The purpose of this study is to see if using Patient Derived Organoids (PDO) to choose a drug for the treatment of pancreatic cancer individually for each patient is useful. The study will look at the number of participants who have a response to their assigned drug.

开始日期2025-02-17

申办/合作机构

University Health Network

NCT06440850

/ Recruiting临床2期IIT

A Pilot Clinical Trial of Vemurafenib and Cobimetinib as a Redifferentiation Strategy in High-Risk, Radioactive Iodine (RAI) Naïve, BRAFV600E Mutated Differentiated Thyroid Carcinoma Patients Undergoing Initial RAI Therapy

This phase II trial tests how well vemurafenib and cobimetinib work in treating patients with high risk differentiated thyroid carcinoma with BRAFV600E mutation, in preparation for radioactive iodine therapy. Vemurafenib and cobimetinib are used in patients whose cancer has a mutated (changed) form of a gene called BRAF. They are in a class of medications called kinase inhibitors. They work by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply. This helps slow or stop the spread of cancer cells. Giving vemurafenib and cobimetinib may work better to treat patients with high risk differentiated thyroid carcinoma with BRAFV600E mutation, in preparation for radioactive iodine therapy.

开始日期2024-07-15

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT05756556

/ Suspended临床2期

A Phase 2a, Open-label Study of T3011 in Combination With Cobimetinib in Patients With Advanced Melanoma

This study will evaluate the efficacy and safety of T3011 in combination with Cobimetinib in patients with advanced melanoma.

开始日期2024-06-30

申办/合作机构

深圳市亦诺微医药科技有限公司

100 项与可美替尼相关的临床结果

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100 项与可美替尼相关的转化医学

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100 项与可美替尼相关的专利（医药）

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783

项与可美替尼相关的文献（医药）

2025-10-01·JOURNAL OF ONCOLOGY PHARMACY PRACTICE

Access to current medicines in the treatment of Turkish melanoma patients

Article

作者: Yolcu, Zubeyde ; Tas, Faruk

Although the incidence of melanoma is increasing every year, the modern treatment modalities provided in recent years have led to significant gains in survival. However, there are difficulties in access to medicines in our country as well as in the world, especially due to the cost of medicines. In this study, we investigated to determine the access to drugs in our country. Our study was conducted using January 2025 data based on the Health Practice Circular of the Social Security Institution. In metastatic melanoma patients, BRAF/MEK inhibitor agents, vemurafenib-cobimetinib and dabrafenib-trametinib combination therapies, have been registered and reimbursed in the first-line treatment choice of the disease. Among immunotherapy drugs, ipilimumab and nivolumab as single agents have long been registered and reimbursed for the treatment of relapsed disease after chemotherapy, while pembrolizumab is still registered but not reimbursed. Ipilimumab-nivolumab is registered but still not imbursed. Talimogen laherparepvec and tebentafusp are still not registered. The dabrafenib-trametinib combination has been registered and reimbursed for the adjuvant treatment of stage 3. However, although both nivolumab and pembrolizumab are licensed as single agents, they are not covered by reimbursement. In the adjuvant treatment of stage 2 (2B/C) disease, pembrolizumab is licensed but not reimbursed, while nivolumab is not licensed. In conclusion, in our country, as in other parts of the world, there are difficulties and limitations in accessing the current treatment of melanoma. The significant survival benefits achieved with modern treatment of the disease are unfortunately hampered by difficulties in accessing treatment.

2025-08-04·MOLECULAR PHARMACEUTICS

Molecular Interactions of Cobimetinib and Vemurafenib with Human Serum Albumin: a Comparative Biophysical and Computational Analysis

Article

作者: Pricl, Sabrina ; Marson, Domenico ; Cavalieri, Gabriele ; Starz, Andrea ; Laurini, Erik

The combined use of BRAF and MEK inhibitors has transformed the management of BRAFV600-mutated melanoma, yet the pharmacokinetic interplay between cobimetinib (COB) and vemurafenib (VEM) remains incompletely understood. Here, we investigated the binding interactions of COB and VEM with human serum albumin (HSA) using a multidisciplinary approach combining fluorescence spectroscopy, isothermal titration calorimetry, circular dichroism, and molecular simulations. Both inhibitors form stable complexes with HSA, predominantly at Sudlow's site II, driven by different interactions pattern. Thermodynamic and kinetic analyses revealed distinct binding behaviors: COB binding is entropy-driven (ΔH = +5.88 ± 0.32 kJ/mol; ΔG = -24.19 kJ/mol), with a dissociation constant (K_d) of 58.2 μM and a residence time of 1.45 s, indicating rapid and dynamic engagement. In contrast, VEM displays a more enthalpy-favored profile (ΔH = -22.05 ± 0.31 kJ/mol), stronger binding affinity (K_d ≈ 4.8 μM), and a longer residence time of 18.5 s. Stoichiometry for both ligands is approximately 1:1, as determined by ITC. Structural analyses revealed subtle conformational alterations in HSA upon ligand binding, while enzymatic assays demonstrated that both COB and VEM competitively inhibit HSA's esterase-like activity. These findings highlight distinct binding kinetics and functional consequences for each drug, offering critical insights into their pharmacokinetic behavior during combination therapy and providing a foundation for optimizing systemic exposure and therapeutic efficacy.

2025-08-03·Expert Opinion On Drug Safety

Central serous chorioretinopathy secondary to drugs: a real-world pharmacovigilance study of the FDA adverse event reporting system (FAERS)

Article

作者: Zhang, Chunyan ; Huang, Lin ; Huang, Jing ; Ren, Xiaolei ; Zhang, Xiaohong

BACKGROUND:

The objective of this study was to evaluate the reporting associations between Central serous chorioretinopathy (CSCR) and many available drugs using FAERS.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

FAERS reports from 2004 to 2023 were included in the study. The Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) was used to identify CSCR cases. Reporting odds ratios (RORs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) for the reporting associations between available drugs and CSCR were calculated. A reporting association was considered statistically significant when the lower limit of the 95% CI was > 1.0.

RESULTS:

There were 1002 reports of 110 drugs with suspected drug-associated CSCR based on the 'primary suspects' role code in the FAERS database found to have statistically significant signals. Among the top 20 ROR drugs, the most frequently reported drugs were dermatological drugs (ATC:D, 210 cases, 64.41%), followed by antitumor agents and immunological agents (ATC:L,77 cases, 23.62%), Systemic Hormonal Preparations, Excl. Sex hormones and Insulins (ATC:H, 19 cases, 5.80%) and sensory organ drugs (ATC:S, 9 cases, 2.76%). The top 3 drugs associated with CSCR were Prednisolone (144 cases, 44.17%), Fluticasone (29 cases, 8.90%), and Methylprednisolone (27 cases, 8.28%).

CONCLUSIONS:

This is the first real-world study using FAERS database to investigate drug-induced CSCR. Clinicians and pharmacist must keep in mind CSCR is a serious ocular complication associated with glucocorticoids, tyrosine kinase receptor inhibitor, and other drugs that can cause CSCR.

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项与可美替尼相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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李剑教授：成人LCH共识解读与诊疗要点解析丨2025血液学转化和创新大会

点击蓝字关注我们六月上海似锦，浦江潮涌映晖。2025年6月27日至29日，2025血液学转化和创新大会暨第十届上海淋巴细胞疾病学术研讨会在上海正式召开。淋巴瘤分类体系的构建始终是临床病理学领域最具挑战性的课题之一。随着分子生物学技术的突破性进展和国际学术合作的深化，淋巴瘤分类系统经历了从简单形态学观察到综合多学科特征分析的范式转变。会议期间，北京协和医院李剑教授以《朗格汉斯细胞组织细胞增多症共识解读》为题带来精彩讲座，为临床医师提供了极具价值的规范化诊疗思路。《肿瘤瞭望-血液时讯》现将核心内容整理成文，以飨读者。朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）作为一种罕见的组织细胞肿瘤性疾病，自2018年被纳入国家卫生健康委员会发布的《第一批罕见病目录》以来，其临床诊疗日益受到重视。该病以组织细胞异常增生为特征，可累及骨骼、皮肤、肺、垂体等多个器官系统，临床表现高度异质，易导致误诊漏诊。北京协和医院数据显示，成人LCH患者中位年龄为32岁（范围18-79岁）。李剑教授以《中国成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗专家共识(2025版)》为基，详细分享了LCH的病理特征、临床表现、诊断路径及治疗策略，旨在为临床医师提供规范化诊疗参考。一、临床表现LCH是一种可累及全年龄段以及全身多系统的异质性疾病。流行病学数据显示，LCH在儿童中相对多见（年发病率约5/百万），成人发病率约2/百万，男性略多于女性（男女比2:1）。LCH临床表现多样化,容易诊和误诊。首发症状多样，以尿崩、骨痛、皮疹最为常见，B症状（发热、体重减轻）亦较为常见。主要受累器官包括骨骼、肺、垂体等。骨骼受累以溶骨性破坏为主要表现，颅骨、四肢长骨及骨盆为好发部位，可表现为单发或多发骨质缺损。肺部受累的典型影像学表现为双肺弥漫性薄壁囊样变及肺大泡、气胸，成人单纯肺受累较为常见。吸烟是LCH肺病的重要危险因素。皮肤病变呈现异质性皮疹，最常见的表现为糜烂及破溃，累及生殖器或肛周黏膜时容易被误诊为尖锐湿疣等疾病。二、诊断路径当患者同时出现≥2项关键症状（如气胸、皮疹、尿崩、溶骨性改变、骨痛、碱性磷酸酶升高、肝大）时需高度怀疑LCH。确诊主要依赖组织病理学检查，主要特点包括：1）大量炎症细胞背景中的朗格汉斯细胞浸润(8%,<1%~75%)；2）LC的组化特征:CD68+/CD163+的组织细胞，同时还表达CD1a+和/或langerin(CD207)+ ；3）电镜: Birbeck颗粒+。LCH是以丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路激活为主要分子特征。在LCH中,约50%患者存在着BRAFV600E突变，其他包括MAP2K1基因突变、MAP3K基因突变等。LCH的分类主要基于病变部位、受累部位的数量以及是否累及危险器官(肝脏、脾脏、骨髓或中枢受累)将LCH分为:①单系统单病灶（SS-s）:仅有单一系统或单一病灶受累;②单系统多病灶（SS-m）:单个器官或系统>1个病灶;③多系统（MS）:指>2个器官或系统受累，可根据是否合并肝、脾、骨髓受累分为有危险脏器受累和无危险脏器受累。骨骼受累推荐筛查PET-CT（头至足）或骨扫描；肺部建议行高分辨CT+肺功能（通气+弥散）；垂体处进行增强MRI+垂体功能评价（抗利尿激素/生长激素/ACTH/TSH/LH/FSH）；骨骼极少受累，可常规涂片+活检；不常规筛查肝脏，仅当碱性磷酸酶或胆红素升高时行MRCP/超声评估；三、个体化治疗策略的制定目前，成人LCH治疗面临多重困境，既缺乏标准化治疗方案，也鲜见前瞻性临床研究，多借鉴儿童LCH治疗经验，回顾性研究数据亦稀缺，且疗效评价无统一标准，增加了治疗效果评估难度。LCH的治疗需根据疾病分型、器官受累程度及基因突变状态制定个体化方案。对于单系统单病灶型，以病变刮除、手术、放疗等局部治疗为主。患有孤立性肺LCH的成年吸烟患者需要严格戒烟。研究显示，中位随诊38m，单系统单病灶的3年无事件生存期(EFS)为63%；3年总生存率（OS）为97%。单系统多病灶或多系统型需系统治疗，现有方案如下：MA方案（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）一线治疗疗MS或SS-m型LCH的II期前瞻性研究显示，客观缓解率（ORR）为88%，预计3年OS达98%。但需注意，该方案血液学毒性显著，3级肝脏毒性2%，需要进一步改进。小剂量阿糖胞苷单药（LdAraC）一线治疗61例LCH（75.4%为MS型），ORR达93.4%，预计3年OS达100%，EFS达58.5%。梅奥诊所开展的克拉曲滨单药治疗研究共纳入38例患者，其中初治患者29例，既往接受过治疗的患者9例，中位治疗疗程为4个（1 - 9个）。研究结果显示，ORR为79%，其中初治患者的ORR为 83%，5 年OS和EFS分别为75%和58%。一项II期单中心、单臂前瞻性研究中，采用TCD方案（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）治疗RR-LCH，共纳入32例患者，其中29例为MS型，所有患者既往均接受过基于AraC的治疗方案。中位随访时间为22个月，ORR达到87.5%，CRR为56.3%，PRR为31.3%，2年EFS为64%。BRAF抑制剂：针对BRAFV600E突变阳性LCH患者，梅奥诊所开展了BRAF抑制剂单药治疗的回顾性研究，6例患者中初治4例，二线2例，接受维洛菲尼或达拉菲尼治疗。维洛菲尼组中，CR、PR、SD各1例；达拉菲尼组中，1例CR，2例PR。中位随访时间为 13 个月，2例患者死亡（1例死于肺炎，1例死于硬化性胆管炎）。在4例CNS-LCH患者中，2例PR，1例CR。此外，II 期VE-BASKET研究评估了维洛菲尼治疗BRAFV600E突变且既往经治患者，总ORR为61.5%，2 年OS和PFS率分别为96%和86%。MEK抑制剂：考比替尼相关研究中纳入LCH、Erdheim-Chester病（ECD）、Rosai-Dorfman病(RDD)患者。基于PET疗效评价，总体ORR为89%，CR为72%，PR为17%。中位随访时间为 11.9 个月，15/18例患者存在各类 MAPK 通路突变。另一项研究中，芦沃美替尼在LCH、ECD等患者中，基于PET疗效评价，ORR为 82.8%，CR为72%，PR为17%，12个月PFS为74.4%。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂：病例报道显示，携带BRAFV600E突变的LCH患者，在长春碱联合泼尼松治疗失败后，给予达拉非尼150mg每日2次联合曲美替尼2 mg每日1次的治疗方案，FDG-PET/CT观察到患者病灶代谢程度较前减低。四、疗效评价传统影像学（CT/MRI）对LCH疗效评估价值有限，尤其对肺部病变等病灶形态学改变及垂体功能改善等器官损害情况。目前，推荐采用PET应答评估标准(PRC)。靶病灶最多选择5个（每器官≤2个），要求SUVmax >1.5倍肝脏SUVmean（肝受累者>2倍纵隔血池SUVmean）。每个靶病灶的18F-FDG摄取值（SUV）计算方法为靶病灶SUVmax – 肝脏SUVmax，如果结果为负数，定义为0。结语综上所述，LCH是一种由MAPK通路突变驱动的罕见组织细胞肿瘤，临床异质性强且易误诊。诊断需结合病理形态、免疫组化及分子检测，治疗策略应根据分型分层制定。随着靶向药物的发展，基于分子特征的精准治疗有望成为一线选择。疗效评价推荐采用PET-CT代谢标准以客观反映治疗反应。相信随着基础研究的深入及新型治疗手段的涌现，LCH的临床管理将迎来新的发展机遇。【左右滑动查看共识原文】专家简介李剑教授北京协和医院北京协和医院血液内科主任，主任医师，博士生导师中华医学会血液学分会常委北京医学会血液学分会副主任委员北京医师协会血液科医师分会副会长中华医学会血液学分会罕见病学组组长中华血液学杂志编委（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床研究

2025-05-29

·医药魔方Info

复星医药MEK1/2抑制剂「芦沃美替尼」获批上市

5月29日，国家药监局网站显示，复星医药自主研发的芦沃美替尼（曾用名：复迈替尼，研发代号：FCN-159）获批上市，用于治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者；2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。芦沃美替尼是复星医药自主研发的创新型小分子MEK1/2选择性抑制剂，目前正在开展治疗NF1成人患者的III期临床试验。针对组织细胞肿瘤的II期研究结果显示，初治或复发/难治性、不限制基因突变类型的组织细胞肿瘤患者接受芦沃美替尼（8mg）治疗后，独立评审委员会（IRC）和研究者评估的确认的客观缓解率（cORR）分别为82.8%（24/29，其中14例CMR、10例PMR）和75.9%（22/29，其中12例CMR、10例PMR），中位至缓解时间均为2.9个月。在这29例患者中，共有13例患者进行了基线cfDNA基因突变检测（其中10例BRAFmut，3例MAP2K1mut），在2次肿瘤评估后，92.3%的患者的基因突变频率降低（69.2%，9/13）或未检测到（23.1%，3/13），该检测结果与临床反应（ORR）一致。针对神经纤维瘤的II期研究结果显示，NF1儿童患者接受芦沃美替尼（5mg/2）治疗后，盲法独立审查委员会（BIRC）和研究者评估的ORR分别为44.2%和60.5%。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）仍未达到。研究者评估的1年 PFS 率为95.3%。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球范围内已获批上市的MEK1/2选择性抑制剂共7款，包括曲美替尼（诺华）、比美替尼（辉瑞）、司美替尼（阿斯利康）、考比替尼（罗氏）、妥拉美替尼（科州制药）、mirdametinib（默克）和芦沃美替尼（复星医药）。Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

上市批准临床结果临床2期临床3期

100 项与可美替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10615	可美替尼	L01XE38	DB05239

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
组织细胞肉瘤	美国	Genentech, Inc.	2022-10-28
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	欧盟	Roche Registration GmbH	2015-11-20
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	冰岛	Roche Registration GmbH	2015-11-20
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2015-11-20
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	挪威	Roche Registration GmbH	2015-11-20
黑色素瘤	美国	Genentech, Inc.	2015-11-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
甲状腺未分化癌	临床3期	英国	-	2023-03-01
BRAF V600 突变阳性肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-01
结直肠癌	临床3期	英国	-	2023-03-01
Erdheim-Chester病	临床3期	英国	-	2023-03-01
胶质瘤	临床3期	英国	-	2023-03-01
血液肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-01
喉肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-01
多发性骨髓瘤	临床3期	英国	-	2023-03-01
非小细胞肺癌	临床3期	英国	-	2023-03-01
卵巢癌	临床3期	英国	-	2023-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03108131 (CTgov)	临床2期	腺癌 \| 肝转移 \| 肿瘤转移 ... 更多	49	Cobimetinib+atezolizumab+5FU	餘鹹壓築夢憲夢製膚襯 = 鑰製膚夢醖糧蓋鑰齋襯壓艱窪蓋獵遞構夢鬱築 (鬱鏇醖遞憲鏇膚觸齋觸, 範選夢窪夢廠願網選簾 ~ 壓鬱繭窪蓋鏇壓餘選繭) 更多	-	2025-05-28
NCT03554083 (NeoACTIVATE, Pubmed \| J Immunother Cancer)	临床2期	黑色素瘤新辅助 gut microbiome signals \| peripheral blood immune subsets	-	Neoadjuvant cobimetinib, atezolizumab, vemurafenib	鹽醖鑰鹽構糧遞艱選窪(艱鬱衊構構簾襯艱襯願) = 糧鬱築夢繭醖齋鑰鹽簾膚醖構願襯構艱願膚蓋 (糧構範築範醖選襯衊製 )	-	2025-04-01
				Neoadjuvant cobimetinib, atezolizumab	鹽醖鑰鹽構糧遞艱選窪(艱鬱衊構構簾襯艱襯願) = 鹽築鏇簾艱選網襯築積膚醖構願襯構艱願膚蓋 (糧構範築範醖選襯衊製 )
NCT04214418 (MEKiAUTO, CTgov)	临床1/2期	错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌 \| 十二指肠肿瘤 \| 大肠腺癌 ... 更多	27	Cobimetinib+Hydroxychloroquine+Atezolizumab (Phase 2: Cohort 1)	窪積範廠築鏇顧夢蓋鑰(憲觸餘繭構範積獵鬱壓) = 繭淵鹹艱淵製淵夢網獵觸築鏇蓋願鏇網鬱夢襯 (製獵遞鏇鑰製觸艱齋糧, 鏇獵鏇繭艱顧鏇鑰壓鹽 ~ 製壓製顧簾餘餘簾顧積) 更多	-	2024-12-18
				Cobimetinib+Hydroxychloroquine+Atezolizumab (Phase 2: Cohort 2)	窪積範廠築鏇顧夢蓋鑰(憲觸餘繭構範積獵鬱壓) = 襯構衊餘鬱築顧繭網願觸築鏇蓋願鏇網鬱夢襯 (製獵遞鏇鑰製觸艱齋糧, 夢顧鹹鹹範鹽簾網範窪 ~ 鹹範獵蓋餘憲願艱窪構) 更多
ACTRN12620000861954 (MoST, ESMO2024) 人工标引	临床2期	BRAF突变实体瘤 \| BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌一线 BRAF V600M	64	vemurafenib cobimetinib	構憲膚鏇顧襯夢鹹鹽觸(襯襯糧膚觸鏇積衊築淵) = 製鏇願壓願壓願鏇繭衊顧積鹹獵網鹹鏇願顧窪 (鑰築築選簾顧鏇夢觸憲 ) 更多	积极	2024-09-14
				vemurafenib cobimetinib	構憲膚鏇顧襯夢鹹鹽觸(襯襯糧膚觸鏇積衊築淵) = 鏇襯膚顧窪膚顧鏇積鹹顧積鹹獵網鹹鏇願顧窪 (鑰築築選簾顧鏇夢觸憲 ) 更多
NCT02091141 (MyPathway, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 膀胱癌 \| 胆道癌 ... 更多	673	Trastuzumab+Pertuzumab (Trastuzumab Plus Pertuzumab)	網鹹製鑰願觸夢遞構觸 = 製窪範膚齋憲糧淵觸蓋衊蓋遞憲遞壓築憲鏇鏇 (廠窪築鬱積鬱糧願壓糧, 蓋蓋齋顧膚齋鏇窪製顧 ~ 繭鹽繭遞艱鑰構醖蓋構) 更多	-	2024-07-23
				Atezolizumab (Atezolizumab)	網鹹製鑰願觸夢遞構觸 = 鏇構製鹽衊構鹹範製蓋衊蓋遞憲遞壓築憲鏇鏇 (廠窪築鬱積鬱糧願壓糧, 鏇網襯衊膚鹹選醖範鑰 ~ 鏇鹽淵觸積獵糧蓋醖夢) 更多
NCT03695380 (Pubmed) 人工标引	临床1期	卵巢癌二线 BRCA Gene Mutation Negative	74	Cobimetinib 60 mg daily + Niraparib 200 mg daily	製鹽廠鏇製艱鑰壓壓艱(構醖襯膚觸餘繭蓋襯齋) = 憲夢選範壓鑰艱憲選繭繭廠築繭鑰製糧襯構醖 (膚觸廠憲簾糧網選鑰繭, 20 ~ 53) 更多	积极	2024-06-01
				Cobimetinib 60 mg daily + Niraparib 200 mg daily + Atezolizumab 840 mg	製鹽廠鏇製艱鑰壓壓艱(構醖襯膚觸餘繭蓋襯齋) = 窪憲淵觸範願壓鹹齋憲繭廠築繭鑰製糧襯構醖 (膚觸廠憲簾糧網選鑰繭, 14 ~ 44) 更多
NCT03625141 (TRICOTEL, ASCO2024) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变阳性黑色素瘤 BRAF V600 mutation	65	Atezolizumab (A) + cobimetinib (C) + vemurafenib (V)	鹽鹹範淵範製選糧獵願(壓獵衊願鹽觸觸獵製繭) = 網憲願襯糧齋蓋齋顧夢獵壓積遞積積遞蓋選淵 (壓簾壓築齋窪餘鏇膚築, 27 ~ 51) 更多	积极	2024-05-24
NCT03363867 (BEACON, ASCO2024) 人工标引	临床2期	-	29	Cobimetinibbevacizumabatezolizumab	範齋鹽鬱糧艱觸顧繭鹹(夢鹹鬱鏇遞餘醖鹹鬱範) = 齋積簾憲齋顧夢糧顧製窪艱膚蓋廠壓製齋遞夢 (製淵獵獵鑰夢壓選鑰製, 8 ~ 40) 更多	积极	2024-05-24
NCT03181100 (ASCO2024)	临床2期	甲状腺低分化癌 RASmutation \| NF1 \| NF2	8	Atezolizumab plus cobimetinib	積鏇壓觸鹹積齋膚鹹窪(築築糧膚廠壓網艱簾窪) = 蓋糧範襯淵顧艱選觸憲窪窪遞壓願範觸鏇蓋觸 (鬱製憲壓襯窪壓襯遞遞, 12.8 ~ 33.2) 更多	积极	2024-05-24
				Lenvatinib	積鏇壓觸鹹積齋膚鹹窪(築築糧膚廠壓網艱簾窪) = 製鑰蓋繭範蓋窪衊夢簾窪窪遞壓願範觸鏇蓋觸 (鬱製憲壓襯窪壓襯遞遞 )
ASCO2024	N/A	转移性胰腺癌 G12D \| G12V	12	Nab-paclitaxel and Gemcitabine	鹽鬱憲願簾鑰築鏇選夢(顧願觸鑰範襯選淵蓋築) = neutropenia and neutrophil support was needed in 6 out of 12 patients 艱鑰醖憲廠製窪構鬱網 (鹹顧鬱憲蓋鹽製憲簾願 )	积极	2024-05-24