仅1年时间！抗新冠多肽药物+抗肿瘤ASO药物临床双管齐下，此后每年都有NDA，悦康药业是如何做到的？

2023-01-06

信使RNA疫苗并购临床1期临床申请

12月26日，悦康药业发布公告，其广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物YKYY017雾化吸入剂预防新型冠状病毒感染适应症获得国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，此前该药物已获得用于治疗新型冠状病毒感染适应症的临床试验批准。悦康药业已于近期成功召开了临床I期试验启动会。值得注意的是，据悦康药业集团股份有限公司副总经理、药物研究院院长宋更申介绍，相较于其他技术路线的新冠药物，多肽药物YKYY017具有更强的广谱性和高效性，可以有效应对新型冠状病毒原始株及其多种流行变异株（Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.4 及BF.7），不受病毒变异影响。此外，根据悦康药业2022年中报披露，公司自主研发的、靶向Omicron变异株S蛋白，并采用具有自主知识产权的阳离子脂质组成的脂质纳米颗粒（LNP）作为递送系统的新型冠状病毒mRNA疫苗YKYY009已提交Pre-IND。从2021年全资收购杭州天龙药业正式切入核酸药物赛道，到2022年初引进多肽创新药研发管线，再到如今YKYY017进入临床，作为一家转型创新中的传统药企，悦康是如何做到的？01为什么是新冠？事实上，与多数转型创新期的传统药企不同的是，悦康药业将创新药的第一步押注在了抗感染领域，准确点说是抗新冠领域，这不免让外界质疑，预防和治疗流感的复方氨酚烷胺胶囊及消炎止咳的百蕊胶囊可以解决的临床需求，悦康药业投资几个亿去做，还有必要吗？市场还需要更多的新冠特效药吗？在宋更申看来，依旧是十分必要的。随着“新十条”发布后新冠感染规模逐渐扩大，含布洛芬、对乙酰氨基酚等成分的退烧药供应已经逐步稳定，但针对具有发展成为重症疾病高风险的轻中度患者的新冠特效药的临床需求逐渐显现。另一方面，新冠毒株的变异也具有高度的不确定性，并且在1月8日入境隔离政策调整之后，多种变异株交汇之后的情况更是无法预测。“从目前新冠在全球的流行情况来看，病毒短时间内不会消失，它已经流感化，极有可能与人类长期共存，新冠疫情正过渡到季节性流行”，宋更申表示。因此，悦康药业希望针对新冠病毒未来将不断突变以及长期存在的可能性两种临床需求研发出一款广谱、高效、安全的，兼具预防与治疗双重作用，且具有完全自主知识产权的化药1类创新药。综合来看，目前已上市的新冠特效药主要围绕以抗体为主的生物大分子药物，以及可抑制病毒侵入、复制等环节的小分子化合物药物两条技术路线展开。但实际上，以抗体为主的生物大分子药物已经呈现出了明显的弊端。新冠中和抗体的作用机制是通过特异性地与病毒S蛋白RBD区域结合，阻断RBD与ACE2结合，从而阻止新冠病毒感染宿主细胞。然而，新冠病毒S蛋白出现突变位点最多的就是RBD区域，所以无法有效应对病毒突变，目前全球上市的7款中和抗体中，多数对奥密克戎变异株的疗效大幅降低，一些药物甚至完全无效。由于对Omicron变异株无效，美国FDA已修订了罗氏/再生元、礼来的EUA情况说明，并撤销了GSK/VIR的Sotrovimab EUA授权。通过抑制病毒复制的小分子化合药物是目前临床主要应用的方法，例如辉瑞的Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂，默沙东的Molnupiravir是RdRp抑制剂，但两者都存在一定的短板，前者具有明显的肝毒性、治疗后复阳和合并用药禁忌等问题，并容易产生耐药；后者对降低高风险患者住院与死亡防护效果仅为30%，且服用Molnupiravir使RNA的突变率增加，具有潜在突变遗传风险。“YKYY017最大的特点就是具有广谱性，不惧病毒变异。”宋更申介绍，YKYY017主要针对新冠病毒S蛋白的S2亚基高度保守的七肽重复序列区1（HR1）设计而成，通过竞争性地与病毒HR1区域结合，提前占位，阻止病毒同源六螺旋束（6-HB）结构形成，阻断病毒与宿主细胞的融合过程，进而达到抗病毒效果。这一机制也就形成了两个主要作用，一是预防，二是把感染细胞与未感染的细胞进行隔离，抑制病毒在体内细胞间的传播和扩散，以此起到治疗的作用。这也造就了YKYY017的一个显著优势——兼具预防与治疗双重作用，“除治疗作用外，YKYY017还可以起到针对高暴露风险的紧急预防作用，这就相当于一个‘生物口罩’，更有利于出行、参加大型活动等情形所需的短期预防。”宋更申介绍。YKYY017不怕病毒变异，具有广谱性是其另一大优势，因为该药的作用靶点——病毒S蛋白S2亚基HR1区域是高度保守的，基本上没有突变位点，“我们做了针对新冠病毒原始株及其多种流行变异株的活性，IC50都是个位数的纳摩尔(nM)水平，而目前业内上市和在研新冠药物IC50大多都是微摩尔(μM)水平。”值得注意的是，宋更申透露，YKYY017取得一期临床人体安全性数据后，就计划拓展同情用药，尽快推进II期临床，为获批紧急使用或应急附条件批准上市提供充分的临床数据支持。02平台优势“以某个项目为切入点，去打造平台，然后依托该平台做一系列的基于该路线的项目“宋更申表示，这是悦康药业一直以来的研发立项思路。在悦康半年报中明确指出，2022 年 1 月引进多肽药物研发管线，并以此为基础建立了多肽创新药开发平台；再加上2021年通过收购天龙药业，并斥资1.8亿元打造而成的小核酸药物和mRNA疫苗研发及中试生产平台，至此公司真正实现了向创新驱动的生物技术公司转型升级。当前，YKYY017的临床推进也预示着悦康药业在创新研发方面更上了一个新台阶。目前，悦康药业持续以临床需求为导向，重点聚焦心脑血管疾病、肿瘤和传染病等三大治疗领域，巩固夯实核酸药物、多肽药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线宋更申总结，悦康药业进入创新药研发领域至今所学到的最大的经验就是打造技术平台。截至目前，悦康药业已经拥有16个在研创新药项目，包括7个核酸药物，3个多肽药物，1个小分子化药，以及5个中药创新药，其中7个创新药已经进入临床阶段。在核酸药物方面，悦康的研发主要聚焦抗肿瘤和抗感染两个领域，已经提交Pre-IND的YKYY009并非悦康进展最快的核酸药物项目，用于原发性肝细胞癌治疗的反义核酸（ASO）药物CT102已经进行到临床IIa期。此外，用于预防狂犬病毒感染的mRNA疫苗YKYY010目前也已经进行到临床前GMP样品制备阶段。前述具有预防和治疗新冠的多肽药物YKYY017，宋更申将其称为一个革命性的产品。因为它不仅对多种新冠突变株有效，还具有广谱抗冠状病毒活性，对蝙蝠和穿山甲冠状病毒、SARS-CoV、MERS-CoV 以及普通 HCoV（229E，OC43 和 NL63）均具有抑制作用。在心脑血管疾病领域，悦康药业还打造了注射剂精细化制备技术平台。基于此，悦康药业研发的注射用羟基红花黄色素A也在近期取得重要进展，用于治疗急性缺血性脑卒中的Ⅲ期临床试验已经完成，并已准备NDA申报。宋更申强调，“对于一家企业来讲，创新药适应症肯定是要聚焦的”，因为从前端的发现阶段，到临床研究，再到上市后的学术推广和销售，都要有自己的擅长的领域。悦康药业在心脑血管领域就已经形成了临床优势和市场优势，其产品银杏叶提取物注射液的市场占有率处于行业优势地位，后续还将有多款心脑血管产品即将上市。03打通完整体系悦康是如何一步一步走到今天的？宋更申将此总结为，悦康药业既具备一家大型药企打通完整体系的优势，又在经营中习得了研发创新药所需的重视合作、重视人才、重视源头创新与重视专利的基因。2022年1月，悦康药业与中国医学科学院病原生物学研究所（医科院病原所）签署了《技术转让（专利权）合同》，合作开发针对新型冠状病毒感染的广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物，YKYY017就诞生于此。值得注意的是，在病毒融合抑制剂领域，中国是全球研发的高地，全球排名前10的科学家有4位就供职于医科院病原所，且均为YKYY017原研团队核心成员。从百年医药研发史来看，产学研合作往往是创新药的“源头活水”，悦康药业深谙此中道理。据了解，悦康已经累计承担国家重大新药创制专项、国家863重点项目、省级战略性新兴产业专项等省部级以上项目42项，其中22项国家级重大专项，获得国家科技进步二等奖2 项，成立了500余人的研发团队，与中国医学科学院、军事医学研究院、中山大学、中国药科大学等高校，以及张伯礼、陈可冀、韩德民、王辰、王福生、郭应禄等院士开展“产学研”合作，建立了以企业为主导的全方位创新体系。在专利方面，围绕LNP，悦康搭建了涵盖脂质纳米粒LNP设计、合成、制剂、后期评价一体化递送系统开发平台。依托于此平台，公司自主研发的阳离子脂质专利-“一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途的专利”（ZL202210034449.4），已经于2022年4月授权。专利中的可电离阳离子脂质具有全新化学结构，组合物具有生物可降解、安全性好、递送效率高、可提高核酸药物稳定性的优势，将极大的提升核酸药物的递送水平。该专利获得授权标志着公司突破了核酸药物递送系统的卡脖子技术，达到国际领先水平，对核酸药物创新平台具有里程碑式的意义，也标志着公司拥有了独立自主知识产权的可电离阳离子脂质，极大地增强了公司核酸药物的研发能力，拓展核酸药物管线，并且有利于公司持续的技术创新，提升核心竞争力。“单一产品的时代已经过去了。”宋更申表示，“做核酸药要有自己的递送系统，并搭建以核酸药为基础的靶点发现平台、高通量筛选平台、领先的工艺开发及规模化制备平台、完整的分析质控平台，这一系列的关键平台技术都要有效解决，才是一个很好的平台技术公司，所以我们进行了系统的布局，除了递送系统，我们在其他的关键技术上也都有突破。这些都做好了以后，我们会围绕着核心技术平台做一系列的产品。”宋更申坦言。做创新药，锚定方向固然重要，坚实的“地基”也必不可少。在宋更申看来，悦康药业积聚多年所形成的原料、辅料、制剂一体化优势以及仿制药提供的稳定现金流就是悦康药业进行研发创新的“地基”。“我们通过仿制药的基本盘，能有一个很好的现金流维持公司的发展，通过创新药的布局为未来积累更多好的项目，对未来的可持续发展提供源源不断的动力。”但宋更申也强调，“未来，我们的创新药营收占比将会不断提升，传统仿制药营收占比会逐渐下降，但最终创新药的营收占比将超过仿制药。”关于未来，悦康也已经做出明确规划，从2022年开始，悦康每年都会有IND，从2023年开始，悦康每年都会有NDA。“我们已经形成了很好的研发梯队。”宋更申自豪地说道。