Valproic Acid

6个月大的乐乐（化名）从出生起就与众不同。别的宝宝酣睡时，他却会突然全身绷直、四肢抽搐，像被"电击"般惊跳起来。起初父母以为只是婴儿正常的惊跳反射，直到乐乐脸上出现几片树叶状的白色斑块，CT检查结果让所有人震惊——这个小小身躯里，大脑、心脏、肾脏竟然都长满了肿瘤！"就像身体里埋了无数个小炸弹。"乐乐的妈妈颤抖着描述。最可怕的是脑部检查发现的"烛泪征"——CT上那些如同融化蜡油般从脑室壁滴落的钙化结节。神经科医生立即安排了基因检测，结果显示TSC1基因存在致病突变，最终确诊为结节性硬化症（TSC）什么是结节性硬化结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色显性遗传皮肤神经综合征，最初由Recklinghausen于1862年首次描述，该病临床表现复杂多样，多以皮损、脑内结节、心脏横纹肌瘤、肺血管淋巴瘤、肾血管平滑肌瘤等全身多个器官出现错构瘤病变及神经精神症状为主。临床表现结节性硬化症（TSC）为多系统受累的遗传病，最常见表现为癫痫和面部血管纤维瘤。约80%～90%患儿有癫痫，TSC1突变起病早、多痉挛，TSC2突变起病晚、以局灶发作为主。部分患儿有智力减退、行为异常，MRI/CT可见皮质结节、室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤。皮肤表现见于90%以上患儿，包括面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨革样斑和甲周纤维瘤，多于婴幼儿期出现，为重要诊断依据。心脏横纹肌瘤见于近半数患者，多在胎儿或出生早期发现，常随年龄缩小或消退。肾脏病变常见，主要为血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿，部分可致大出血和肾功能衰竭，是TSC死亡的重要原因。肺部受累多见于成年女性，表现为肺淋巴管平滑肌瘤病，偶见气胸、乳糜胸。眼部和骨骼亦可见错构瘤。诊断结节性硬化症（TSC）的诊断标准由国际结节性硬化症联盟于1992年制定，1998年和2012年两次修订，2012年版本首次将基因检测纳入标准。TSC可依临床表现或基因检测确诊。基因诊断标准为发现TSC1或TSC2基因突变即可确诊。临床诊断包括11项主要特征（如面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、色素脱失斑、脑皮质结构异常、心脏横纹肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤等）及6项次要特征（如牙釉质小凹、口腔纤维瘤、斑驳皮肤等）。确诊标准：具TSC基因突变，或满足2项主要特征，或≥1项主要+≥2项次要特征。可能诊断：1项主要或≥2项次要特征。治疗结节性硬化症（TSC）目前尚无根治方法，治疗以控制症状为主。癫痫为常见症状，发作频率与智力倒退密切相关，早期控制癫痫尤为关键。常用抗癫痫药物包括丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。若多药联合治疗无效，可加用mTOR抑制剂西罗莫司，已证实对TSC合并癫痫有效。如合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）并引起脑积水等情况，应考虑手术治疗，但术后复发率和后遗症发生率较高。不适合手术者可用西罗莫司控制肿瘤生长。西罗莫司及其衍生物对SEGA、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）及肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）均有效。面部血管纤维瘤可行激光治疗，亦可尝试口服西罗莫司改善外观。新型mTOR ATP竞争性抑制剂已研发，抑制作用更强，但尚未进入临床应用。参考资料：1. 蔡燚，李汉忠，张玉石．结节性硬化症相关肾脏血管平滑肌脂肪瘤患者临床表型与基因型的关系[J]．中华泌尿外科杂志， 2016，37(12):912-915. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2016.12.009 .2.孙丹，刘智胜，胡家胜，等．结节性硬化症患儿TSC1/TSC2突变基因型与表型的相关性分析[J]．中华实用儿科临床杂志， 2015，30(6):461-466. DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.06.016 .3.Kothare SV , Singh K , Chalifoux JR ，et al. Severity of manifestations in tuberous sclerosis complex in relation to genotype[J]．Epilepsia， 2014，55(7):1025-1029. DOI： 10.1111/epi.12680 .来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

一、引言 历经数月的专著撰写工作告一段落后，笔者近期得以将研究视角转向行业政策分析。2024年3月19日，国家药品监督管理局正式发布《药品试验数据保护实施办法（试行，征求意见稿）》，这一政策动向在医药研发领域引发持续热议。政策发布后的一周内，先后有近10家药企的朋友来找我探讨新3类仿制药的立项策略与市场前景。在此，笔者跟广大朋友再聊一聊，如对内容有补充或持有不同观点，可以添加笔者微信Voyager88进一步探讨。 在仿制药市场中，新3类仿制药（下文简称“3类药”）因其独特的市场定位和开发要求，近年来逐渐成为药企关注的焦点。相比传统的4类仿制药，3类药在市场开拓、临床试验及投资回报等方面面临着更为复杂的挑战。然而，随着仿制药内卷现象的加剧和可仿资源的逐渐枯竭，3类药逐渐成为药企不得不考虑的重要方向。本文将深入分析新3类仿制药立项的考量因素，并结合《药品试验数据保护实施办法（试行，征求意见稿）》等政策背景，为药企在新3类仿制药的布局提供策略建议。二、新3类仿制药的问题与挑战1. 市场开拓困难 3类药由于没有现成的存量市场可直接替代，需要企业自主开发市场。然而，在医改不断深入的背景下，传统的带金销售路径逐渐被堵死，市场开拓变得异常艰难。药企需要投入大量的人力、物力和财力进行市场推广，以赢得医生和患者的认可。另外，在当前的制度下，企业大规模推广创新药无可厚非，大规模推广仿制药，会招致社会的非议。 因为开发市场并不容易，所以“3年的数据保护期”肥肉还是鸡肋，又是大家广泛争论的话题。很多人认为“3年的数据保护期”太短，在当下的医改体制下，3年时间难以回收临床试验的成本，如果3年后大量的4类仿制药按BE批准上市，就是难免被集采，最终白给别人做嫁衣。然而，如果在全世界范围内对比，3年已经是非常“长”了，想要通过提“意见”实现保护时间延长的概率并不大。一方面，国家出此政策是为了丰富治疗选择，但又不能大幅提升治疗成本，尤其是在医疗控费的背景之下。加之，仿制药本就为替代高价药而生，长期的市场独占不利于民生。所以大家更多要考虑的是如何选好品种，确保产品有足够的投资回报率。2. 临床试验投资大 3类药需要进行临床试验以验证其安全性和有效性，这不仅增加了研发成本，还延长了投资回收时间。相比之下，4类仿制药可以通过生物等效性（BE）试验快速上市，抢占市场先机。因此，3类药在初始投资方面面临较大压力，投资风险较高。3. 无市场独占权 尽管3类药在立项时可能具有一定的独特性，也具有很多未满足的临床需求，但3类药性质上是仿制药，无法获得市场独占权，这是过去大家不愿意碰这类产品的主要原因。即便有少数的企业投资了少量的3类品种，大多也是初始投资成本相对较低的伪3类（相似剂型在中国已上市的品种或原研虽未在中国上市但仿制药已经在国内销售多年的品种，如丙戊酸钠注射液、依帕司他片等）或市场潜力非常大的特色品种。 虽然《药品试验数据保护实施办法（试行，征求意见稿）》可能会带来3年的数据保护期（一定的市场独占权），但数据保护期结束以后，其他仿制药可能就会按BE批准上市，如果市场被做大，集采是在所难免，所以结局可能就是白给他人做嫁衣。如果企业的销售能力不理想，在数据保护期内无法将临床试验投资收回，资产减值在所难免。 综上，3类药产品布局需要综合权衡。三、新3类仿制药的机遇1. 数据保护期的机会 任何事物都是机会与挑战并存。就当前的形势而言，4类药可仿资源越来越少，甚至逐渐走向枯竭，选出好的品种越来越难，3类药是无可厚非的必选项。而《药品试验数据保护实施办法（试行，征求意见稿）》的出台，为3类药提供了一定的市场独占权。根据该办法，3类药可获得3年的数据保护期，这意味着在保护期内，其他企业无法通过BE试验获得批准上市，如果企业能够在3年内收回初始投资，就是稳赚不赔。2. 临床需求多样化 随着医疗水平的提高和患者需求的多样化，临床对于新药的需求日益增加。相比发达国家，我国的治疗方案相对单一，某些适应症甚至高度缺乏有效的治疗方案，为此国家曾多次发文鼓励仿制或引进某些品种。因此，3类药作为仿制药市场的新兴力量，可以通过满足特定患者群体的需求来赢得市场。例如，针对某些罕见病或特殊人群的药物，即使市场规模较小，但由于临床需求迫切，仍具有较大的市场潜力。3. 差异化市场竞争 市场内卷的原因是市场高度同质化，而企业布局3类药是差异化市场的一大方向。如果企业能够与创新药、改良型新药等拥有品牌的产品一同建立管线，投资回报将获得大幅提升。四、新3类仿制药立项的策略建议 综合上述，3类药有机会也有挑战，选好产品，巧妙地布局是成功的最基本前提。在过去的一周里，已经有多位朋友、多家企业找我探讨过这个问题，在此，笔者分享以下几点浅薄的看法。1. 注重产品的独特性或临床无法替代性 在选择3类药品种时，药企应注重产品的独特性或临床无法替代性。这并不意味着只关注国内未上市的新分子实体，很多505b2类产品也符合此类要求。所谓的独特性或临床无法替代性，是指对某些患者（哪怕只是很小的一部分患者亚组）而言是明显优于其他治疗方案的选择或独一无二的治疗选择，且有权威临床指南推荐的产品。2. 控制治疗成本增加幅度 相比已有的产品，3类药在治疗成本上不能大幅增加。在当前医疗控费的背景下，过高的治疗成本不仅难以获得医保的支持，还可能影响患者的用药依从性。因此，药企在选择3类药品种时，应充分考虑其治疗成本与临床效益的平衡。 产品需要为客户创造价值，而在激烈竞争中胜出的关键在于提升客户的价值链。——客户使用同样的成本获得更多价值或更低的成本获得相同的价值。在过去，很多人有一种观点，氯吡格雷和替格瑞洛集采了，就仿制一个新产品（如普拉格雷）绕过集采，卖高价。笔者认为，在当下的市场环境下，这种思路并不可取。首先，普拉格雷相比氯吡格雷和替格瑞洛没有明显的临床优势，它是几乎可以被二者替代的，想要差异化市场卖高价可能不会获得医保的点头，甚至医院大门都进不了。3. 关注市场潜力与临床试验难度 在选择3类药品种时，药企应综合考虑其市场潜力大小和临床试验开发难度。市场潜力大的品种虽然可能带来更高的销售收入，但也面临着更激烈的竞争和更短的生命周期。相反，市场潜力较小的品种可能更容易获得市场独占权，但销售收入也相对有限。因此，药企需要在市场潜力和临床试验难度之间找到平衡点。 首先，能够免临床的产品，因为没有数据保护期，与既往的情况无异，在此就不做重点讨论了。 其次，市场潜力大的产品，仿制药跟得也会非常快，数据保护期一过，大量的产品通过BE上市，集采在所难免。所以，产品不是市场潜力越大越好，而是要综合权衡，找出利基的点。 再次，不同的产品临床试验的成本不同，这可以从三个方面来分析。一是对照药采购价格，有些抗癌药、罕见病药的参比制剂非常昂贵，仅采购参比制剂可能就要花上千万；二是临床试验周期、出阳性结果的难度，某些适应症如阿尔茨海默、抑郁，临床试验周期长，评估较为困难，临床投入较高；三是患者招募难度，某些适应症，如高度耐药的细菌感染，患者招募非常困难，临床试验的周期长，成本高。如果产品的临床试验投入过高，数据保护期政策带来的机会可能小于风险；企业需对此进行综合权衡。在没有数据保护期以前，所有企业都需要做临床试验，投入是一样的，巨大的初始资金投入壁垒会限制大部分企业进入，而数据保护期政策实施以后，3年数据保护期一过，其他企业就能按BE获得批准，如果临床投资在3年内收不回来，就会引起资产减值。4. 具有一定技术壁垒 由于数据保护期只有3年，企业需要关注跟随者的竞争。数据保护期一过，大量的产品通过BE批准上市，市场再大也是徒劳。因此，应选择具有一定技术壁垒的品种。这种壁垒可以是制剂技术壁垒、原料壁垒或生产上的技术或投资壁垒等，例如需要单品单线，定制化车间的品种。5. 评估销售实力与市场布局 以上4点并不是缺一不可，而是要尽量多的满足，多维度折中考虑。另外，在布局3类药时，药企必须充分评估自身的销售实力和市场布局能力。由于3类药需要进行临床试验且投资较大因此药企需要具备一定的市场洞察力和销售能力来确保产品的成功上市和销售。 随着产品大量集采化，很多企业的销售能力逐渐被放弃了，在这种背景下布局3类药将会是一大挑战。3类药的临床试验成本大多是1000-3000万，企业需要根据自己的销售能力，综合评估，临床投资在3年内能不能回收，收益率是多少。另外，企业还应思考，3类药有没有产品管线为其提供赋能，或拟立项项目能不能为现有的产品管线带来赋能（战略价值）——3类药如果有改良型新药、创新药和品牌专科药联合建立管线，获益的概率就可能大幅提升。 所以，不同的企业布局同一个3类产品，战略价值，投资回报率会各不相同。企业在选择新3类仿制药品种时药企需要综合权衡投资回报率与风险之间的关系。既要考虑品种的市场潜力和临床优势也要关注其研发成本、临床试验难度以及市场竞争情况等因素。只有在确保投资回报率较高的前提下才能有效降低投资风险并获得可持续的发展动力。五、结论 新3类仿制药作为仿制药市场的新兴力量具有广阔的市场前景和发展潜力。然而，由于其独特的开发要求和市场竞争环境药企在立项时需要充分考虑多方面因素并制定科学合理的策略来确保项目的成功实施。通过注重产品的独特性或临床无法替代性、控制治疗成本增加幅度、关注市场潜力与临床试验难度、建立技术壁垒限制竞争以及评估销售实力与市场布局等措施药企可以在新3类仿制药市场中脱颖而出赢得更多的市场份额和竞争优势。 总之，数据保护期对3类药而言是机会也是挑战，但好在规则清晰了，产品布局时不需要担心政策的反反复复。另外，随着4类可仿资源的逐步走向枯竭，3类是广大药企不得不考虑的方向，关键是如何找到利基的点。从另一个角度讲，做好产品的评估和估值，是产品成功的最起码保障。 本文作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司，北京慧药实验室科技有限公司，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》、《制药企业的战略与产品管线建设》（4月发售），《跨国药企的成功基因》（出版中）。 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿