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滤泡调节T细胞五大功能
2024-02-14
·
佰傲谷BioValley
细胞疗法
免疫疗法
调控B细胞产生抗体的Tfh细胞数量异常增加会导致
自身免疫性疾病
,因此同时存在一种抑制性细胞群:滤泡调节T(follicular regulatory T cell,Tfr)细胞来维持正常免疫耐受。滤泡调节T细胞:起源、功能、定位随着对
Tfr
细胞的进一步了解,小鼠模型和人体内
Tfr
亚群表征、活性和免疫调节功能的差异认识也逐渐细化。chapter1:亚群分类和表征人和小鼠Tfr细胞中,按照来源均可分为nTfr、iTfr和cTfr亚群。自然Treg细胞的称为nTfr细胞;来源于Th细胞形成的外周Treg(pTreg)也能在免疫后几天内形成一部分iTfr;cTfr细胞则指在体内长期存活的记忆样循环中的
Tfr
细胞。(1)根据
CD25
分类的nTfrnTfr小鼠人表达
CD25
-
Tfr
亚群下调
FoxP3
、
Helios
、
CD103
、
GITR
和
Blimp1
,上调
Bcl6
、
CXCR5
和
PD-1
。
CD25- Tfr
亚群表达Helios+
BCL6
hi CXCR5hi PD-1hi,表达水平与小鼠相似。
CD25
high Foxp3high亚群则表达额外的Treg效应分子如
Entpd1
、
CTLA4
、
Icos
和
GZMB
,并上调
IL-10
和
CCR5
的表达。
CD25
high Foxp3high亚群表达高水平的
FOXP3
、
Entpd1
、
TIGIT
、
OX40
、
GITR
、
HELIOS
、
BLIMP1
、
CTLA4
和IL-17RACD25+ nTfr细胞一般表达中等水平的
CXCR5
和
PD1
。分布
CD25
− nTfr亚群更多地分布在GCs内。在
CXCR5
和
PD1
高表达的基础上,人
CD25
−
TfR
细胞可能与小鼠
CD25
−
Tfr
一样定位于GC内。
CD25- Tfr
细胞在人扁桃体中的出现频率明显低于小鼠。
CD25
+ nTfr亚群则主要分布在GCs周围的滤泡中。
CD25
+ nTfr亚群主要定位在卵泡中。细胞因子
Prdm1
和
IL-10
主要由
CD25
+ nTfr细胞产生
CD25
+ nTfr亚群也表达
IL-10
,但不是产生比例最高的亚群。转化在GC应答的早期阶段:
IL-2
可能是通过触发
Blimp1
转录因子,从而抵消
Bcl6
介导的nTfr细胞
CXCR5
和
PD-1
的上调传导,从而阻断
CD25
+ nTfr细胞转化和移动。目前还不清楚是什么因素促使Tfh细胞转变为
CD25
hi Tfh细胞和iTfr细胞,可能是
IL-2
通过低亲和力的IL-2受体IL-2Rβ被Tfh细胞感知。在GC应答的后期阶段:
IL-2
下降,使得部分
CD25
+ nTfr→
CD25
- nTfr细胞,↑
Bcl6
+
CXCR5
high PD-1high,同时转移到GC内分布。部分Tfr细胞上调
Foxp3
表达,下调
IL-21
产生相关的基因,从而进一步分化为iTfr细胞。International Immunology(2)iTfr细胞iTfr小鼠人来源在
GC
应答晚期,还有一部分
CD25
-
Foxp3
+
CD4
+ T细胞积累,即Tfh来源的
FoxP3
+
GC
驻留T细胞,又称诱导的iTfr细胞。类似小鼠表达均为
FOXP3
+
AIOLOS
+
LAG3
+
CD127−
,表达
KLRB1
和CD3 8的水平高于其他滤泡T细胞亚群。分布在
CXCR5
和
PD-1
高表达的基础上,iTfr细胞在GCs中更丰富。大多数
Tfr
细胞是nTfr细胞。 iTfr亚群平均数量高于nTfr亚群。在儿童扁桃体中,iTfr克隆的数量大约是nTfr克隆的两倍。细胞因子下调
IL-21
表达高表达
IL-21
和
IL-10
这部分细胞因子表达功能主要由nTfr产生。iTfr细胞则同时表达
PRDM1
和
IL-10
,并且与人nTfr细胞相比,再次刺激后产生
IL-10
的细胞比例更高。International Immunology(3)cTfr细胞cTfr小鼠人表达
CXCR5
+
ICOS
int
FoxP3
+CD45RA−
CXCR5
+
FOXP3
+,大多数cTfr细胞是HELIOS+
CD25
+
CD127
low与非滤泡Treg细胞相比,
CD38
在cTfr细胞上的表达有所上调。由于人iTfr细胞也上调
CD38
,所以猜测cTfr细胞很可能包括记忆性iTfr细胞和nTfr细胞。分布cTfr细胞可在二次免疫激活时被招募到SLO卵泡和GC中。International Immunologychapter2:功能活性功能活性小鼠人①Th/Tfh细胞增殖和细胞因子产生的调控Tfr细胞抑制Th细胞的激活及其增殖。
Tfr
细胞促进了共培养的B细胞和Tfh细胞的长期表观遗传变化,改变了它们的代谢调节,并减少了
Glut1
的表达。加入
IL-21
可以逆转
Tfr
介导的
Glut1
表达减少。类似小鼠②抑制B细胞反应与
PC
的形成TFR细胞可以在
GC
反应的高峰期直接抑制
GC
B细胞。该作用依赖于GC B细胞产生CCL3和Tfr对CCL3分泌细胞的趋化作用。人cTfr细胞能够抑制Tfh细胞体外激活的B细胞和
PC
的形成,其效果与nTreg细胞相似。nTfr细胞可能有助于限制GC B细胞以直接接触依赖的方式产生抗体分泌细胞。
Tfr
细胞产生高度保守的神经素,可被GC B细胞直接摄取。人
Tfr
细胞也产生神经素,类似小鼠Treg细胞,从而直接作用于GC B细胞。但其具体产生神经蛋白的亚群尚不明确。③转铁蛋白受体细胞与
自身免疫性疾病
的关系多种缺陷小鼠模型中都显示,
Tfr
缺陷小鼠会导致形成抗dsDNA抗体和
系统性红斑狼疮(SLE)
等
自身免疫性疾病
症状加重。在
TFR
细胞消融后,小鼠体内多种自身抗体上调。不同疾病中,
Tfr
水平和疾病关系相反。一种假设是,
Tfr
细胞对
GC
表现出普遍的非特异性抑制,限制了从扩增和分化为效应细胞的B细胞克隆的选择,从而保留更多非外来抗原性B细胞。负相关:在RA和
SLE
中,cTfr的频率都有增加和减少的报道。
MS
患者和
重症肌无力
患者的
TFR
细胞频率降低,
重症肌无力
患者的
Tfr
细胞与疾病的严重程度呈负相关。正相关:
干燥综合征
和
强直性脊柱炎
中,cTfr细胞频率增加与抗
SSA
/
Ro
、抗
SSA
/
Ro
自身抗体和轻微SGS的淋巴细胞浸润呈正相关。④外源抗原特异性B细胞的正向调节对免疫和
感染
的最佳B细胞反应需要Tfr细胞。人
CD38
+ iTfr细胞与GC B细胞共培养时,比
CD38
- nTfr亚群在体外实验中产生的IgG和IgA显著增加。人cTfr细胞不支持B细胞在细胞培养中存活和产生抗体。目前仅确认
IL-10
对于GC B细胞循环和亲和力成熟是重要的。
IL-10
介导的小鼠TfR细胞对GC B细胞的调节可能是非常不同的,因为表达
IL-10
的
IL-25
+nTfr细胞主要是自身抗原特异性的。⑤调节IgE反应
Tfr
细胞在调节IgE反应中可能扮演着相反的角色。通过调节
IL-10
的产生;通过神经素的直接调控。负向调节:可能是通过转铁蛋白受体介导的抑制
IL-13
的表达,进而B细胞向IgE的转换;以及通过nTfr细胞表达的神经素肽直接作用于B细胞。例如,儿童血清中的IgE滴度与扁桃体
CD25
+ Tfh细胞呈负相关,与人类扁桃体中
Tfr
细胞的总体频率呈正相关。同时,
变应性鼻炎
患者的cTfr细胞数量减少,经变应原免疫治疗后cTfr/cTfh比值恢复。正向调节:当GCs参与IgE PB反应时,
IL-10
可能支持GC B细胞在亮区和暗区之间的循环;同时支持变应原特异性B细胞的亲和力成熟来增强对外来抗原的IgG1和IgE应答。所有研究都表明
Tfr
缺陷伴随着总IgE的显著增加。本周好文推荐如需转载请联系
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机构
Baiaogu Biotechnology (Hangzhou) Co., Ltd.
适应症
自身免疫性疾病
胃癌
系统性红斑狼疮
[+6]
靶点
TfR1
IL2RA
FOXP3
[+29]
药物
-
标准版
¥
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