GITR

一家研发投入（2024上半年14亿元）等同于信达生物的医药巨头，在2005年之后已经没有创新药获批上市了。 2005年太模糊，一代人都老去了。如果想起那年夏天万人空巷看超级女声决赛，记忆还会稍许激活。 2024H1，上海医药以1394亿元营收登顶A股医药之巅，对其考古发现，在新药研发上的失误是触目惊心的， 今年5月以来，上海医药连续终止12个新药研发项目，创下中国药企砍管线之最，近7亿元研发投入打水漂。再往前回溯，上海医药迄今仅有安柯瑞（重组人5型腺病毒）、凯力康（尤瑞克林）、培菲康（双歧杆菌三联活菌）3款创新药上市，上市时间分别为2005年、2005年、1995年。 近20年（2006年至2024年）累计研发投入超200亿元，却没有一款创新药获批上市，这是何其严重的低效和浪费。 海正药业、长春高新也有类似问题，医药国企是否有必要直接参与创新药竞争市场？依靠现金流优势和商业渠道优势，通过产业基地、产业投资基金、外部合作参与研发资源配置，是否更有效率？ 上海医药2020年财报披露的创新药管线，最终获批上市的有多少？ 01  砍了又砍 上一篇文章《两千亿大厂大砍管线》（2024年6月），表达过对从俄罗斯BIOCAD公司引进的PD-1单抗命运的担心，现在，大刀终于落下。 上海医药砍管线迄今共有3批。5月1日公告终止I010 (EGFR-TKI)、B002（HER2单抗）、B003（HER2 ADC）临床开发；6月8日公告终止B001（CD20单抗）、B001-A（CD20单抗）、I022（CDK4/6抑制剂）乳腺癌一线、I022-K （CDK4/6抑制剂）临床开发；10月1日公告终止5个新药研发项目。其中，最离谱的是B001-A（CD20单抗），2021年6月获批开展临床试验，之后未开展临床。 I020（MET抑制剂）：拟用于NSCLC治疗，2018年5月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入4145.07万元。 B006（CD30单抗）：拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，2018年7月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入4422.53 万元。 B007（CD20单抗）：拟用于 B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，2021年1月获批开展临床试验，目前处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入5040.03万元。其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行中。 I008：由中药雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的专利化合物，拟用于类风湿关节炎的治疗，2019年5月获批开展进一步的探索性临床试验，目前处于II期临床试验结束阶段，累计研发投入6218.75万元。I008-A项目艾滋慢性异常免疫激活适应症的临床试验及后续开发仍正常进行中。 BCD-100（PD-1单抗）：拟用于宫颈癌的治疗，2021年2月获批在国内开展III期临床试验，目前处于 III 期临床试验收尾阶段，累计研发投入5900.80万元。NSCLC临床试验及后续开发仍在正常进行中。 如果上海医药这位国企老大哥有感情，对I008（雷腾舒）类风湿关节炎适应症开发终止，可能会满怀伤感吧，毕竟有15年的牵绊。2009年，上海医药首次强调研发与技术创新，自主研发新品数量位居国内医药行业领先水平，全年研发投入2.6亿元，把抗类风湿性关节炎原创药、国家1.1类化学药I008（雷腾舒）作为首批重磅推出，进入I期临床阶段，然后每有临床进展，都会在财报中披露，直到成为弃儿。 上海医药对CD20单抗有蜜汁执念，共开3条管线，自己把自己卷死。其中，B001、B007适应症均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，前者于2016年8月获批开展临床试验，然后一直停止在I期临床阶段，估计失败但不甘心，又于2021年1月启动后者的临床试验，然后又失败了。这个靶点成药难度很大吗？迄今已有4款国产CD20靶点药物获批上市。 02  错了又错 上药老大哥竟然是国内BD鼻祖，早已开启Bigpharma与Biotech合作的先河。2011年2月，上海医药与复旦张江签订重大新药创制研发的战略合作协议，在未来6年内出资1.8亿元与复旦张江共同进行4个药物品种的研究开发和产业化全面合作，包括多替泊芬、重组高亲和力TNF受体、硫酸长春新碱脂质体（LVCR）和重组人淋巴毒素α衍生物（LT）。当时的自我评价“此次合作是上药研发转型的标志性举措，从原先以内部为主的研发组织转向开放的多渠道合作的研发模式”，放在现在也不过时。 但是这却翻出上海医药砍管线的旧账。2019年2月，上海医药终止与复旦张江合作研发的多替泊芬（累计投入5760.36万元）、重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白注射液（累计投入6973.55万元）的临床试验。 轻车熟路。 上海医药自研的I001片（SPH3127，化学药品1类）是新一代口服非肽类小分子肾素抑制剂，针对高血压适应症的NDA上市申请根据CDE的要求于2024年4月重新提交资料后收到CDE受理通知并恢复审评，有望打破长期没有创新药上市的僵局。 但走通自研逻辑还有漫漫长路。 存量管线仍有被砍的可能。从俄罗斯引进3个生物类似药和3个创新生物药，其中创新生物药包括PD-1单抗已被砍掉，IL-17抗体产品、GITR抗体产品进度不明。 上海医药对细胞疗法也饶有兴趣，2020年已有3个项目处于临床前阶段，直到203年底仅有B019（靶向CD19和CD22的自体CAR-T）正式启动I期临床试验，累计投入研发费用约5905.17万元。前景如何，拭目以待。 2016年，47岁周军出任上海医药董事长，感叹“岁月静好的小时代结束了，沧海横流的大时代开始了”。研发投入从2015年6.18亿元，增至2020年19.72亿元，5年翻了三倍多。周军在2020年董事长致辞中充满激情：“创新，既是穿越时代的主旋律，也是引领每行乐句的最强音……预计到2021年底，我们的管线数量将进入3字头时代，并有多个项目进入临床III期。” 拼数量从来没有输过，在周军落马后，上海医药最新管线数量已进入5字头时代，2024H1研发投入14.04亿元，同比增长15.26%，占工业销售比重11.03%，临床申请获得受理及进入后续临床研究阶段的创新药管线50项（含美国临床II期3项）。 但周军拼数量的政绩观早已过时，我们都知道创新药应该立足于未满足的临床需求，差异化+国际化成为主流逻辑。 大面积砍管线，研发效率极低，这是浪费国有资源，也是对政府补贴的辜负。2011年上海医药承担的10个国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划第一、二批项目已完成技术验收，获得的国家新药创制专项产学研联盟基金、上药专项等市级科研基金到帐超过5500万元。 我们以前分析过，迄今没有任何一家国企搞创新药是成功的，国资药企的优势在于资源禀赋，包括商业流通、品牌中药，却不能很好解决创新药研发的效率、风险和激励问题。 上海医药作为医药基础设施运营商，掌控国家医药供应链的血脉，2017年成为中国最大的进口药品代理商，2018年拿下15个新药（包括K药、O药）进口总代资格，2023年引入进口总代品种29个，2024H1引入进口总代品种8个。上海医药拥有9个中药核心品牌中药板块，2023年收入98.17亿元，同比增长10.30%，生脉饮、胃复春、六神丸等品种销售收入平均增速超40%，2024H1收入51.92亿元，同比增长1.41%，而同期整个医药工业端都是下滑的。 上药生物医药产业基地作为上海生物医药创新孵化基地，在9月正式开业运营，成功吸引国家级生命健康研究院、国投产业投资母基金、上海生物医药基金等机构以及德国拜耳、循曜生物等十多家创新企业入驻。 做自己擅长的事。

▎药明康德内容团队编辑 据创鉴汇不完全统计，上周（9月16日至9月22日）全球大健康领域共披露融资事件23起，总额超40亿元。按照金额划分，亿元及以上融资8起。按照已披露的融资轮次划分，早期融资（B轮以前）12起，中后期融资（B轮及以后）7起。生物医药领域共7家公司获融资，涉及药物类型包括细胞疗法、癌症疫苗、免疫疗法等。 #01 Nura Bio完成6800万美元A轮扩展融资 关键词：神经系统疾病疗法 最新融资：6800万美元A轮扩展融资 本轮投资机构：Euclidean Capital、Samsara BioCapital、The Column Group、赛诺菲风险投资公司 9月17日，Nura Bio今日宣布完成6800万美元的A轮扩展融资，将A轮融资总额提升到1.4亿美元。该公司的主打在研疗法NB-4746是一款具有脑渗透性的SARM1抑制剂。SARM1是一种富集于神经元的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水解酶，已被证明是重要的轴突内在代谢传感器及轴突退化的核心驱动因素。轴突退化是多种神经系统疾病的早期标志。早期阻止轴突退化能够提供结构和功能上的神经保护，在多种神经系统疾病的治疗中具有巨大潜力。临床前研究支持NB-4746在中枢、外周和眼神经系统疾病中提供广泛的轴突保护和功能改善的潜力。目前，NB-4746已在健康志愿者中进行的1期临床试验中取得成功。Nura Bio计划于2025年在患者群体中启动1b/2期临床试验。 #02  GC Therapeutics宣布完成6500万美元A轮融资 关键词：iPSC细胞编程平台 最新融资：6500万美元A轮 本轮投资机构：Andreessen Horowitz、Cercano Management、Medical Excellence Capital 、Mubadala Capital、Pear VC 9月19日，GC Therapeutics宣布完成6500万美元A轮融资。GC Therapeutics旨在扩大和解锁下一代基于细胞治疗的药物，其诱导多能干细胞（iPSC）编程平台TFome由哈佛医学院George Church博士实验室的科学家团队发明和开发，集成了合成生物学、基因编辑、细胞工程和机器学习的最新进展，将有助于降低细胞治疗的复杂性、提高患者疾病治疗的可及性及推动细胞治疗的广泛应用。目前，该公司管线将针对胃肠道、神经和免疫疾病。 #03 Brenus Pharma完成2500万美元A轮融资 关键词：癌症疫苗 最新融资：2500万美元A轮 本轮投资机构：Angelor、Crédit Agricole、InvestSud、Noshaq Group、UI Investissement 9月18日，从事癌症疫苗开发的生物技术公司Brenus Pharma宣布完成2500万美元的A轮融资。根据公司介绍，STC-1010是第一个基于Brenus Pharma开发的STC技术平台的疫苗候选者。这个平台利用对癌症复杂性的深入了解，提供一种新类型的精确治疗，使Brenus Pharma能够通过预测疾病进展，助力患者的免疫系统。 #04  ImmunOs Therapeutics完成1100万美元融资 关键词：免疫疗法 最新融资：1100万美元C轮融资 本轮投资机构：Double Point Ventures、BioMed Partners、Gimv、Mission BioCapital、辉瑞风投 9月17日, ImmunOs Therapeutics宣布完成1100万美元的C轮融资。ImmunOs Therapeutics是一家生物制药公司，利用其独特的免疫系统调节基于人类白细胞抗原（HLA） 的技术平台，开发用于治疗癌症和自身免疫性疾病的疗法。C轮融资将被用于进一步资助ImmunOs的首要项目IOS-1002的临床试验。IOS-1002是一种新型的、多功能的免疫疗法，用于治疗同时针对多个免疫检查点的高级实体瘤。它基于天然产生的HLA靶向LILRB1（ILT2），LILRB2（ILT4）和KIR3DL1，并设计激活内源性和适应性免疫细胞以调节肿瘤微环境，也有可能进一步增强现有的免疫肿瘤治疗效果。 #05  Kairos Pharma完成IPO 关键词：癌症免疫疗法 最新融资：IPO 9月17日，Kairos Pharma是一家临床阶段的生物制药公司，开发逆转癌症耐药性和免疫抑制的癌症疗法，宣布完成首次公开募股（IPO)。公司计划使用此次发售的净收入来资助其候选药物ENV 105针对肺癌的1期试验和前列腺癌的2期试验，该产品设计用来逆转对癌症药物的抗药性。这笔收入也将推进包括KROS 101在内的临床前候选药物的进展，该药物是针对GITR配体的小分子激动剂，设计用于促进T细胞的生长和对癌症的细胞毒性功能。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

▎药明康德内容团队编辑（来源：上海交通大学） 长期以来，人们通过手术、化疗、放疗和靶向药物等策略来治疗肿瘤，主要聚焦于肿瘤细胞的直接杀伤，不可避免地带来肿瘤耐药和治疗副作用等问题。近年来，通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体-T（CAR-T)细胞治疗等免疫疗法调动免疫系统，来识别和消除肿瘤细胞，展现出改变恶性肿瘤治疗格局的潜力。免疫治疗中的免疫检查激动剂通过增强免疫细胞的活性，激活免疫系统发挥抗肿瘤作用。目前，针对GITR、OX40和STING等通路的免疫激动剂正在临床试验阶段。而目前已有免疫激动剂存在免疫系统过度激活、不同患者个体化差异大、精准治疗药物开发难度高等问题，导致临床受益患者的比例仍然较低。代谢异常是肿瘤发生和发展的普遍且关键特征。目前，一些抗肿瘤代谢药物通过调控肿瘤异常代谢通路，能够一定程度抑制肿瘤生长。然而，现有代谢治疗药物存在体内半衰期短、脱靶效应明显和容易干扰正常细胞代谢等问题。 近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心凌代舜教授团队和上海交通大学医学院李方园教授团队合作，在Nature Nanotechnology发表题为“An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy”的研究论文。该研究首次聚焦肿瘤广谱代谢标志物作为代谢免疫检查点，提出全新的肿瘤代谢激活免疫治疗策略。 团队创新合成了一种模拟黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidoreductase，XOR）中铁和四面体钼原子构象的FeMoO4生命体系催化剂，称为“人工代谢酶”。该人工代谢酶能够催化肿瘤细胞内黄嘌呤转化为尿酸；尿酸分子作为新的“定位和激活信号”，实现激活免疫系统的功能，诱导其附近的巨噬细胞向M1表型极化，使其特异性识别并吞噬肿瘤细胞，从而精准地实现肿瘤特异性的代谢激活免疫治疗（图1）。有趣的是，这种代谢调节促进了肿瘤细胞间代谢与免疫系统的相互作用，从而引发免疫细胞对肿瘤细胞的协同攻击。这是一种化学生物学驱动肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治疗的范式创新。该人工代谢酶展示了在生命体系代谢画布上靶向改造肿瘤细胞的潜力，将肿瘤细胞自己定位为一个燃烧的“火花”来刺激免疫系统的定点激活。 ▲图1. FeMoO4人工代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治疗（图片来源：原始论文[1]） 为了仿生模拟XOR中Mo和Fe辅因子结构，作者发展了一种“溶蚀-吸附-锚定”单原子界面工程技术，基于MoO3-x基质实现Fe单原子可控掺杂，Fe原子掺杂比例可高达20.72 wt%。通过控制Fe原子掺杂过程中的晶格重构，作者成功构建了具备类XOR金属原子催化构象（Fe2+和四面体Mo4+活性中心）和催化活性（黄嘌呤、尿酸）的FeMoO4人工代谢酶（图2）。 ▲图2. FeMoO4人工代谢酶的设计与构建（图片来源：原始论文[1]） 作者通过透射电镜、元素分析、球差电镜和同步辐射等手段，证实了Fe以单原子形式均匀分布在FeMoO4人工代谢酶结构中。研究还发现，FeMoO4人工代谢酶中Fe和Mo元素价态分别为Fe2+/Fe3+和Mo4+/Mo5+/Mo6+；此外，Fe的掺杂显著提高了Fe-O-Mo的电子转移效率，为在生命体系高效催化肿瘤细胞代谢产物黄嘌呤奠定了理化结构基础（图3）。 ▲图3. FeMoO4人工代谢酶的理化性质分析（图片来源：原始论文[1]） 作者通过密度泛函理论（DFT）计算发现，FeMoO4人工代谢酶通过与氢氧根反应形成OH-Fe复合结构，该复合物有助于黄嘌呤的质子转移，从而降低反应能垒，提高尿酸的产生效率。此外，Fe原子掺杂引起的MoO3晶格重排，显著提高了FeMoO4人工代谢酶对黄嘌呤底物的吸附能力和表面电子活性，这在黄嘌呤转化为尿酸的催化过程中起到了关键作用（图4）。 ▲图4. XOR类酶催化活性机制研究（图片来源：原始论文[1]） 作者在细胞和动物层面探究了FeMoO4人工代谢酶的代谢调控性能。FeMoO4人工代谢酶在入胞后不会直接杀伤肿瘤细胞，仅仅是将肿瘤细胞内黄嘌呤催化为尿酸。而尿酸分子作为“定位和激活信号”诱导邻近的巨噬细胞向M1表型极化，并激活NLRP3/IL-1通路，从而使巨噬细胞能够识别并吞噬“被定位”的肿瘤细胞。作者进一步构建了B16F10荷瘤小鼠模型，并发现肿瘤组织中黄嘌呤含量显著高于正常组织，这为FeMoO4人工代谢酶的肿瘤选择性代谢调控奠定了生物学基础。通过空间代谢组学等技术，作者证实了经静脉注射FeMoO4人工代谢酶后，肿瘤组织中尿酸水平显著升高，且这一变化与FeMoO4人工代谢酶在肿瘤组织中的时空分布高度一致（图5）。 ▲图5. FeMoO4人工代谢酶活体代谢调控研究（图片来源：原始论文[1]） 更令人振奋的是，FeMoO4人工代谢酶能够有效抑制B16F10肿瘤的生长。通过流式细胞术和质谱流式分析等技术，作者发现FeMoO4人工代谢酶显著提高了肿瘤组织中M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和成熟树突状细胞（DCs）的比例，同时上调了IL-1、TNF-和IL-12等促炎细胞因子的水平。根据上述结果，作者得出结论：尿酸分子作为“定位和激活信号”介导肿瘤细胞与免疫细胞的之间的相互作用：1）尿酸诱导邻近的巨噬细胞向M1表型极化，并激活NLRP3/IL-1通路，从而使巨噬细胞能够识别并吞噬“被定位”的肿瘤细胞；2）尿酸和促炎细胞因子IL-1能够增强DCs和T细胞等免疫细胞活性，从而特异性激发抗肿瘤免疫应答。此外，FeMoO4人工代谢酶与PD-1单抗联用能够更有效地抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期（图6）。 ▲图6. FeMoO4人工代谢酶介导肿瘤特异性代谢激活免疫治疗（图片来源：原始论文[1]） 这项研究聚焦天然代谢酶人工模拟和肿瘤-免疫细胞互作调控，合成特定调控代谢通路和代谢产物的人工代谢酶，提出一种新型代谢免疫检查激动策略，为代谢异常相关重大疾病（包括肿瘤、心血管疾病、痛风、糖尿病等）提供基于人工代谢酶的全新代谢免疫调控策略，开创化学生物学驱动的精准代谢治疗新范式。 该工作得到了上海交通大学樊春海院士的建议和帮助，后继将依托上海交通大学转化医学国家科学中心平台，进行成果的临床转化研究。研究得到了国家重点研发计划、国家万人计划科技创新领军人才计划、国家自然科学基金、上海市"科技创新行动计划"系列项目的共同资助和支持。 原始论文： [1] Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41565-024-01733-y