全球新药进展早知道

2023-05-06

研发

·原创

突破性疗法上市批准孤儿药

药物研发进展

1.华东医药迈华替尼拟纳入突破性疗法，一线治疗 NSCLC

5 月 5 日，CDE 官网显示，华东医药的 EGFR 抑制剂迈华替尼拟纳入突破性疗法，针对表皮生长因子受体（EGFR）罕见突变（S768I，L861Q 和 G719X ）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。迈华替尼是华东医药自主研发的第二代不可逆EGFR/HER2 高效双重抑制剂，具有高活性，高水溶性特点，对第一代 EGFR 激酶为靶点的药物产生的耐药性有很好的治疗效果。临床前研究表明，单药迈华替尼对携带EGFR或HER2过表达、以及EGFR突变的肺癌具有较强的抑制活性。本次，迈华替尼拟纳入突破性治疗品种，针对的适应症为EGFR罕见突变（S768I，L861Q和G719X）的晚期NSCLC患者的一线治疗。公开资料显示，大多数EGFR突变阳性的NSCLC病例属于常见的EGFR突变，即外显子19缺失和L858R。约有10%的EGFR突变的NSCLC患者具有罕见突变（S768I，L861Q和G719X），这部分患者仍然存在未被满足的治疗需求。据华东医药日前一季度报披露，迈华替尼早在 2021 年 6 月就已完成 III 期临床末例受试者入组，目前正在进行 PFS 事件数随访，预计 Q2 获得 III 期研究 PFS 事件数后开展上市申报工作。迈华替尼早在2014 年 3 月就在国内递交 IND 申请，当前针对 NSCLC 在开展临床试验，临床批准涉及的适应症还包括胃癌。

2.诺和诺德超长效胰岛素icodec申报上市

5月4日，诺和诺德在2023Q1财报中表示，已于今年4月在美国、欧盟和中国递交icodec用于治疗1型和2型糖尿病的上市申请。此次上市申请主要是基于6项III期ONWARDS研究的积极结果。icodec是诺和诺德在口服胰岛素OI338的基础上设计的一款超长效胰岛素制剂，人体内半衰期长达196h。其核心设计在于：①将18C长链脂肪酸替换为20C长链脂肪酸，提高分子与人血清白蛋白的结合亲和力；②将B链16位Tyr（酪氨酸）替换为His（组氨酸），降低分子对人胰岛素受体的亲和力。除了单药icodec和icodec+胰岛素以外，诺和诺德也开发了icodec+司美格鲁肽组合疗法。胰岛素产品和GLP-1药物的更新迭代是诺和诺德保持糖尿病巨头地位的两大“利器”。作为目前全球进度最快的一款周制剂胰岛素，如果icodec能够成功获批，糖尿病治疗格局将迎来新一次革新。

3.吉利德科学丁肝新药获推荐在欧盟完全批准

5月4日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）对于“Hepcludex（bulevirtide）治疗成人慢性丁型肝炎病毒（HDV）和代偿性肝病”持积极意见，并建议授予其全面上市许可。欧盟委员会（EC）将审查CHMP的建议，如果获得通过，该药将在欧盟获得完全批准，用于治疗患有慢性HDV和代偿性肝病的成人。Bulevirtide最初于2020年7月获得EMA有条件上市授权，从而为HDV患者提供紧急治疗。丁肝是最为严重的病毒性肝炎类型之一，对于出现肝硬化的患者来说，5年死亡率可高达50%！通常来讲，丁肝病毒只会感染乙肝患者。在丁肝病毒和乙肝病毒这两种病毒的作用下，肝脏病变会更为迅猛，更快出现肝脏纤维化、肝硬化及肝代偿失调，出现肝癌和死亡的风险也更高。由MYR GmbH公司研发的bulevirtide是一款创新肝炎疗法，它可以结合肝脏细胞表面的NTCP受体，从而抑制丁肝病毒与乙肝病毒进入肝脏细胞，也能抑制病毒在肝脏内的扩散。此前，该产品已获得FDA授予治疗丁肝的突破性疗法认定和孤儿药资格。2021年3月，吉利德科学宣布以约14.5亿欧元的总现金对价完成对MYR GmbH的收购，从而获得了后者主要产品bulevirtide。“MYR301第48周的数据支持了这一建议的全面批准，这表明使用bulevirtide进行更长时间的治疗，可以获得更高的应答率，也意味着这种罕见的、危及生命的疾病可以得到更好的管理。”吉利德科学病毒学治疗领域负责人、高级副总裁Frank Duff医学博士表示。

4.“First-in-class”ADC 3期临床治疗难治性卵巢癌结果积极，计划递交上市申请

近日，ImmunoGen宣布MIRASOL临床3期验证试验的积极顶线数据，该试验评估了Elahere（mirvetuximab soravtansine）与化疗在受过一至三线治疗的叶酸受体α（FRα）阳性铂类耐药卵巢癌患者中的安全性和疗效。数据显示，与化疗相较，Elahere可在统计上显著改善患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）与总生存期（OS）。基于这些数据，公司计划在今年下半年于欧洲递交上市许可申请（MAA），并向美国FDA递交补充生物制品许可申请（sBLA），以将Elahere的加速批准转换为完全批准。根据新闻稿，Elahere是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善的疗法。卵巢癌患者对含铂疗法产生耐药性是成功控制疾病的一个重大挑战。FRα是叶酸受体家族的一员，它以高亲和力与叶酸结合，导致它们被内吞摄入细胞内。之前的研究表明，FRα在76-89%的上皮卵巢癌和35-68%的三阴性乳腺癌中高度表达。使FRα成为引人关注的药物靶点。而且，FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移，因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性。Elahere将与FRα结合的人源化单克隆抗体，与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，ADC携带的细胞毒性分子从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

5.璧辰医药 MEK抑制剂美国1期临床完成首例病人用药

5月4日，璧辰医药（ABM Therapeutics）宣布，其开发的在研MEK抑制剂ABM-168的1期临床试验于近日在美国成功迎来首例患者入组和给药。该临床试验将在美国多个临床研究中心同步展开。璧辰医药是一家临床阶段的新药研发公司，聚焦于可突破血脑屏障的小分子药物研发。其在研的小分子靶向抑制剂具有突破血脑屏障的潜力，可使药物入脑效率显著提高，有望解决肿瘤脑转移问题。ABM-168是璧辰医药自主研发的一种新型小分子MEK抑制剂。MEK是MAPK通路的一部分，该通路在癌症中常常被激活，同时在许多不同实体瘤中升高，包括携带RAS突变的肿瘤。该突变存在于20%的人类肿瘤，包括20%-30%的非小细胞肺癌中。据璧辰医药新闻稿介绍，ABM-168具有高选择性、高水溶性以及高血脑屏障渗透性。它已在多种癌症细胞系和多种异种移植动物模型，特别是脑原位模型中，证明了抗癌功效。“ABM-168的首例患者给药代表了璧辰医药临床试验的另一个重要里程碑。ABM-168是璧辰医药开发联合疗法的一个重要战略项目。“璧辰医药创始人兼首席执行官陈晨博士说，“选择性MEK抑制剂具有抑制RAF和RAS突变癌细胞系的生长和诱导细胞死亡的能力。与单独使用BRAF抑制剂相比，MEK抑制剂联合BRAF抑制剂，不仅更有效且毒性更小，已成为BRAF突变黑色素瘤的标准疗法。MEK抑制剂联合其它抗癌药如KRAS抑制剂或抗PD-1/PD-L1抗体，也在临床探索中。期待着早期的临床数据将帮助我们找到治疗癌症，特别是癌症脑转移最有效的组合”。

6.恒瑞GLP-1/GIP新药获批减肥临床

5月5日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药HRS9531注射液已获批临床，用于减重。据公开消息，HRS9531是一款靶向GLP-1R和GIPR的在研新药。GLP-1和GIP是两种天然的肠促胰素，研究表明GIP可以减少食物摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。当GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对患者血糖和体重产生更大的影响。2021年9月，HRS9531针对2型糖尿病的适应症获批临床；2021年11月，恒瑞启动了一项随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的I期临床研究（登记号：CTR20212968），旨在评估单次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。主要终点包括首次用药后至第62天的不良事件、实验室检查指标、12-导联心电图、体格检查、生命体征等，次要终点包括单次/多次皮下注射后的血药浓度及PK参数等（测量时间为首次用药后至第62天），目前该研究已于2022年9月完成。恒瑞管线中GLP-1类产品颇为丰富，除HRS9531外，长效胰岛素+GLP-1类似物HR17031、GLP-1R激动剂诺利糖肽、口服GLP-1药物HRS-7535片和GCGR抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816也已进入临床阶段。目前，同靶点药物中礼来的替尔泊肽已在美获批上市（商品名：Mounjaro），用于治疗2型糖尿病。此外，替尔泊肽用于肥胖患者的2项III期临床研究已取得成功：不论是针对肥胖或合并体重相关合并症的超重的非2型糖尿病患者还是肥胖或超重的2型糖尿病成人患者，每周一次替尔泊肽均可显著减轻患者体重。

7.东诚药业肿瘤放射性治疗新药在美国获批临床

5月5日，东诚药业宣布其核药创新研发平台蓝纳成公司收到美国FDA核准签发的关于177Lu-LNC1003注射液的药品临床试验批准通知书, 即将开展1期临床试验。该产品为靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性体内治疗药物，拟用于治疗PSMA阳性表达的晚期前列腺癌 PSMA阳性表达的晚期前列腺癌患者。PSMA是由前列腺上皮细胞分泌的一种II型谷氨酸缩肽酶。研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。此外多种肿瘤的新生血管内皮细胞也高表达PSMA，这些特点使PSMA成为肿瘤靶向治疗领域的重要研究对象。据东诚药业新闻稿介绍，177Lu-LNC1003注射液即为靶向PSMA的放射性体内治疗药物。它在动物体内外试验及研究者发起的临床研究（IIT）中均展现出较高的结合亲和力和PSMA靶向特异性，使放射性核素能够浓聚于肿瘤病灶，实现肿瘤的精准治疗。该产品前体化学结构中含有伊文思蓝，能够增加肿瘤对药物的有效摄取，延长治疗时间窗，并可以在同等或更优的治疗效果下降低放射性核素的用量，进而降低患者的治疗成本。

行业资讯

罗氏加码布局，这项技术可能“在未来十年重塑我们如何发现和开发药物”

5月5日，罗氏（Roche）宣布成立人类生物学研究所（Institute of Human Biology，IHB），专注于类器官（organoid）等人类模型系统领域的研究。通过利用人类模型系统，该研究所旨在提高对器官功能和疾病发展的理解，加速药物发现和开发。最终，这将有助于更快地将药物带给患者。这些努力还将有助于早期测试哪些候选药物更为安全，以及哪些分子对每个患者最有效。人类模型系统是由人类干细胞制成的微型2D或3D人体组织和器官的“复制品”。它们比动物模型更准确地反映了人类和疾病生物学，也有助于减少对动物实验的依赖。此外，人类模型系统可能有助于发现新的人类生物学并识别无法通过传统发现方法找到的药物靶点。类器官技术曾经被《科学》杂志评为年度10大科学技术之一。监管方面，最新法案也允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，在动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。为使用非动物实验数据支持在研疗法进入临床开发打开了大门。得益于该研究所新颖的创新设置，来自学术界和医药行业的科学家和生物工程师将在瑞士巴塞尔新成立的研究所共同工作。他们将共同研究人类生物学，并推动人类模型系统在医药研究开发以及临床实践中的广泛应用。IHB的研究人员可以在充满科学自由的探索性基础研究中，将最新的基础研究、尖端技术和生物工程知识应用于现实世界的挑战。所获得的见解不仅将指导罗氏的药物发现和开发项目，而且很多也将与更广泛的科学界和监管机构分享。“IHB的工作有可能在未来十年重塑我们如何发现和开发药物。”罗氏IHB负责人Matthias Lutolf博士说，“该研究所在将生物学、生物工程和数据科学围绕人类模型系统结合起来，并将其应用于药物发现和研究方面具有独特地位。”

机构