Thioguanine

前言银屑病是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响全球2-3%的人口。它与角质形成细胞增殖异常有关，临床特征为红斑、界限清晰的丘疹和圆形斑块。大约75%的银屑病患者至少有一种合并症，其中银屑病关节炎最为常见。银屑病是环境和遗传因素之间复杂相互作用的结果，涉及先天和适应性免疫系统的异常反应，导致皮肤损伤。在过去的15年中，研究已经表明TH17/ IL-17通路在银屑病的发病机制中起着主要作用，而炎症介质如IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（TNF）是治疗的关键靶点。已获批的疗法银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性斑块型银屑病可以用局部糖皮质激素治疗，然而长期使用可能会因疗效丧失和皮肤萎缩而变得复杂。钙三烯（一种维生素D类似物）和他扎罗汀（一种视黄酸衍生物）也能有效治疗局限性银屑病。紫外线是许多广泛银屑病患者的有效治疗方法，但它可能会增加皮肤癌症的发病率，应谨慎应用于免疫功能低下的患者。各种全身性药物可用于严重、广泛的银屑病。如甲氨蝶呤，尤其是对银屑病关节炎患者；有时也会使用其他免疫抑制剂，包括羟基脲、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢菌素。阿曲汀是一种口服类视黄醇，也可用于治疗严重的银屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被批准用于银屑病和银屑病关节炎。在过去的二十年里，靶向促炎细胞因子的多种生物制剂由于其强大的疗效和可接受的耐受性，已成为中重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年起，首批获批的生物药是抑制TNF的单克隆抗体，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途径的单克隆抗体也加入了市场，从2009年开始使用ustekinumab，一种IL-12和IL-23的抑制剂，靶向包括TH17/IL-18途径在内的多种TH细胞途径。靶向IL-17家族成员或其受体的几种单克隆抗体也已获得批准，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的单克隆抗体，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。新兴疗法Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服选择性抑制剂，分别于2022年和2023年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病。Deurefacitinib介导参与银屑病发病机制细胞因子的信号传导，这是唯一一种被批准的选择性靶向JAK激酶家族成员TYK2的疗法。JAK抑制剂也被批准用于其他免疫炎症性疾病，但有严重不良事件有关，FDA在所有JAK抑制剂的标签上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用机制与其他JAK抑制剂不同，因为它与变构位点而非ATP结合位点结合，其对TYK2的选择性可能会限制其副作用。因此，目前FDA在其标签中没有加入黑框警告。在支持批准deurefacitinib的III期临床试验（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的银屑病面积和严重程度指数评分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰剂组的改善率为13%和9%，而接受apremilast对照组的患者治疗改善率分别为35%和40%。此外，在第16周时，36%和27%的Deurefacitinib给药患者达到PASI90，而在接受apremilast治疗的患者中，这一比例分别为20%和18%。Deurefacitinib也显示出长期疗效，82%的患者在第24周达到PASI75，并维持到第52周。武田正在开发另一种TYK2抑制剂TAK-279，用于治疗银屑病。TAK-279的IIb期临床试验的阳性结果于2022年11月公布。在第12周，与安慰剂（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例达到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg剂量组分别为44%、68%和67%。第三阶段研究已于2023年10月开始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期试验结果停止了用于治疗银屑病的TYK2抑制剂VTX958的开发。在II期试验中，其达到了主要疗效终点，但疗效的大小没有达到期望的目标。Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一种抑制TH17/IL-17通路的单克隆抗体，于2022年在欧盟和英国被批准用于治疗银屑病，2023年在美国被批准用于银屑病。与其他IL-17靶向单克隆抗体不同，Bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F。另一种正在开发中的抑制TH17/IL-17途径的潜在疗法是口服小分子IL-17抑制剂DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治疗银屑病的I期试验的阳性数据，报告称高剂量组在4周时PASI比基线平均减少44%，而安慰剂组为13%。DICE于2023年被礼来公司以24亿美元收购，DC-806目前处于II期研究中。DC-853是一种口服的下一代化合物，与DC-806相比，其效力和代谢稳定性有所提高，目前处于I期研究中。Union Therapeutics正在开发一种新一代高效PDE4抑制剂Orismilast。在一项IIa期研究中，与安慰剂相比，使用Orismilast治疗在第16周可显著改善PASI评分。此外，在健康受试者中，Orismilast的改良释放制剂显示出相似的药代动力学特性和较少的胃肠道副作用，后续开发将基于改良释放制剂。2023年报告的IIb期结果显示，40-49%的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂治疗的患者为17%。没有发现新的安全信号，证实了PDE4抑制剂的良好安全性。 另一种治疗银屑病的PDE4抑制剂是ME3183，它正在由Meiji Pharma开发。2023年8月，ME3183在二期试验中达到PASI75的主要终点。该疗法显示早期PASI改善，并显示出良好的耐受性。JNJ-2113是一种IL-23受体的肽抑制剂，口服给药。在FRONTIER 1的 IIb期试验中达到了主要终点，37–79%接受不同剂量的JNJ-2113的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂的患者为9%。最后，用于治疗斑块型银屑病的口服TYK2/JAK1抑制剂TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期试验正在进行中。银屑病药物的市场分析在截至2023年6月的12个月内，全球银屑病药物市场价值约340亿美元，约占免疫疾病总市场的30%。美国仍然是银屑病疗法的主导国家市场，约占总销售额的78%、，在过去五年中，它以约18%的复合年增长率增长。IL-23抑制剂risankizumab和guselkumab以约31%的市场份额主导美国银屑病市场，其次是IL-17抑制剂ixekizumab和secukinumab，约占23%l；TNF抑制剂占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美国银屑病市场的最新进入者，根据BMS的数据，2023年第三季度，deucreacitinib在美国的销售额为6200万美元。自2022年9月批准以来，该疗法的接受率一直很低，主要是由于来源和报销有限；然而，随着人们对口服药物治疗越来越感兴趣，这种情况预计在未来几年会发生变化。目前，全球银屑病市场的前景看起来很有希望，预计2023年至2030年的复合年增长率为8-10%。这一增长将主要由人口老龄化、几种新的口服疗法的引入以及政府提高银屑病防治意识举措的扩大推动。按照目前的增长速度，预计到2030年市场规模将达到580亿至670亿美元。然而，随着阿达木单抗的生物仿制药进入美国市场，新疗法将受到越来越多生物仿制药的挑战。其他领先的生物制剂，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，将在不久的将来失去美国市场的排他性，也将面临生物仿制药的竞争。参考文献：1. The pipeline and market for psoriasis drugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 31封面图来源：123rf药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……Biotech复苏的信号越来越多了！祝愿龙年里中国药企快速跟进，龙行龘龘，前程朤朤！又放大招，Sarepta新产品能否成为下一个王牌？点击这里，发现药时代的秘密！

一直以来，“me better”策略，为药企打造了一个动听的故事。就像一条捷径，它能够让药企降低原始创新研发的风险，快速通向成功。“药王”礼来，也证明了该路径的可行性。但凡事，总有两面性。在这条看似完美的捷径背后，隐藏着一个残酷的现实：对于小药企而言，如果me better药物领先的幅度不够大，很容易被大药企的“钞能力”抹去优势。TG就是这样的一个例子。/ 01 /CD20单抗升级之争作为一个已经被发现老靶点，CD20单抗吸金能力不减当年。以至于这一领域不断加入的后来者，仍然能获得资本市场的青睐。TG治疗就是这样一个例子，其核心产品为CD20单抗Briumv用于治疗复发型多发性单抗。正是基于Briumv，TG治疗市值最高超过80亿美金。虽然在资本寒冬中，TG治疗股价一度跌至谷底，但去年三季度以来，因为Briumv的上市，TG治疗上演了超20倍涨幅的好戏。为何TG治疗能够获得资本市场的青睐？答案在于，Briumvi是一款me better产品。在Briumvi之前，诺华和罗氏的Kesimpta、Ocrevus两款CD20单抗，早已分别于2020年、2017年获批上市后。并且，这两个对手的商业表现都不容小觑。2022年，Kesimpta、Ocrevus的销售额分别为11亿美元和67亿美元。但Briumvi最大的亮点，在于给药频率优势。在三种CD20中，Briumvi的给药频率最低，仅需在起始剂量后每年给药两次，给给药一小时。而Kesimpta需要每月注射一次，Ocrevus需要两周内注射两次，然后每24周注射一次，每次给药两小时。在依从性之外，Briumvi的疗效和安全性也是得到了充分证明。在其关键的ULTIMATE I和ULTIMATE II研究中，Briumvi证明，与特立氟胺相比，年复发率相对降低了59%和49%。安全性方面，Briumvi也令人满意。使用Briumvi治疗的多发性硬化症患者的总体感染率与使用特立氟胺治疗的患者相似，分别为55.8%和54.4%。在不少投资人看来，凭借着给药频率上的优势，作为后来者的Briumvi有望抢占Kesimpta、Ocrevus部分市场。要知道，多发性硬化症背靠的市场并不小。根据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球多发性硬化症药物市场将增长到315亿美元。有分析师预测，到2027年Briumvi能够占据CD20市场份额的20%，这并非一个小数目。也正因此，市场对于Briumvi充满期待。/ 02 /未能达到的预期遗憾的是，就在华尔街的分析师们的算盘打得越发响亮之际，TG治疗的一纸业绩报告将所有人带回了现实。8月1日，TG治疗公布二季度业绩报告，报告期内Briumvi在美国的净销售额为1600万美元，环比增长100%。从Briumvi获批上市以来，其给TG治疗带来的总收入约为2400万美元。看起来，Briumvi销售额增长迅猛，但是投资者对TG治疗交出来的这份成绩单却难言满意。此前，华尔佳分析师普遍预测，Briumvi的二季度销售额将在2400万美元到3200万美元之间。而现在，TG治疗业绩与预测之间存在一定差距。就在同一天，TG治疗还公布了另一则消息，其将Briumvi美国以外地区的商业化权益，授予Neuraxpharm，在这比交易中，TG治疗从中获得了1.4 亿美元的首付款。这笔交易进一步让投资者失去耐心。因为，在投资者看来，将重磅产品的海外权益“低价”卖了出去，意味着TG治疗价值的缩水。在这两个消息的共同作用下，8月1日，TG治疗的股价暴跌近50%，市值也一夜蒸发15亿美元。当然了，对于TG治疗来说，这么做也无可厚非。因为，在其发展之路上，来自于罗氏的压力不容小觑。7 月 13 日，罗氏每年两次的皮下注射版本CD20单抗Ocrevus，在治疗复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进行性多发性硬化症（PPMS）患者的 III 期临床试验达到主要终点和次要终点。此前，对于Briumvi来说，最大的优势便是给药的依从性。但如果罗氏皮下版本的Ocrevus获批上市，Briumvi的竞争力将不再明显。这，显然才是TG治疗面临的最大隐忧。虽然罗氏皮下版本的Ocrevus目前仅拥有12周的临床数据，而监管部门可能需要长达一年或者更长时间的随访数据，来证实该皮下注射药物与静脉输注药物的等效性。但未雨绸缪，终归是非常有必要的。/ 03 /小药企的力不从心TG治疗的遭遇，也说明了一点，作为一家小药企，要想在巨头林立的市场脱颖而出，可能有点力不从心。实际上，在商业化层面，TG治疗已经做了最大努力。一方面，TG治疗聘请了具有诺华、百健等制药巨头工作经历的销售代理，来营销和销售Briumvi。另一方面，选择了打价格战的策略，与罗氏等巨头分庭抗礼。目前，Briumvi的定价，是三款治疗多发性硬化症的CD20单抗中最低的：其定价为5.9万美元/年，而Kesimpta和Ocrevus定价分别为9.15万美元/年和 7.1万美元年。但一个颇为残酷的现实是，无论TG治疗再怎么努力，投入再多的营销预算，它作为一个实力有限的后来者，似乎也难以迅速攻占罗氏、诺华这些多发性硬化症领域的主导者的领域。相反，这些巨头也能够在药物的依从性方面后来巨上，完成对TG治疗的追赶。或许，这也反映了一个残酷的现实，me better策略对于实力单薄的小药企来说，所带来的护城河并不牢固。尤其是对于那些，疗效、安全性与同类药物的差距并没有拉的特别开的药物来说，大药企强大的销售能力，可以将Biotech微不足道的优势完全抹杀。同样是me better策略，但在大药企和小药企手里的作用，可能截然不同。文／方涛之