Cabazitaxel Acetone

摘要  目的：为保障纳米药物的有效性和安全性提供参考。 方法：参考国家药品监督管理局药品审评中心《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》，并检索药智网及美国食品和药物管理局、国家药品监督管理局官方网站，总结纳米药物的分类、上市情况和质量控制指标，并提出针对性建议。 结果：纳米药物分为药物纳米粒、载体类纳米药物（脂质体、纳米乳、聚合物胶束等）及其他类别。全球上市纳米药物主要集中于肿瘤和感染的治疗，脂质体或脂质基纳米颗粒较普遍，其次为抗体-药物偶联物、聚合物-药物偶联物和聚合物纳米粒；中国纳米药物市场发展起步晚，但发展迅速。纳米药物特性相关的质量控制指标主要包括粒径大小及分布、结构及形态、Zeta电位、药物载体的载药量和包封率、药物体外溶出与释放等。 结论：随着越来越多纳米药物的上市，其安全性、质量研究相关问题应得到重视。研发企业应结合纳米药物的载药量和包封率及药物体外溶出与释放行为，合理设计粒径大小与分布、结构及形态、Zata电位等关键性能；监管部门应建立纳米药物质量控制体系，进一步完善纳米药物监管机制。 _ 正文 _ 纳米药物，是指使用纳米技术生产纳米级颗粒形式的活性药物成分，或将活性药物成分与合适的纳米材料相结合以进一步配制成多功能剂型的纳米级颗粒。其发展过程分为3个阶段：初级研究阶段（第1阶段，1964—1995年），始于1964年发现脂质体结构，1995年美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个基于脂质体阿霉素（DOX）递送系统的纳米药物Doxil®[1]；第2阶段（1995—2007年），相关研究开始迈向临床验证和商业化；第3阶段（2007年至今），纳米医学迅速发展，出现多种创新的纳米药物[2]。纳米药物的优点有：易进入细胞，更高效；比表面积大，可承载的功能基团或活性中心多；性能优越，便于生物降解或吸收，因有多孔、多层、中空等结构特性，易于实现药物的缓释、控释等功能。2021年8月国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》[3]指出，与普通药物相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应。纳米药物特殊的纳米尺寸、纳米结构和表面性质等可能导致药物体内外行为的明显变化，从而实现临床获益；但纳米尺度效应带来的安全性风险可能会相应增加。本研究中参考《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》，并检索药智网及FDA、国家药品监督管理局（NMPA）官方网站，总结了纳米药物的分类、上市情况、质量控制指导，并提出针对性建议，为保障纳米药物的有效性和安全性提供参考。现报道如下。 1 分类 1.1 药物纳米粒 无需载体材料，利用纳米制备技术可将活性成分通过高强度机械力直接粉碎成纳米级的纳米晶体药物。通常以结晶态分散粒子存在，当以液体形式存在时，又常被称为纳米混悬剂。具有粒径小、比表面积大的特点，可显著提高药物溶解性和生物利用度。与其他纳米给药系统相比载药量大，适合大剂量给药，同时高载药量可减少给药体积，多为口服制剂，是发展最早的纳米药物类型，如1996年获批于美国上市的盐酸替扎尼定片。 1.2 载体类纳米药物 是利用各种材料（包括脂质、聚合物、蛋白质、金属和无机材料）制备的纳米载体负载药物，借助适当的载体材料与药物结合，对疾病进行靶向治疗。可利用各种纳米载体进行体内药物递送，通过主动靶向或被动靶向等多种机制实现跨生物屏障运输，将药物递送至肿瘤等病变部位，实现靶向治疗。目前研究较多的纳米载体主要有脂质体、纳米乳、聚合物胶束、聚合物纳米粒、无机纳米粒等。 脂质体：是由磷脂双分子层包裹形成的封闭囊状体系，其水性内腔可用于水溶性肽类药物的运载，磷脂双分子层则起到阻滞药物泄漏的作用，同时可在表面进行功能化修饰以提高吸收效率。脂质体具有细胞膜样脂质双层结构，可同时负载疏水和亲水药物，具有稳定性好、生物相容性高、无毒性等优点[4]。但由于其复杂和异质的结构，需克服囊泡系统的物理和化学不稳定性相关的特定问题。目前已批准上市的脂质体药物主要集中于肿瘤治疗，同时也涉及感染、麻醉、疫苗、肺部疾病等领域。剂型主要为无菌混悬液和冻干粉，多用于静脉输注、肌内注射和鞘内注射。Doxil®脂质体的治疗范围已扩展到各种疾病，可有效负载一系列小分子和生物大分子药物（如肽、单克隆抗体等）[5-6]。 纳米乳：是一种由2种不混溶液体组成的各向同性、透明/半透明、异质系统，由药物在纳米液滴中的精细分散组成[7]，是热力学和动力学稳定的系统（长期储存期间无任何明显的絮凝或聚结），具有极小的液滴尺寸（20~400nm）、均匀的尺寸分布及与其他乳液（>500nm）不同的物理、化学和生物学特性[8]。且对亲水性和亲脂性物质的溶解度较高，载药量百分比高，以及作用于赋形剂（与特定组织相互作用中起重要作用）的能力。纳米乳作为药物递送载体已被广泛用于注射、口服、经皮渗透等多种给药途径，由于透皮吸收效率较高，其已被证明是用于各种药物的皮肤和透皮递送的多功能载体[9]，如负载司来吉兰的纳米乳液，可用于鼻内递送司来吉兰治疗帕金森病。 聚合物胶束：是在液体基质中形成的自组装聚合物，其特征在于核壳结构是由两亲性嵌段共聚物形成的纳米尺寸的球状胶束，具有疏水性核心和亲水性外壳，疏水性核心可包封水溶性差的药物，亲水性外壳可负载亲水性药物并使其维持稳定状态。在与高于其临界胶束浓度的水性介质接触时，通过共聚物的自组装形成载药聚合物胶束[9]。胶束分子特征灵活，可用于封装复杂、水溶性差的药物，将不同的两亲体组合在一个单一的聚集体中并产生能利用不同组分特征的混合胶束，从而大幅扩展了纳米载体的治疗潜力。聚合物胶束药物已达到癌症治疗评估和监管批准的临床阶段，如Genexol-PM®是由甲氧基聚乙二醇聚DL-丙交酯组成的共聚胶束，用于增加紫杉醇的水溶性和治疗效果[10]；其已获批应用于临床，作为癌症治疗药物。 聚合物纳米粒：是一种基于聚合物的控释技术，核心包封活性药物组成的纳米级别的球形聚合物颗粒[11]。聚合物外壳可增加所负载蛋白质和核酸的稳定性，使其免受蛋白酶和核酸酶的降解，可通过筛选不同功能单体或交联剂来调控纳米粒的性质。与其他递送系统相比，聚合物纳米颗粒在储存期间具有更高的保质期稳定性、结构完整性；且其可使治疗剂持续释放，具有改进的特异性生物分布及易于通过静脉内途径给药[12]。常用的聚合物包括天然聚合物（白蛋白和壳聚糖等）及合成聚合物（聚乙二醇等），目前，已获批上市的有用于治疗胰腺癌、转移性乳腺癌的白蛋白-紫杉醇纳米颗粒Abraxnae®和用于治疗肝细胞性肝癌的阿霉素纳米颗粒Transdrug®[13]。 聚合物-药物偶联物（PDC）：是指一个或多个药物分子的药理活性部分（小分子蛋白质、肽等）与聚合物通过共价偶联形成的纳米药物[14]。由聚合物骨架、头、靶向配体、药物等模块组成，具有改善药物溶解度、增强药物生物利用度、延长半衰期、提高治疗效果、控制药物递送的优点[15]，但其聚合物异质性、偶联物变异性、聚合物的免疫原性、安全性、稳定性是其应用于临床的主要障碍。合成聚合物、多糖等各种大分子被用于PDC充当着药物递送和靶向的载体。 无机纳米粒：是一类具有多种形态、粒径1~100nm的纳米粒，不仅可进行表面修饰，还可通过不同方式（如疏水相互作用、静电相互作用等）与药物分子结合。主要以碳纳米材料、磁性纳米粒、二氧化硅纳米粒、钙纳米材料等形式存在。其具有良好的生物相容性及光热和光动力效应，与各种配体和生物分子可较好兼容，但体内消除率低，可能存在长期的潜在毒性。 1.3 其他 随着纳米医学技术的不断发展，越来越多先进的天然材料（蛋白质、多糖等）和合成材料（聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇等）作为纳米药物载体，还有一些新型纳米载体，如细胞外囊泡[16]、仿生和仿生纳米载体[17]、金属有机骨架[18]等也不断涌现。 2 上市情况 目前，全球范围内已有100余种纳米药物获批上市，主要集中于肿瘤和感染的治疗，美国占据主要市场。在市场或临床转换的各个阶段可获得的纳米药物中，脂质体或脂质基纳米颗粒较普遍，其次为抗体-药物偶联物、聚合物-药物偶联物和聚合物纳米粒。其他类型的纳米药物包括病毒载体、细胞衍生载体、无机纳米粒、纳米乳、蛋白质纳米粒、聚合物胶束、纳米晶体、树枝状聚合物、胶体铁等[19]。国外已上市部分纳米药物见表1。 相较于国外，我国纳米药物市场发展起步晚，但发展迅速，我国已上市纳米药物（部分）见表2。可知，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）已有7家生产企业，截至2024年12月26日，取得批准文号的脂质体注射液有16个。2020年上市的注射用紫杉醇脂质体为南京绿叶制药有限公司自主研发的创新制剂，是全球首个获批上市的紫杉醇脂质体产品；2021年，上海谊众药业股份有限公司研制的首个紫杉醇胶束获批国家2.2类新药上市；2022年批准的国家2.2类新药盐酸米托蒽醌脂质体注射液是石药集团自主研发的抗肿瘤纳米药物，也是全球首个上市的米托蒽醌纳米药物。 3 质量控制方法 纳米药物的性质有别于传统药物，其相关性能分为制剂基本特性和纳米相关特性两大类。前者相关的质量控制指标包括鉴别、含量测定、有关物质、残留溶剂等；后者主要包括粒径大小及分布、结构及形态、Zeta电位、药物载体的包封率与载药量、药物体外溶出和释放等。不同纳米药物的质量研究重点和内容可能不同，应设置具有针对性、科学合理的评价指标。 粒径大小及分布：纳米药物的粒径大小及分布影响活性成分的载药量和释放行为，并影响其质量和药效作用。通常采用动态光散射法、显微成像技术、纳米颗粒跟踪分析系统等进行分析。朱晓亮等[20]通过马尔文激光粒度仪对利多卡因纳米乳的粒径大小及分布进行测定；LU等[21]采用马尔文激光粒度仪、粒度电位仪和显微镜对布比卡因脂质体的粒度进行分析。 结构及形态：纳米药物的结构和形态可能影响其在体内与蛋白质和细胞膜的相互作用、药物的释放、纳米颗粒的降解和转运等。NMPA发布的《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则（试行）》和《注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研究技术指导原则（试行）》均将药物形态作为关键质量属性进行要求，可采用电镜法、X射线衍射法和偏振光显微镜法进行分析。 Zeta电位：纳米药物的表面电荷可维持纳米粒子的稳定性，其取决于纳米药物的粒径大小、组成及分散介质。纳米药物的表面电荷一般基于Zeta电位进行评估，应选择适当的方法和介质进行研究。张淼等[22]采用动态光散射仪对卡巴他赛纳米混悬剂进行Zeta电位测定以筛选稳定剂浓度，同时Zeta电位测定还可用于表征卡巴他赛纳米混悬剂。 药物载体的包封率和载药量：包封率是指包封的药量与纳米药物中总药量的比值，是纳米药物实现高效、低毒的关键。分离方法包括葡聚糖凝胶柱法、超速离心法和超滤法；载药量是指装载的药量与载体类纳米药物量的比值，是纳米粒作为药物载体可行性的一个重要指标。二者一般经样品前处理后根据药物性质采用适宜的测定方法进行测定。马福旺等[23]采用葡聚糖凝胶柱分离固脂纳米粒与游离马钱子碱，并采用高效液相色谱法测定载药量和包封率；李亚男等[24]采用薄膜分散法制备多西他赛他莫昔芬复方脂质体，采用葡聚糖凝胶柱层析法分离脂质体和游离药物，采用高效液相色谱法测定脂质体中多西他赛和他莫昔芬包封率。 药物体外溶出与释放：纳米药物的体外溶出与释放是其重要质量属性，也在一定程度上反映纳米药物的体内行为，从而确保药物临床使用的有效性和安全性。纳米药物的尺度效应导致影响药物释放的因素更复杂，纳米给药系统粒径的多样性和不均匀性、体内释放过程的多样性、纳米载体材料的自身降解、纳米载体孔径大小、外部环境刺激、内部构象、渗透性等均可影响药物释放[25]。测定纳米药物体外释放度的方法主要有透析法、离心法、流通池法等。前2种方法报道较多，但不具有代表性的流体动力学特性且各有其局限性；流通池法能更好地模拟体内流体力学且维持漏槽条件，SIEVENS-FIGUEROA等[26]分别采用转篮法和流通池法测定灰黄霉素纳米混悬液体外释放度，结果显示，流通池法具有更好的粒径区分能力。 4 结语 纳米药物能改善药物递送、提升药物稳定性、延长体内循环时间、增加药物安全性，目前已被用于递送难溶性药物、抗肿瘤药物、基因药物及需要突破血脑屏障的药物等。随着越来越多纳米药物的上市，其安全性问题和质量研究的相关问题也应得到更多的重视。研发企业应结合纳米药物的载药量和包封率及药物体外溶出与释放行为，设计合理的粒径大小与分布、结构及形态、Zata电位等关键性能，降低纳米尺寸效应带来的安全性风险，提升纳米药物有效性和安全性。CDE发布了《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行）》，为纳米药物关键质量属性的探索提供了指导意见，标志着国内纳米药物的监管迈出重要一步；但由于纳米药物传递体系的多样性，提高其靶向性、有效性和安全性应引起重点关注，监管部门应建立纳米药物质量控制体系，进一步完善纳米药物监管机制。 参考文献  详见《中国药业》 2025年1月 第34卷第2期 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会已经于美国旧金山举行，这场全球瞩目的学术盛会汇聚了顶尖肿瘤学者，共同探索泌尿肿瘤领域的前沿突破与未来方向。在ASCO GU大会现场，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀邱雪峰教授和Darren Poon教授就转移性前列腺癌的精准治疗进展展开了精彩讨论，包括PARP抑制剂及其联合治疗的疗效，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）经治后的选择，以及放射配体治疗等方面。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 目前，中国有超过一半的新诊断前列腺癌患者已处于晚期阶段。基于您的临床经验，您认为当前最紧迫的诊断和治疗挑战是什么？ 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 这是一个非常重要的问题。正如您提到的，在中国，新确诊的前列腺癌患者中，有超过50%已经发展到局部晚期或晚期。这一比例相较于美国等西方国家要高得多，主要原因是中国尚未建立全国性的PSA筛查计划。 在临床实践中，我们面临两大挑战。首先是如何向老年男性推荐PSA检测，尤其是那些已经出现明显症状的患者，由于缺乏筛查意识，许多人并未接受常规检查。其次，即便是在经济发达的城市，如上海和北京，PSA筛查的推广仍处于探索阶段。如果能在这些城市进一步评估筛查的有效性，并逐步扩大覆盖范围，将有助于提高前列腺癌的早期发现率和干预效果。 That’s a very good question. As you mentioned, more than 50% of newly diagnosed prostate cancer patients in China present with locally advanced or advanced disease. This is actually quite high compared to Western countries like the United States. The main reason for this is the lack of a nationwide PSA screening program in China. In clinical practice, we face two major challenges. The first is recommending PSA testing for older men who exhibit significant symptoms, as many are not routinely screened. The second challenge is implementing PSA screening programs in economically developed cities like Shanghai and Beijing, where we can assess its effectiveness. Expanding such initiatives could help improve early detection and intervention strategies. 上下滑动查看 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 在前列腺癌治疗领域，精准医学已逐步得到应用。基于相关数据和您的临床经验，您如何为中国的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者制定精准治疗方案？ Darren Poon 教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心 我认为精准医学在前列腺癌管理中发挥着至关重要的作用。目前，我们已经了解到，部分患者携带可靶向治疗的突变，例如BRCA1、BRCA2等HRR基因突变，这使得他们有机会从PARP抑制剂治疗中获益。此外，尽管比例较低（<5%），仍有部分患者表现出微卫星不稳定性（MSI），这可能使他们受益于免疫检查点抑制剂。 在香港，我们开展了组织活检和液体活检研究，数据显示约36%的患者携带HRR突变，其中9.9%的患者携带BRCA1或BRCA2突变。我们已在东亚地区发表相关研究，并证明这一亚型患者可从PARP抑制剂治疗中获得显著获益。 此外，基因检测不仅影响治疗决策，也具有重要的家族遗传学意义。部分患者不仅存在体细胞突变，还可能携带胚系突变，这对其家属的癌症风险评估具有重要影响。因此，我们在临床上会向这些患者提供遗传咨询，以帮助其家人进行癌症风险评估，并采取必要的预防措施。 Thank you. I appreciate your questions. I believe precision medicine plays a crucial role in managing prostate cancer patients. We now understand that a significant proportion of patients may harbor actionable mutations, such as BRCA1, BRCA2, or HRR (homologous recombination repair) mutations, which can make them eligible for PARP inhibitors. Additionally, although they represent a smaller subset—likely less than 5% of cases—some patients exhibit microsatellite instability (MSI), which may allow them to benefit from immune checkpoint inhibitors. From our experience in Hong Kong, we have conducted biopsy and liquid biopsy studies, revealing that approximately 36% of patients harbor HRR mutations, with 9.9% of them carrying BRCA1 or BRCA2 mutations. We have published and presented our data across East Asia, demonstrating that this subgroup of patients experiences a significant impact on treatment decisions and benefits from the use of PARP inhibitors. Beyond the therapeutic implications, one aspect that is often overlooked is the familial impact of these genetic findings. Some patients not only exhibit somatic mutations but may also have germline mutations, which carry significant implications for their families. Identifying germline mutations allows us to offer genetic counseling, which is crucial, as it helps assess potential cancer risks among their offspring and relatives. This highlights the second key implication of genetic analysis: the importance of genetic counseling for prostate cancer patients and their families, ensuring appropriate risk assessment and preventive strategies. 上下滑动查看 03 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 邱教授，您在今年的ASCO GU大会上发布了PROACT研究，该研究对携带HRR突变的mHSPC患者有何临床启示？ 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 PROact研究是一项非常有价值的研究。我们入组了携带HRR突变的mHSPC患者，并采用PARP抑制剂奥拉帕利联合AR通路抑制剂阿比特龙进行治疗，以评估其安全性和疗效。 目前，我们的初步数据（基于30例患者）显示，客观缓解率（ORR）约为84%。然而，要全面评估其长期临床获益，仍需要更长期的随访数据。此外，该研究为单臂II期临床试验，尚未与单药治疗（如阿比特龙或恩扎卢胺）进行对照。因此，未来仍需开展III期临床试验，以确定该联合方案是否能显著优于单药治疗。 Thank you for this question. The PROact study is indeed a very interesting trial. We enrolled patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) who had HRR mutations and treated them with a combination of the PARP inhibitor olaparib and the androgen receptor (AR) pathway inhibitor abiraterone to evaluate the safety and efficacy of this combination therapy. Our current data, based on 30 patients, indicate an objective response rate (ORR) of approximately 84%. However, it is important to note that we still need to wait for long-term oncological outcomes to fully understand the clinical benefits of this approach. Another key point to highlight is that this is a single-arm Phase II clinical trial, meaning that we do not yet have comparative data against monotherapies such as abiraterone or enzalutamide. Moving forward, Phase III clinical trials will be necessary to establish whether the combination offers a significant advantage over standard monotherapies in treating mHSPC patients with HRR mutations.  上下滑动查看 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 昨天的TALAPRO-2试验公布了最终的总生存期（OS）数据，其结果似乎与PROpel试验的数据存在一定差异。基于这些数据，您认为HRR阴性的mCRPC患者是否能从PARP抑制剂+恩扎卢胺的联合治疗中获益？ I have a question for Dr. Poon. In yesterday's presentation, the TALAPRO-2 trial released its final overall survival (OS) data, which appears to differ from the OS data in the PROpel trial. Based on these findings, do you think patients without HRR mutations in the mCRPC population could benefit from the combination of PARP inhibitors and enzalutamide? Darren Poon 教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心 是的，TALAPRO-2试验在ASCO GU大会上公布了最新数据，显示在意向治疗（ITT）人群中观察到一定的OS获益。然而，我仍然认为ARPI+PARP抑制剂联合治疗主要适用于HRR或BRCA1/2突变患者。 具体来看，HRR突变亚组的OS获益更显著，而在整体人群（ITT）中，该联合方案的获益较小。此外，该试验中40%的患者出现3级贫血，部分患者需要输血，这显著影响了生活质量。因此，在决定是否使用联合治疗时，我们需要仔细权衡疗效与不良反应。 对于存在BRCA1、BRCA2或HRR突变时，联合方案治疗mCRPC的获益更加明显，使这些患者成为联合治疗方案的优选人群。这就是为什么我总是推荐mCRPC患者进行基因检测。如果他们的HRR或BRCA1/2突变检测呈阳性，我会与他们讨论联合治疗的潜在获益，以指导最佳治疗决策。 Yes, the TALAPRO-2 study, which was presented on Day 1 of ASCO GU, provided updated data showing an overall survival (OS) benefit in the all-comer population. However, I still consider the combination of AR pathway inhibitors (ARPIs) with PARP inhibitors primarily for patients with HRR or BRCA1/2 mutations. If we look at the subgroup analysis, the OS benefit was significantly more pronounced in patients with BRCA1, BRCA2, or HRR mutations, whereas the benefit in the all-comer or intention-to-treat (ITT) population was less substantial. This is an important distinction because combination therapy, particularly in the TALAPRO-2 trial, was associated with grade 3 anemia in some patients, requiring blood transfusions, which can significantly impact quality of life. Therefore, we need to carefully balance the risks and benefits when considering combination therapy, especially in the overall ITT population. If the OS benefit is not highly significant, but the patients experience severe side effects, then the trade-off must be weighed carefully. For patients with BRCA1, BRCA2, or HRR mutations, the benefit of combination treatment in the mCRPC setting is much clearer, making them the ideal candidates for this approach. This is why I would always conduct genetic testing for my mCRPC patients. If they test positive for HRR or BRCA1/2 mutations, I would discuss with them the potential benefits of combination therapy to guide the best treatment decision. 上下滑动查看 04 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 Darren Poon教授，对于进展至mCRPC的患者，NHA疗法有哪些临床价值？您在实践中如何平衡患者生存期与生活质量？ Darren Poon 教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心 新一代雄激素受体抑制剂，如阿比特龙和恩扎卢胺，已成为mCRPC的标准治疗方案。然而，随着这些ARPI疗法逐步前移至mHSPC阶段，许多mCRPC患者在疾病早期已接受过这些药物。因此，我们需要针对不同患者群体采取个性化策略。 近年来，联合治疗策略逐渐受到关注。今年ASCO-GU会议上，至少两项随机对照试验探讨了联合治疗的优势：TALAPRO-2研究评估了恩扎卢胺联合他拉唑帕利的获益情况，而ENZA-p研究则探索了177Lu-PSMA联合恩扎卢胺的疗效。这两项研究均表明，联合治疗较单药治疗具有OS优势，但副作用（如贫血）需慎重考虑。因此，在选择治疗方案时，我们应综合考量疗效、毒性及患者生活质量，为mCRPC患者提供个体化精准治疗。 Thank you for the question. Next-generation hormonal agents, such as abiraterone and enzalutamide, have been the standard of care for mCRPC patients for more than a decade. Over time, these AR pathway inhibitors (ARPIs) have been increasingly used earlier in the treatment pathway, particularly in the mHSPC setting. As a result, many mCRPC patients have already been exposed to or have experience with these agents. However, there remains a subset of mCRPC patients who have not received prior ARPIs, particularly those who received upfront chemotherapy instead. In such cases, my approach is to introduce an ARPI at some point in their disease course, whether in the mHSPC or mCRPC setting. In the mCRPC setting, both abiraterone and enzalutamide have long been established as key treatment options. However, we are now witnessing a growing shift toward combination therapies. At ASCO-GU this year, at least two randomized controlled trials were presented that evaluated combination approaches. The TALAPRO-2 study assessed the combination of enzalutamide and talazoparib, while the ENZA-p trial investigated the combination of lutetium-177 PSMA with enzalutamide. Both studies demonstrated overall survival benefits compared to enzalutamide monotherapy alone, highlighting the growing importance of combination strategies not only in mHSPC but also in mCRPC treatment paradigms. That said, we must carefully balance efficacy with toxicity and quality of life considerations. As previously discussed, in the TALAPRO-2 trial, the combination of talazoparib and enzalutamide resulted in 40% of patients requiring blood transfusions, which can significantly impair quality of life. Therefore, we need to carefully weigh the benefits of combination therapy against the potential risks. When comparing different combination strategies, such as those in the PROpel trial, we observe that the rate of anemia with olaparib plus abiraterone appears lower compared to talazoparib plus enzalutamide. This suggests that treatment selection should consider not only efficacy but also toxicity profiles to optimize both survival outcomes and quality of life for mCRPC patients. 上下滑动查看 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 对于在mHSPC阶段已经接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，当他们进展到mCRPC时，您会推荐哪种治疗方案？ For mCRPC patients who have previously been treated with abiraterone or enzalutamide in the mHSPC setting, what treatment approach would you recommend when they progress to mCRPC? Darren Poon 教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心 这是一个很好的问题。我们知道，阿比特龙、恩扎卢胺以及其他雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）如今已广泛应用于mHSPC阶段。当这些患者进展为mCRPC时，继续使用相同的ARPI可能不是最佳选择，因此我通常会考虑其他替代方案。 首先需要检查基因突变情况。如果患者携带BRCA1、BRCA2或HRR突变等可靶向治疗的基因突变，我会优先推荐PARP抑制剂，如奥拉帕利。如果未发现可靶向的突变，则需要考虑其他治疗策略。 一种主要的选择是化疗，如多西他赛（Docetaxel）或卡巴他赛（Cabazitaxel），它们仍然是mCRPC患者的标准治疗方案。另一种重要的方法是进行PSMA PET-CT扫描，以评估患者是否适合177Lu PSMA放射配体治疗。根据VISION试验数据，相较于单纯更换ARPI，177Lu PSMA治疗可带来更好的生存获益。此外，PSMAfore试验的最新数据显示，对于未接受过化疗的患者，177Lu治疗可进一步改善生存结局。基于这些研究结果，我认为177Lu PSMA治疗正在成为mCRPC患者的重要选择，尤其是对于已经用尽ARPI治疗方案、寻求有效替代方案的患者。 That is a very good question. As we know, abiraterone, enzalutamide, and other AR pathway inhibitors (ARPIs) are now commonly used earlier in the mHSPC setting. When these patients progress to mCRPC, continuing the same ARPIs may not be the best frontline option, so I usually consider alternative approaches. The first step is to check for genomic alterations. If the patient has actionable mutations, such as BRCA1, BRCA2, or HRR mutations, I would definitely recommend PARP inhibitors like olaparib. If there are no actionable mutations, other treatment options need to be considered. One of the primary options is chemotherapy, such as docetaxel or cabazitaxel, which remains a standard treatment choice for mCRPC patients. Another important approach is to perform a PSMA PET-CT scan to evaluate whether the patient is eligible for lutetium-177 PSMA radioligand therapy. Based on the VISION trial, we know that lutetium-177 PSMA therapy provides a survival benefit compared to simply switching to another ARPI. Additionally, recent data from the PSMAfore trial have shown that lutetium-177 treatment leads to better survival outcomes in patients who have not received prior chemotherapy. Given these findings, I believe that lutetium-177 PSMA therapy is becoming an increasingly important treatment option for mCRPC patients, particularly those who have exhausted ARPIs and are looking for effective alternatives. 上下滑动查看 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 我还有一个关于同一类患者的问题。如果基因检测发现患者携带HRR突变，如BRCA突变，我们应该为他们提供PARP抑制剂单药治疗，还是联合AR通路抑制剂的联合方案会更有益？ I have another question regarding the same patient group. If we conduct genetic testing and find that they have an HRR mutation, such as a BRCA mutation, should we offer them PARP inhibitor monotherapy, or would it be more beneficial to combine it with an AR pathway inhibitor? Darren Poon 教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心 这主要取决于患者是否在mHSPC阶段已接受过ARPI治疗。 如果他们在mHSPC阶段已接受ARPI，情况就变得复杂了。目前针对mCRPC阶段PARP抑制剂联合ARPI的三项主要随机对照试验——PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE，都开展于ARPI尚未广泛用于mHSPC阶段的时期。例如，在TALAPRO-2试验中，仅有约10%的患者在mHSPC阶段使用过ARPI。这就引发了一个核心问题：对于已在mHSPC阶段接受ARPI治疗的mCRPC患者，PARP抑制剂联合ARPI是否仍然能够带来显著的生存获益？目前我们尚无确切证据。 挑战在于，对于ARPI耐药的患者，如果换用另一种ARPI，ORR或PSA缓解比例仅约5%~10%，这表明如果患者已对ARPI耐药，简单更换另一种ARPI可能无效。真正的问题是：添加PARP抑制剂是否能增强ARPI在已耐药患者中的疗效？遗憾的是，我们目前没有确凿的数据支持这种治疗策略。因此，如果患者已经对ARPI进展，我不会推荐PARP抑制剂联合ARPI的治疗方案。 此外，疾病进展的时间点也至关重要。如果患者在ARPI治疗后短期内即进展，我绝对不会推荐PARP抑制剂联合ARPI治疗，因为获益的可能性极低。 It really depends on whether the patient has previously received ARPIs in the mHSPC setting. If they have already been treated with an ARPI during the mHSPC stage, the situation becomes more complex. The three major randomized controlled trials that assessed PARP inhibitor combinations in mCRPC—PROpel, TALAPRO-2, and MAGNITUDE—were conducted in earlier years when most patients had not yet received ARPIs in the mHSPC setting. In TALAPRO-2, for instance, only around 10% of patients had prior exposure to an ARPI in the mHSPC stage. This raises a key uncertainty. We still do not have definitive evidence on whether combining a PARP inhibitor with an ARPI in mCRPC patients who have previously received ARPIs in mHSPC truly provides a meaningful survival benefit. The challenge is that when ARPI-refractory patients are switched to another ARPI, the objective response rate (ORR) or PSA response rate is only around 5-10%. This suggests that if a patient has already failed ARPI therapy, switching to another ARPI may not be helpful. The real question is whether adding a PARP inhibitor could enhance ARPI response in patients who have already progressed on a prior ARPI. Unfortunately, we do not have conclusive data to support this approach. Personally, if a patient has already progressed on an ARPI, I would not offer combination treatment with a PARP inhibitor. Additionally, the timing of disease progression matters. If the patient progresses very soon after the last ARPI exposure, I would definitely not recommend combining an ARPI with a PARP inhibitor, as the likelihood of benefit is low. 上下滑动查看 总结 邱雪峰教授和Darren Poon教授就转移性前列腺癌的精准医学进行了深入探讨。他们强调了PSA筛查、HRR和BRCA基因检测在精准治疗中的重要性，并探讨了联合治疗的潜在价值。尽管靶向治疗正在不断发展，但在优化患者预后时，疗效与毒性之间的平衡仍然至关重要。感谢两位专家的宝贵时间和专业见解，并期待未来关于前列腺癌治疗的进一步讨论和进展。 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科副主任医师 南京大学医学院副教授，医学博士 硕士研究生导师（南京大学、南京医科大学、南京中医药大学） 美国UCSF及南京大学生命科学院博士后 江苏省“333”高层次人才培养工程培养对象 南京市青年人才工程培养对象 江苏省医师协会医学机器人专业委员会工作秘书 Darren Poon (潘明骏) 教授 中国香港中文大学名誉临床副教授 中国香港养和医院和中国香港威尔斯亲王医院临床肿瘤学名誉顾问 中国香港大学名誉临床副教授 中国香港养和医院综合肿瘤中心副主任 中国香港泌尿肿瘤学会（HKSUO）副会长 主要临床兴趣是泌尿生殖系统（GU）肿瘤。他是中国香港首位使用SBRT治疗前列腺癌的医生，也是亚太地区MRI引导前列腺癌放射治疗的领军人物。 他是2019年至今的晚期前列腺癌共识会议（APCCC）和2020年至今的亚太晚期前列腺癌共识会议（APAC-APCCC）专家小组成员之一。 他还是2024年和2025年ESMO ASIA大会GU分会科学委员会成员。 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。