Pomalidomide

白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫信号通路的关键调控因子，其激酶活性和支架功能双重作用导致传统抑制剂难以完全阻断炎症反应。近日，清华大学饶燏团队在《Chinese Chemical Letters》发表了题为 “Developing potent anti-inflammatory IRAK4-targeting PROTACs with simplified CRBN ligands ”的研究论文，报道了一种基于简化CRBN配体的IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，该化合物DC₅₀为1.14 nM，在抗炎活性上优于临床Ⅱ期的IRAK4降解剂KT-474，为自身免疫疾病治疗提供新的策略。IRAK4通过Toll样受体（TLR）和IL-1受体（IL-1R）信号通路激活NF-κB、p38、IRF5/7和MAPK等信号通路，驱动炎症因子释放。即使IRAK4的激酶活性被抑制，其支架功能仍可维持炎症信号传递（图1A）。临床IRAK4抑制剂（如PF-06650833）仅靶向激酶活性，无法阻断支架功能，导致抗炎效果受限。PROTAC技术通过降解IRAK4蛋白可同时消除其酶活和非酶活功能，对炎症的抑制更彻底。目前临床上现有IRAK4靶向PROTAC降解剂KT-474（图1B）的合成步骤较为复杂，从简单易得的商业化原料开始合成，需要经过19步反应。因此，开发合成路线更简洁、同时具备高效抗炎活性的IRAK4降解剂，仍具有重要的研究与应用价值。图1. IRAK4信号通路及代表性的IRAK靶向PROTACs。（A）IRAK4靶向小分子抑制剂和PROTACs的作用机制。（B）代表性的IRAK4靶向PROTACs。针对以上问题，研究团队进行了三个阶段的PROTAC库构建与筛选工作（图2A-C），最终获得高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，具体研究如下：1.首轮筛选：基于传统E3泛素连接酶配体（CRBN/VHL），以及不同类型的IRAK4配体，结合不同长度的刚性和柔性linker构建了第一轮靶向IRAK4的PROTAC分子库，并结合高内涵成像筛选技术，快速发现了先导分子PL-01，但降解效率仅26%。2.二轮优化对第一轮建库筛选到的高效IRAK4配体进行了结构优化，提高了合成的可及性，并结合度胺类CRBN配体进行了第二轮建库，获得PL-18（100 nM蛋白降解超过75%）。3.三轮优化：针对度胺类CRBN配体可能的IKZF1和IKZF3等脱靶效应，引入结构简化的CRBN配体，最终获得具有优异降解活性的LZ-07（DC₅₀ = 1.14 nM）及LZ-22（10 nM诱导超过80% IRAK4蛋白降解）。图2. IRAK4靶向PROTAC库的设计与构建。（A）第一代IRAK4靶向PROTAC库。（B）第二代IRAK4靶向PROTAC库。（C）使用简化的CRBN配体构建的第三代IRAK4靶向PROTAC库。接下来，研究团队对LZ-07的降解效率和降解机制进行了研究，通过WB实验发现LZ-07能够浓度和时间依赖性的降解IRAK4蛋白（图3A-C），在DOHH2和TMD8两种细胞的DC50值分别为1.14和2.7 nM，最大降解超过90%。Rescue实验进一步证实，IRAK4的降解是通过CRBN介导的蛋白酶体途径实现（图3D）。图3. LZ-07的降解效率评估和降解机制研究。（A）用LZ-07和KT-474处理TMD8细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（B）用LZ-07和KT-474处理DOHH2细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（C）用50 nmol/L的LZ-07处理TMD8细胞不同时间点后，IRAK4的免疫印迹分析。（D）在TMD8细胞中，预先用DMSO、MG132（0.5 μmol/L）、MLN4924（0.5 μmol/L）、pomalidomide（1 μmol/L）和抑制剂compound E（1 μmol/L）处理2小时后，再用LZ-07（30 nmol/L）处理8小时，IRAK4水平的免疫印迹分析。最后，研究团队在PBMC细胞中对LZ-07的抗炎效果进行了研究，发现LZ-07的抗炎效果要优于KT-474（图4A-D），并且具有很好的安全性（图4E）。图4. LZ-07和KT-474在健康供体（供体ID：P122071008C）来源的外周血单核细胞（PBMCs）中的抗炎效果评估。 PBMCs先用LZ-07和KT-474预处理2小时，随后用10μL脂多糖（LPS，100 ng/mL）刺激24小时。采用ELISA法测定细胞因子（IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α）的水平。（A-D）分别显示LZ-07和KT-474对IL-10、IL-6、TNF-α和IL-1β水平的抑制作用。数据以均值±标准差（SD）表示（n=2）。最终的半数抑制浓度（IC50）由GraphPad Prism 9生成。（E）LZ-07和KT-474在两名健康供体（供体ID：P122071008C和Y1828）来源的PBMCs中的细胞毒性评估。（F）用LZ-07和KT-474处理PBMCs细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。通过比较LZ-07与KT-474在PBMC细胞中的降解表现，研究发现KT-474对IRAK4的降解效率显著优于LZ-07，然而在抑制多种炎症相关细胞因子分泌方面，LZ-07却表现出更强的活性。研究团队推测，这可能归因于LZ-07保留了一定的PI3Kδ抑制活性（图5），而PI3Kδ已知与炎症反应密切相关。实验结果显示，LZ-07对PI3Kδ的抑制活性为IC₅₀ = 92 nM，这解释了LZ-07更优的抗炎效果。图5. 经LZ-07处理后对PI3Kδ的激酶抑制效果，以PI103作为阳性对照。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 2）综上，LZ-07是基于简化CRBN配体开发的IRAK4高效降解剂，相较于KT-474具有其独特优势（图6），其合成更为简便，抗炎效果更强，并且能避免传统度胺类CRBN配体带来的脱靶风险，为红斑狼疮、特应性皮炎等自身免疫疾病提供全新治疗思路。 图6. LZ-07和KT-474在IRAK4蛋白降解能力、抗炎效果以及合成难度上的对比。本文作者：LZ声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

具备全球竞争力的管线，是当下中国创新药产业最为宝贵的核心资产。 在经历了一轮让人印象深刻的周期浮沉之后，以上观点，几乎已经成为年轻的中国创新药产业的集体共识。 2025年3月27日，凭借旗下具备“全球大药”潜力的奥雷巴替尼在对外授权和销售端的优异表现，港股上市的创新药企业亚盛医药，这家2024年股价表现最好的港股18A公司之一，交出了一份上市以来数据最为靓丽的年报。 数据显示，亚盛医药2024年实现收入人民币9.81亿元，较去年同比增长342%， 强劲的增长主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入，其中包括奥雷巴替尼实现销售收入人民币2.41亿元（同比增长52%），以及公司收到的武田对奥雷巴替尼1亿美元的选择权付款。 整体而言，亚盛医药创下公司成立以来的最高收入纪录。 营收数据只是一个简化的指标，蕴藏在业绩数据之后的，是亚盛医药强劲的基本面发展趋势：这家多年来始终坚持以全球首创（First-in-class）与同类最优（Best-in-class）为核心导向的创新药企业，正在快速逼近在全球市场兑现中国创新价值的质变临界点。 奥雷巴替尼：全球竞争力初露锋芒 作为亚盛医药旗下第一款进入商业化阶段的创新药，奥雷巴替尼具备成为“全球大药”的潜力。 这款药物对于亚盛医药的发展历程也有着特殊的战略意义：它成功开启了亚盛医药的国际化时代。 2024年6月，亚盛医药宣布与跨国药企武田就耐立克®（奥雷巴替尼）达成一项总交易金额逾90亿人民币的战略合作，该合作包含7.2亿元的选择权付款，和共计86.4亿元的选择权行使费及额外的潜在里程碑付款。同时，公司还将获得基于年度销售额12%-19%的递增销售分成。 截至目前，此项合作为国内小分子肿瘤药领域的最大的对外权益许可。 根据双方协议的条款，亚盛医药将于选择权协议签署后收到1亿美元的选择权付款。 2024年7月，亚盛医药对外宣布，针对此前与武田就耐立克®（奥雷巴替尼）签署的独家选择权事宜，公司已于7月2日收取选择权付款1亿美元。 在所谓的“创新药资本寒冬期”，这笔巨额的现金，对于企业发展的意义不言而喻。 但是这笔交易最为深远的意义，在于它以“真金白银”这种最具说服力的方式，证明了亚盛医药在细分领域的源头创新能力，已经完全跻身世界一流水平，公司已经具备了深度参与全球创新药市场角逐的竞争实力。 毫无疑问，对于任何一家处于发展阶段的创新药公司而言，这都是一个重大的分水岭时刻：往后看，是十余年的艰苦奋斗与砥砺前行；往前看，是全球创新药市场的鲜衣怒马与长坡厚雪。 1亿美元的首付款，仅仅只是奥雷巴替尼的全球价值的初步兑现，这款药物的“星辰大海”才刚刚开启。 根据与武田的协议，亚盛医药有资格获得最高约12亿美元的选择权行使费以及额外的潜在里程碑付款。此外，亚盛医药还将获得年销售额12%-19%的销售分成。 如果成功在美国以及欧洲市场获批上市，完全有理由对于奥雷巴替尼的全球销售金额抱有乐观的期待。 原因在于，已经有大量的循证医学证据表明，奥雷巴替尼和竞品药物相比，的确是“非常能打”，完全具备冲击同类药物“best-in-class”地位的竞争力。 2024年12月的ASH（美国血液学会）年会上，亚盛医药首次公布了奥雷巴替尼在非T315I突变CML-CP二线治疗人群中的数据，这也是奥雷巴替尼连续第七年获得ASH会议的口头报告，结果非常让人振奋。 数据显示，在既往使用过一种TKI治疗后耐药或不耐受的CML-CP患者中，奥雷巴替尼的完全细胞遗传学反应（CCyR）率为74.1%，主要分子学反应（MMR）率为40.6%；在以第二代TKI作为一线治疗的患者中，奥雷巴替尼的CCyR率为78.9% ，MMR率为43.5%，且疗效随用药时间延长而改善。 也就是说，对那些一线使用二代TKI治疗失败的患者，奥雷巴替尼有望成为一种安全有效的治疗新选择。 目前临床上针对CML-CP患者的治疗，一线TKI 治疗失败需要更换治疗方式的情况较为普遍，因此二线治疗获得更佳的疗效仍是一个急需解决的问题，而奥雷巴替尼则有望填补这一临床刚需。 更早的临床研究显示，奥雷巴替尼相比于同代药物Ponatinib和asciminib也有不可替代的优势：在针对经Ponatinib或者asciminib治疗失败的患者中，奥雷巴替尼显示出很好的治疗效果。 这也就意味着，奥雷巴替尼有望成为同类竞品Ponatinib和Asciminib治疗失败患者的挽救性治疗方案。 在欧美等创新药发达市场，商业规则往往非常简单而直接：谁能证明自己的疗效是同类药物中的最佳，谁就能拿走最大的市场份额，而此前每一代TKI药物中的龙头产品，都是年销售金额20亿美元以上的重磅品种。 奥雷巴替尼目前已经展示的临床研究数据，已经隐隐然指向三代TKI药物中的“一哥”宝座，其全球市场价值有着巨大的想象空间。 目前，奥雷巴替尼的全球多中心临床试验，正在紧锣密鼓地推进。 2024年2月，亚盛医药正式宣布已经获得FDA的许可，允许开展奥雷巴替尼（HQP1351）针对过往接受过治疗的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）（伴有及并无伴有T315I突变）患者的全球注册3期试验。 毫无疑问，奥雷巴替尼冲刺美国市场的上市，这将是未来1~2年内亚盛医药最大的基本面催化剂事件之一，也将是亚盛医药又一个重要的质变时刻。 APG-2575：下一款出海大药 作为一家有志于参与全球竞争的创新药企业，亚盛医药绝非依赖于单个爆款产品的偶然成功，而是已经构筑了一个配置有序的出海产品序列。 其中，研发进度仅次于奥雷巴替尼的APG-2575，这款全球第二个进入申请上市阶段的bcl-2抑制剂，将是亚盛医药在全球创新药市场打造的又一个“重磅炸弹”。 从竞争格局上来说，APG-2575面临的形势非常不错，因为截至目前为止，全球范围内仅有艾伯维与罗氏合作开发的维奈克拉（Venetoclax）这一款bcl-2抑制剂获批上市。 也就是说，如果要冲击bcl-2抑制剂的"best-in-class"地位，APG-2575只需要打败Venetoclax这一款相对而言短板较为明显的bcl-2抑制剂。 根据现有的临床研究数据，APG-2575在安全性、给药便捷性、适应症拓展潜力及联合用药协同性等多个维度，均展现出相对于Venetoclax的显著优势，虽然暂时还没有头对头比对数据，但是APG-2575的“best-in-class”的巨大潜力，已经引起了行业内的高度关注。 更为难能可贵的是，在Venetoclax临床失败的适应症上，APG-2575也显示出良好的治疗效果和成药预期。 比如，在多发性骨髓瘤（MM）这个适应症上，Venetoclax此前遭遇了III期临床失败，其总生存期（OS）劣于对照组：Venetoclax组死亡率为21%，对照组为11%。 2024年的ASH年会上公布的研究结果显示，APG-2575联合泊马度胺/地塞米松治疗MM的临床数据优异，其中位无进展生存期（PFS）达9.7个月，ORR达68.2%（R/R MM患者），同时安全性指标远优于Venetoclax的历史数据。 2024年11月，APG-2575 的新药上市申请(NDA)，已获国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理，并被纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性(r/r)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。 鉴于其优异的临床研究数据，市场一致认为这款药物有望在2025年获批，成为全球第二款上市的bcl-2抑制剂，这也是亚盛医药最近1~2年内又一大基本面催化剂事件。 但是APG-2575最大的看点，还是这款药物全球价值的兑现。 在目前全球bcl-2抑制剂市场仅有Venetoclax一家独大的形势下，APG-2575具有很高的对外授权的预期。 比如，APG-2575已经披露与阿卡替尼联用治疗CLL/SLL适应症的临床研究结果，数据都非常不错，甚至对经Venetoclax治疗后复发/难治或不耐受的患者也有很好的治疗效果。 作为阿卡替尼的拥有者，阿斯利康完全存在引进一款bcl-2抑制剂的需求，以便与竞争对手的“伊布替尼+Venetoclax”的联合疗法相抗衡。 当然，这只是可能性之一；事实上，在诸多的国际制药巨头中，对于bcl-2抑制剂存在引进需求的，绝不止阿斯利康一家。 最终花落谁家，是所有关注亚盛医药的投资者都翘首以待的一个悬念。 APG-2575这款具备全球BIC潜力的创新药的对外BD和出海，也是亚盛医药未来的又一个重要的质变时刻。 全球化资本运作 与在研管线的国际化进程交相辉映的，是亚盛医药基于全球资源视角的资本运作。 2024年，亚盛医药向武田成功配发总共2430.7万股股份，通过这次增发，武田成为了亚盛医药的第二大股东，公司也收到了武田7500万美元的股权投资款项。 2025年1月24日，亚盛医药正式在美国纳斯达克证券交易所挂牌上市（股票代码：AAPG），成为2025年全球生物医药领域首例美股IPO企业，同时也是首家先港股、后美股双重主要上市的生物医药企业。 美股上市的成功落地，对于亚盛医药的意义，不仅仅是成功获得了宝贵的现金资源以支持后续的管线研发，更是公司全球化进程中的一个里程碑事件，将使得公司逐渐具备国际知名度和品牌影响力，这对于一家志在全球市场的创新药企业而言，无疑将极大助力未来的业务拓展和潜在扩张。 通过这两次成功的增资扩股，亚盛医药的股东阵容已经实现了高度的国际化。 能够在当前这个行业景气度的相对低点时刻，高效地完成这一系列全球化资本运作，无疑是亚盛医药基于全球视角的资源整合与运筹能力的充分体现，这在国内众多创新药企业中，也是出类拔萃的存在。 来自全球的国际化资本的高度认可与潜在赋能，将成为亚盛医药的全球市场价值持续兑现的重要支持。 结语 每一家Biotech企业在向BioPharma进化的进程中，都将经历若干关键的“质变时刻”。 作为中国创新药企业从本土创新迈向全球价值输出的又一个典型案例，在经历多年的努力与奋斗之后，亚盛医药正在逐渐接近从中国Biotech向全球化的Biopharma不断跃迁的临界点，其“全球首创、同类最佳”的核心价值，终将在全球医药市场中绽放。