蛋白等药物形式。 从研发进展看，FcRn抑制剂巴托利单抗注射液、HER2双抗安尼妥单抗注射液分别于2024年7月、2025年9月提交NDA，有望于今年及明年获批上市，为全身性重症肌无力（MG）患者、胃/胃-食管结合部腺癌患者带来新的治疗选择。 10款1类新药处于III期临床（不含Ib/III期、II/III期），上市可期。其中，M701为双抗药物，目前公司已有10款双抗药物/双特异性融合蛋白在国内处于获批临床及以上阶段，涉及EpCAM、CD3、PD-L1、TGF-β、HER2、CD38、VEGF、CLDN6等靶点；DP303c、JSKN003、SYS6010均为ADC药物，目前公司已有11款ADC药物在国内处于I期临床及以上阶段，涉及HER2、Claudin18.2、Nectin-4、HER3、ROR1等靶点。 除了1类新药，石药集团还有12个2.2类改良新药、7个生物类似药在国内处于申请临床及以上阶段。 石药集团国内在研的制剂改良新药/生物类似药 来源：米内网综合数据库 乌司奴单抗注射液、SYHX2011、司美格鲁肽注射液分别于2024年11月、2024年12月、2025年8月提交NDA，有望于今年或明年迎来好消息。其中，SYHX2011是以注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为基础，采用专利技术开发的创新型纳米制剂，具有更显著的疗效获益。 注射用西罗莫司(白蛋白结合型)、注射用多西他赛(白蛋白结合型)2款2.2类新药处于III期临床，目前均暂无企业拥有上述品种的生产批文；帕妥珠单抗注射液、司库奇尤单抗注射液2款生物类似药亦处于III期临床，原研产品2024年在中国三大终端六大市场的销售额均超过30亿元。 在仿制药开发方面，目前石药集团有35个品种以新注册分类申报在审，其中，注射用柔红霉素阿糖胞苷脂质体、右美沙芬安非他酮缓释片、伊曲茶碱片、伊潘立酮片、盐酸毛果芸香碱滴眼液、乌帕替尼缓释片、替比培南匹酯细粒剂、利那洛肽胶囊、坎地沙坦酯氨氯地平片、布瑞哌唑片、布地奈德肠溶胶囊等暂无仿制药获批。 达成多项重磅BD合作，国际化进程提速 随着创新药研发管线稳步推进，石药集团也在积极与国内外药企开展BD合作，拓展创新药研发边界，加速国际化进程。今年以来，石药集团已达成4项重磅BD合作，总金额高达97.1亿美元。 2025年7月，石药集团与Madrigal订立协议，将口服小分子GLP-1受体激动剂SYH2086在全球的开发、生产及商业化独家授权给Madrigal。石药集团有权收取1.2亿美元的预付款、最高可达19.55亿美元的潜在开发、监管及商业里程碑付款等。 2025年6月，石药集团与阿斯利康达成战略研究合作，旨在利用公司AI引擎双轮驱动的高效药物发现平台，发现和开发新型口服小分子候选药物。石药集团将收取1.1亿美元的预付款，最高16.2亿美元的潜在研发里程碑付款和最高36亿美元的潜在销售里程碑付款等。 2025年5月，石药集团与Cipla订立独家许可协议，授予Cipla在美国商业化伊立替康脂质体注射液的权益。石药集团将收取1500万美元的首付款，最高达2500万美元的潜在首次商业销售和监管里程碑付款及最高达10.25亿美元的潜在额外商业销售里程碑付款等。 2025年2月，石药集团宣布，旗下石药巨石自主研发的靶向ROR1的ADC药物SYS6005已与美国Radiance达成独家授权协议，将获得1500万美元首付款，并有资格获得最高1.5亿美元的开发和监管里程碑付款、最高10.75亿美元的销售里程碑付款等。 此外，今年以来，石药集团在创新药出海方面亦进展不断：SYS6040（ADC）、SYH2046片、JMT202（抗β-Klotho单抗）、SYS6041（ADC）、JMT108（PD-1/IL-15双功能融合蛋白）、SYH2051（选择性ATM抑制剂）、SYH2059片（PDE4B抑制剂）、SYS6043（ADC）等获得美国临床试验批准；CPO301（EGFR ADC）获FDA授予第三项快速通道资格，用于治疗NSCLC成年患者等。 结语 石药集团2025年半年报提示公司正处于“新老交替”的关键阶段，传统业务承压，创新药尚未全面释放营收潜力，短期内可能面临一定的业绩压力。但从长期来看，石药集团的创新转型路径已逐渐清晰：通过授权交易快速变现研发成果，补充现金流；持续加码研发投入，夯实创新药管线储备；推进创新药海外进展，提升全球化能力。 资料来源：米内网数据库、公司公告等 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月25日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

中国药科大学徐寒梅教授 摘要：多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着至关重要的作用。自1953年首个人工合成的具有生物活性的多肽问世至今, 全球上市的多肽药物有80多个, 有大量多肽药物进入临床研究。多肽类药物具有独特的优势:活性显著、特异性强、毒性较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少。综述了目前国内外多肽药物的发展情况, 希望对从事多肽类药物研发的同行有所帮助。 关键词： 多肽类药物 市场 临床研究 自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一个具有生物活性的多肽起, 多肽类药物的研究发展迅猛, 国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研究。多肽合成技术的成熟, 进一步加快了多肽类药物的发展速度, 尤其在1990—2000年, 出现了大幅度的增长, 多肽药物的靶点不断增多、适应症更广泛、合成长度可超过50个氨基酸、成本大大降低。本文就多肽发展的现状以及未来趋势进行简要概述。1 多肽类药物简介 多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物, 其相对分子质量低于10 000。多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、 骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效[1], 已在全球批准上市的多肽药物共有80余种, 其中抗肿瘤药物17种, 糖尿病治疗药物7种, 感染与免疫治疗药物16种, 血管与泌尿治疗药物9种, 其他药物31种 (见表1) [2]。 表1全球上市的多肽类药物 注:*:由于出现更好的替代品, 在美国已不再上市, 但在其他国家还在使用的药物。 1.1 多肽药物的来源 目前, 多肽药物共有3种获取途径, 分别是:1基因重组多肽;2化学合成多肽;3从天然生物中提取的多肽。我国在进行多肽药物申报过程中, 根据其来源不同, 分别按照生物制品、化学药物及生化药物划分, 目前多数多肽药物以化学合成为主。 1.2 多肽药物的作用靶点 目前多肽药物的主要作用靶点是G蛋白偶联受体 (GPCRs) [3], 在临床研究中有39% 多肽药物靶向GPCRs, GPCRs包括GLP-1受体和GLP-2受体、趋化因子4受体、阿片类受体、生长素受体、黑素皮质素受体、 催产素受体等。其他靶点还有细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族。随着生物技术的发展, 多肽的作用靶点逐渐增加, 如细胞表面黏附因子、通道分子、酶、 缝隙连接蛋白等。针对这些不同靶点开发的多肽药物逐年增加。 1.3 多肽药物的优缺点 多肽药物的成药性高于一般化学药物, 其生物活性高, 特异性强, 毒性反应相对较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少, 与体内受体的亲和性比较好。鉴于此, 许多医药企业加大了多肽药物的研发力度, 特别是在肿瘤及糖尿病治疗领域, 已有多个多肽药物上市, 并取得了巨大的经济效益。 多肽药物虽然具有独特的优势, 但与小分子化学药物相比, 也有不足之处:即多肽分子的稳定性较差, 在体内容易被降解, 因而半衰期较短, 需要连续给药以维持其药效, 给患者带来不便。目前, 经过科学家多年的努力, 针对多肽药物容易降解的现象, 已有多种方法可以有效延长其体内半衰期。 1.4 延长多肽分子半衰期的方法 一般多肽分子的血浆半衰期较短, 从而使其应用受到限制。经过科学家多年的努力, 目前已建立了一系列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期。第一种方法是改变多肽的结构:从源头开始进行多肽链的设计, 在保证药效的前提下, 用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸;或者是增强多肽分子二级结构, 保护切割位点, 如形成环肽[3]。第二种方法是对多肽进行修饰, 国际上用聚乙二醇 (PEG) 修饰多肽的技术已经非常成熟, 已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市, 如PEG修饰干扰素[4-5]。第三种方法:多肽与白蛋白[ 人血清白蛋白 (HSA) 或牛血清白蛋白 (BSA) ] 结合, 如白蛋白与白细胞介素-2的融合蛋白;多肽与外源性或内源性HSA偶联, 如艾塞那肽与HSA形成重组白蛋白CJC-1134-PC, 其皮下注射给药的半衰期为8 d[6]; 通过基因工程, 使多肽与人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白[7], 例如度拉糖肽, 成人每周注射1次。使用其他修饰方法也可以改变多肽半衰期, 如脂肪酸衍生物地特胰岛素注射液[8]。改变多肽的剂型也是一种有效改善多肽半衰期的方法, 如治疗晚期前列腺癌的醋酸组氨瑞林植入剂, 将其原来每天给药1次延长到12个月给药1次[9]。2 多肽药物新剂型与给药途径 传统的多肽药物由于其室温下不稳定、在体内容易被降解的特点, 在应用时大部分为注射剂, 特别是静脉注射或静脉滴注为主, 主要制剂类型为冻干粉。 近年来, 随着各种递药系统的发展, 研究人员开发了多肽药物多种不同的制剂类型, 呈现出多种给药途径。 2.1 多肽剂型 目前上市的多肽药物制剂有微球、埋植剂、脂质体微乳纳米粒等。 微球: 微球包括缓释微球与原位微球。其中, 缓释微球是将多肽药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体。例如, 曲普瑞林是第一个上市的缓释多肽微球制剂, 缓释周期可达一个月。原位微球制剂是将生物可降解的聚合物与多肽药物制成注射液, 给药后, 聚合物会随着溶剂的扩散而固化, 形成微球, 达到控制释药的作用。例如亮丙瑞林缓释注射液 (商品名: Eligard) , 6个月注射给药1次。 埋植剂: 埋植剂可分为两大类, 即天然聚合物 (如明胶、葡聚糖等) 与合成聚合物[ 如聚乳酸 (PLA) ]。 临床上的多肽药物埋植剂有戈舍瑞林植入剂, 28 d给药1次。 脂质体: 多肽药物被包封在磷脂双分子层内所形成的脂质体制剂可以提高药物的稳定性, 且具有生物相容性好及免疫原性低的优点。最新研发的脂质体有PEG修饰长循环脂质体、柔性脂质体、免疫脂质体等。例如, 以聚丙烯酸酯脂质体包裹胰岛素, 口服该制剂后, 胰岛素药效明显增强[10]。 微乳: 疏水性多肽主要是分布在水包油 (O/W) 型微乳的分散相, 亲水性多肽的制剂为油包水 (W/O) 型, 后者居多。研究人员用微乳包裹多肽, 使多肽免受胃酸中酸性物质以及酶的影响, 从而提高多肽的稳定性, 延长其半衰期。例如, 将环孢素制成微乳剂后, 其口服生物利用度明显提高。 纳米粒: 纳米载药系统具有一定的靶向性, 并且可以保护多肽药物, 使其不接触到蛋白酶, 从而延长多肽药物的半衰期。纳米粒一般分为2种——聚合物纳米粒与固体脂质纳米粒。RGD多肽易在体内被清除, 在实体瘤模型动物中进行的研究表明, 壳聚糖纳米粒作为RGD多肽的载体, 可以有效延长RGD多肽在体内作用的时间, 增强其抑制血管增生的活性, 从而达到抗肿瘤的最佳效果[11]。 2.2 多肽给药途径 多肽药物给药途径分为两种:注射给药与非注射给药, 前者包括静脉注射、皮下注射、肌内注射, 后者包括口腔、鼻腔、眼部、舌下、经皮、肺部、直肠、 阴道给药等[12-13]。 相对于其他给药方式, 患者更倾向于口服给药, 但由于多肽分子的口服生物利用度低[14], 所以大部分还以注射给药为主。目前有少数多肽药物为口服给药, 如杆菌肽、环孢菌素、利那洛肽等, 这些药物的多肽结构较为稳定, 多为环肽。鼻腔给药方式简单, 且鼻腔内毛细血管丰富, 上皮细胞具有主动吸收功能, 故鼻腔给药成为理想的给药途径之一。临床使用的鼻腔给药多肽制剂以鼻喷雾剂为主, 如降钙素、布舍瑞林等。 随着新一代吸收促进剂 (烷基糖、PEG修饰的脂肪酸等) 的出现, 新的多肽药物鼻腔给药制剂被研发出来, 部分已经进入了临床试验[15-16]。 肺部因其表面积大、毛细血管丰富, 肺部给药剂型多为干粉吸入剂、定量型气雾剂。如吸入性胰岛素 (Afrezza) , 已于2014年6月27日被FDA批准上市[17]。 由于皮肤的酶活性低, 不会对药物产生降解作用, 经皮给药是有潜力的给药途径, 现在已有多种技术应用到临床, 如离子导入技术、电致孔技术、微针技术、 超声波技术。虽然多肽药物不易穿过皮肤, 但通过对以上这些新技术的应用, 多肽的经皮给药也有了新进展, 例如多肽药物BA058为人甲状腺激素相关蛋白类似物, 用于治疗骨质疏松, 采用微针阵列技术, 可通过角质层进入真皮, 使用方便, 现已进入Ⅱ期临床[18]。3 多肽药物的设计与发现 多肽药物一级结构由氨基酸组成, 可以先进行人工设计, 然后通过合成及基因重组技术获得;另外, 也可以从天然动植物中进行提取, 获得新的多肽组分或多肽成分。 3.1 天然活性多肽的发现 从自然界存在的生命体中提取分离单一的多肽分子, 通过一系列活性测定手段, 筛选出具有开发价值的活性多肽, 是多肽药物研发初期的新药发现模式。自然界中有许多多肽分子参与了机体的代谢、生理或病理等过程, 根据这些自然存在的现象也可以发现多肽的药用开发价值。例如艾塞那肽的成功上市就是很好的例子——胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 可抑制胃排空, 减少肠蠕动, 故有助于控制摄食, 减轻体重, 但其在体内的半衰期只有几分钟, 由此引发GLP-1类似物的研发热潮, 经过不懈努力, 人们成功研制了艾塞那肽, 该多肽药物作为糖尿病治疗药物成功上市。 3.2 基于肽库的多肽药物发现 利用化学降解或蛋白酶水解对一些天然蛋白质进行降解后, 就会有大量的多肽片段产生, 可以从中筛选出具有活性的多肽。另外, 构建生物合成肽库包括噬菌体肽库、细胞表面呈现肽库、以真核细胞为载体的肽库, 可以从中筛选先导多肽分子。随着合成技术的不断成熟, 目前很容易进行化学合成多肽库的构建及多肽药物筛选, 此类肽库可以通过随机合成一定长度的多肽而组建, 成本低、速度快。 3.3 基于蛋白质功能区域的多肽药物研发 蛋白质发挥其功能时, 有时仅需其部分功能区域, 并不需要全部序列, 通过基因敲除或者仅合成多肽功能片段的方式, 也可发挥药效, 从而避免了基因工程表达蛋白质的工艺繁琐以及高成本、难纯化等缺点。例如, 内皮抑制素可以抑制血管的增生, 从而起到抗肿瘤、抗类风湿性关节炎的作用, 根据内皮抑制素的功能片段, Xu等[19]研制出多肽HM-3, 其具有抑制血管增生的功能, 临床前研究表明本品具有较好活性, 目前其已进入Ⅰ期临床研究阶段。 3.4 基于分子设计和修饰的多肽药物研发 多肽药物的研发及多肽先导化合物的发现, 仍是一项耗资巨大、风险较高的工程。近年来, 以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助设计在各种多肽药物的研究开发中得到广范应用。例如, 抗艾滋病药物西夫韦肽是一种人类免疫缺陷病毒 (HIV) 膜融合蛋白抑制剂, 依据HIV膜融合蛋白gp41的空间结构进行全新设计和合成的药物。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验结果表明西夫韦肽具有良好的抗病毒效果[20]。4 多肽药物面临的挑战 近年来, 多肽新药上市数量明显增多, 但多肽药物研发仍然面临着严峻的挑战。在研发阶段, 多肽自身的性质使其应用受到限制, 如在体内迅速被清除、 半衰期短、结构复杂等;多肽研发成本高, 如固相合成的代价较高, 后续纯化工作复杂;多肽以注射给药为主, 患者不易接受, 限制了多肽的广泛应用, 因此加大力度开发多肽新剂型, 可以有效解决这一问题。 目前对多肽生产要求与小分子化合物要求一致, 然而两者并不相同, 如何给多肽设置药物标准也是亟需解决的问题。多肽研发需要各领域研发人员协同合作, 才能攻克难题, 推进多肽药物研发的进步。5 多肽药物未来发展方向 随着多肽合成技术、生化和分子生物学技术的日臻成熟, 多肽药物研究取得了划时代的进展, 并已成为国外各医药公司新药研发的重要方向之一。如辉瑞、 默克、罗氏、礼来等一些大型跨国医药巨头通过收购或自主研发的形式在该领域投入了巨资。同时, 国内外也涌现出以Zealand Pharma (ZP) 为代表的多肽药物研发企业。1995年至今, 在通过各国药品主管部门评审的新药中, 约有1/3为多肽或蛋白质药物。 未来多肽药物的发展将集中在多肽免疫、拓展多肽功能、新型多肽制剂的研究等领域。 5.1 多功能多肽药物 多功能多肽可以是针对多个适应证的多肽, 也可以是将多个多肽偶联, 从而发挥多种功能。例如, 抗生素多肽还具有其他生物功能, 包括增强机体免疫力和创伤修复的功能;多肽偶联方面的应用很多, 目前研究得较多的是GLP-1多功能受体激动剂, 将GLP-1分别与GLP-2、胰高血糖素 (GCG) 、缩胆囊素、促胰岛素 (GIP) 相连接形成新的分子, 这方面临床实验已经取得了实质性的进展, 例如Zealand Pharma和礼来公司分别研发的GLP-1-GCG双受体激动剂ZP2929和GLP-1-GIP双受体激动剂MAR709已分别进入Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段。已上市的多功能多肽药物有阿必鲁肽、利拉鲁肽, 处于Ⅲ期临床研究阶段的有礼来公司研发的多肽偶联物TT401[23]。 5.2 细胞穿透肽 传统的多肽药物由于本身的理化性质特点, 很难跨越细胞膜;而细胞穿透肽是一类以非受体依赖方式, 非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞的多肽, 例如1型人免疫缺陷病毒转录激活因子TAT (HIV-1 TAT) 是第一个被发现的细胞膜穿透肽, 其进入细胞的方式是高效的, 且对细胞无毒性作用[24]。细胞穿透肽可以介导小分子、核酸、多肽、蛋白质进入胞内, 增强其吸收。 5.3 多肽与其他药物偶联 多肽可以与小分子、寡核糖核苷酸、抗体等分子偶联, 偶联物的药效、安全性、靶向性得到进一步提高。 在肿瘤治疗领域, 已有20多种多肽偶联分子进入临床试验。例如, 将抗CD-22单克隆抗体与促凋亡多肽结合, 其中单克隆抗体起靶向作用, 多肽则能够促进肿瘤细胞凋亡[25]。 5.4 多肽疫苗 传统疫苗分为减毒疫苗和灭活疫苗, 与其相比, 多肽疫苗具有价格低廉、安全性高、特异性强等优点, 且多肽疫苗完全由人工合成, 不存在毒力回升或灭活不完全的现象, 且不易引发过敏性反应。截至2014年3月中旬, 进入Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床的多肽疫苗种类分别为270、224和12个[26]。 5.5 抗菌肽 细菌耐药性增强的问题日趋凸显, 传统的抗菌药研发难度大, 因此, 临床上对于新型抗菌药物的需求尤为迫切。与传统的抗菌药不同, 抗菌肽作用于细菌的细胞膜, 导致膜通透性增大, 从而杀死细菌。抗菌肽OP- 452已进入Ⅱ期临床研究阶段, Magainin进入Ⅲ期临床研究阶段[27]。 5.6 抗病毒多肽 抗病毒多肽药物主要作用于病毒吸附受体以及病毒复制阶段, 可以从肽库中筛选出与细胞表面受体相结合或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽, 这些被筛选出来的多肽具有潜在的抗病毒作用。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 易变异, 耐药性强, 采用从肽库中筛选出针对包膜糖蛋白gp41的多肽, 有良好的抗HIV效果, 如抗HIV多肽VIR-576, 现已进入Ⅱ期临床研究阶段, 抗HIV多肽SFT已进入Ⅲ期临床研究阶段[28]。6 结语 总之, 我国完全有能力推进多肽药物研发, 使之走在世界前列。为此, 需要国家在“十三五”期间全面布局和开展多肽药物综合技术研发, 根据重大疾病防治和我国医药产业健康、高效发展的战略需求, 通过自主创新和引进、消化、吸收、再创新相结合的方式, 开展跨区域、跨部门的产学研联合攻关和国际科技合作。如此, 定能解决多肽药物研究和开发过程中存在问题, 如复杂结构多肽合成效率较低, 以及多肽药物半衰期普遍较短等问题, 从而大幅度提升我国多肽类药物研究与开发水平, 不断推出创新品种, 并在不久的将来在世界多肽药物领域占据一席之地。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：E药学苑 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。