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非在研适应症- |
最高研发阶段临床2期 |
首次获批国家/地区- |
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评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验
主要目标:
1. 在Ⅰ期临床耐受性试验的基础上,进行多次给药的耐受性和安全性研究,获得多次给药的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)数据。
2. 进行单次给药和多次给药的药物代谢动力学研究,考察注射用CT102的药物代谢动力学特征,计算相应的药物代谢动力学参数。
次要目标:
进行多次给药的有效性研究,初步观察受试者相对基线肿瘤大小的变化,初步建立暴露-效应关系,为下一阶段临床试验推荐给药方案。
注射用CT102在原发性肝细胞癌患者的Ⅰ期临床耐受性试验
主要目标:选择肝癌病人为受试者,观察注射用CT102单次给药在人体的安全性和耐受性,获得MTD、DLT数据。
次要目标:初步观察受试者相对基线肿瘤测量的变化。
100 项与 杭州天龙药业有限公司 相关的临床结果
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1998年,第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸(ASO)药物Fomivirsen上市,成功实现技术破冰。经过二十多年的发展,全球已有12款ASO药物成功获批上市,其中不乏年销售额超20亿美元/年的重磅炸弹药物Nusinersen。值得注意的是,目前国内药企尚无自研的ASO药物获批上市。小核酸药物赛道蓄势待发,谁将拿下国产首款ASO药物?01ASO药物特点及市场表现反义寡核苷酸(ASO),是化学合成的单链核苷酸分子,通常为13-30个核酸序列的短片段(故称为“寡核苷酸”),这一核酸序列被设计成为与靶向基因序列互补(故称为“反义”),通过沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对的方式与特异的RNA序列结合,并在生物信息学指导下通过精心设计,使该核苷酸片段对目标RNA具有高度的特异性作用,从而达到基因靶向治疗的目的。1998年获批上市的Fomivirsen,是第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸药物,但由于同时期其他抗艾滋病药物竞品的强竞争,2002年、2006年分别退出欧洲及美国市场。总的来说,首个上市的ASO药物,在技术上实现了破冰,但市场遭遇滑铁卢。后,如2013年上市的Defibrotide,展现了一定的市场表现,且至今仍是近2亿美元的抗栓品种。令人备受关注的ASO药物,当属Nusinersen。2016年上市的Nusinersen(诺西那生(钠))无疑是ASO类药物绝对的明星品种和热议品种,2019-2020年的全球销售额已超过了20亿美元/年,2021-2022年略下降,但也是>17亿美元的重磅品种。值得一提的是,该品种曾因我国“国谈”,由天价78万直降至3.3万,在解决国内临床用药可及的同时扩大了ASO药物的应用场景和影响力。另,ASO类药物除了市场份额外,同步关注较高的一个属性就是药品价格。除了上述的78万元天价药,其他获批上市的ASO药物,也是伴随着高附加值。如2018年上市的Inotersen,以法国地区为例,单价≈2万欧元/284mg,2019年上市的Volanesorsen,单价为>1万欧元/285mg。总的来说,小核酸ASO药物的药价附加值极高。图1 Nusinersen全球销售额(单位:万元人民币)图片来源:药智数据021998-2023,ASO获批上市12款使用化学合成寡核苷酸来互补阻断基因表达的概念始于20世纪70年代,由Paul Zamecnik进行的研究。此后,在寡核苷酸中引入了各种化学修饰,使其对核酸酶具有抗性,从而诞生了第一代ASOs的发展。自动化寡核苷酸合成器的引入进一步推进了寡核苷酸的合成。此外,第一代ASOs的局限性促进了第二代和第三代ASOs的发现与开发,这些ASOs具有对核酸酶更强的抗性、更好的稳定性和更优的药代动力学。图2 ASO治疗领域取得重要进展的时间轴图片来源:Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166如上所述,首个上市的小核酸ASO药物是Fomivirsen,并以此在1998-2023年期间共计约12款ASO获批上市。时间节点来看,1999-2012的14年期间,无ASO后继产品获批,而2013年后ASO产品获批上市状态骤升,11年间共计上市11款ASO药物。适应症来看,小核酸ASO药物主要集中于遗传性疾病,如杜氏肌营养不良症就有4款ASO药物获批,以及其他遗传性疾病如脂蛋白脂肪酶缺乏症、脊髓型肌萎缩症,等等。开发公司,技术集中于几家龙头企业,如Ionis、Sarepta Therapeutics、Akcea Therapeutics、Nippon Shinyaku等,尤其是Ionis共计开发上市了6款ASO药物,是ASO领域乃至小核酸药物领域的绝对先行者,另,Sarepta Therapeutics同样贡献了3款ASO药物,同为第一梯队。表1 全球上市的小核酸ASO药物数据来源:公开信息统计03国内ASO药物开发企业举例目前,国内药企尚无自研的ASO药物获批上市,但已有多家申办方选择引进或自研的方式来开发ASO药物,且中美双报的申报方式也是使用的较多。下面对部分企业的品种进行举例介绍。➣CT102据公开信息显示,CT-102是杭州天龙药业有限公司与军事医学科学院联合开发的抗肝癌1.1类新药,该产品实现了我国首个反义寡核酸药物走入临床。其结构是长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐,机制是以人胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)信使核糖核酸(mRNA)为靶点,通过反义作用抑制IGF1R的活性,从而导致肿瘤细胞凋亡或诱导其分化,达到治疗疾病的目的。PS:II期临床题目为《评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验》。➣HC0301据公司官网介绍,HC0301是以海昶生物QTsomeTM核酸递送技术包裹的Archexin形成的一种全新的AKT-1反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒混悬液。目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究(NCT05267899),已经接近尾声,并且显示出非常好的安全性和疗效。根据一系列临床前研究和初步的临床研究数据可知HC0301有望成为一种新的晚期HCC的治疗策略,值得进一步研究。➣AHB-137AHB-137,是浩博医药(Ausper Bio)开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎、有潜力成为Best-in-class的裸露ASO,是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品,有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。PS:国内I期临床试验题目为《评价AHB-137在健康受试者、慢性乙型肝炎患者中随机、双盲、安慰剂对照的多剂量、单次给药、多次给药的耐受性、药代动力学及药效学I期临床试验》。04ASO药物机制&修饰&待解决的问题首先,从机制来说,与目标基因结合后的反义寡核苷酸通过几种不同的作用机制来调节目标mRNA的功能,其中最常见的作用机制包括:1)通过激活内源性RNA酶促反应而促进对目标mRNA的消化降解;2)通过调节目标pre-mRNA的剪接模式从而改变目标RNA终极蛋白产物表达,这包括外显子跳跃和外显子保留。如,Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen都是通过对目标mRNA的切割降解而达到降低与疾病相关的mRNA及其蛋白质产物的表达。图3 反义寡核苷酸的作用机制图片来源:Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166其次,结构修饰,尤其是化学修饰。ASO药物经历了多代次的结构修饰,第一代RNA改造策略聚焦于磷酸骨架改造,硫代磷酸(PS)改造是目前最基础的化学修饰;第二代结构修饰策略主要围绕核糖2'-羟基位点进行修饰。常见方案包括将2ʹ-羟基(2ʹ-OH)替换成2ʹ-甲氧乙氧基(2ʹ-MOE)、2ʹ-甲氧基(2ʹ-O-Me)、2ʹ-氟(2ʹ-F)等结构;第三代RNA改造策略是通过改造核糖结构合成核酸类似物,常见修饰方案包括锁核酸(LNA)、肽核酸(PNA)和PMO等。虽然RNA改造已历经多次迭代,其体内耐受仍不理想,还需进一步开发新策略。图4 反义寡核苷酸中常用的化学修饰类型举例图片来源:Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166再次,就是在上述机制、修饰的基础上,以及在部分已解决的递送难题的基础上,仍须进一步考虑适应症、安全性、有效性、成药性等问题,以扩大药物应用场景和使用方式。如适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病等领域,范围略窄;安全性方面如这类药物容易存在的免疫药性反应、肝肾毒性、血液毒等共性问题;有效性方面如何形成独特且高效的BIC;成药性方面如何形成更多手段的给药方式以及更优的药代动力学等等。同时,从竞争角度来看,ASO药物虽然在小核酸领域的发展总体靠前,但更加丰富的小核酸药物类别正在快速研发中,要关注其他类别小核酸药物的兴起导致对ASO的颠覆性冲击。参考来源:1.药智数据Medicine in Drug Discovery 20(2023)1001663.http://www.hztljt.com/about.html4.http://www.zhejianghaichang.com/news_detail_zh/id/53.html5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
从当年医药贸易起家,到后来仿制药龙头和如今的科创板新贵、创新药黑马,悦康似乎每一步都踏在了医药行业发展的关键节点上。让人“安心”的业绩背后,于伟仕正带领着悦康,成长为一家真正的“时代的企业”。“我最不满意的就是自己。”北京初冬的一个早上,在悦康药业亦庄总部的一间办公室里,悦康药业集团(以下简称“悦康”)董事长于伟仕回顾起自公司成立的二十多年间,话语间全都是对未知的期待和对过去的“不满足”。岁月并未在这位“80”后的董事长脸上留下多少痕迹,关于悦康已经取得的成绩和辉煌,于伟仕并不想多谈,也并不说一些作为上位者的企业管理之道。更多地是,他反复向E药经理人融媒体记者详细的阐述着他对于药物研发的理解、医药行业的未来和“百年悦康”的规划。悦康药业集团董事长于伟仕“我觉得到今天企业(悦康)还没有好起来,这离我的目标还差得远。”正是在于伟仕的这种“不满足”下,如今的悦康,已经跟数年前大不一样:核酸药物管线、首个1.1类创新药、CRO业务……再用过去的眼光判断这家企业的价值已经不合时宜。如果细数悦康的发展历程,从当年医药贸易起家,到后来仿制药龙头和如今的科创板新贵、创新药黑马,悦康似乎每一步都踏在了医药行业发展的关键节点上。二十多年来,于伟仕和悦康一直在紧跟行业的发展而变化,但是在悦康的基因里,也有数十年从未变化过的东西。“做药就要坚持‘药品质量只有一百分,九十九分等于零’。”这句话写在了悦康的每一面墙上,在于伟仕的管理中,对于质量的追求没有半点讨价还价的余地。一个不可否认的事实是,悦康正在以自己的逻辑,走向一条传统药企转型的路径。于伟仕也正带领着悦康,成长为一家真正的“时代的企业”。创新,全速前进20世纪80年代,从太和走出去的于伟仕依靠代理头孢大单品迅速打开市场。出人意料的是,他却在发展顺风顺水之时北上,落子北京亦庄开始悦康的工业时代。成立之初,于伟仕便发挥优势,走上以头孢类药物生产为主的发展路线。很快,悦康旗下多个头孢类药物销售额破亿元。此后,于伟仕又瞄定奥美拉唑、银杏叶提取物注射液、注射用兰索拉唑等产品,并让这些品种成为国内市场中同产品的领头羊。2023年8月18日,悦康发布半年报:上半年总营收22亿元,同比增长14.05%;净利润2.07亿元,增长47.60%;归母扣非净利润两亿元,增长62.1%。在寒冬之下,这样的成绩单无疑是让市场和股民分外“安心”的。然而剥开工业的外衣,就会看见悦康的创新底色。在“研发一代、储备一代、转化一代”的策略下,悦康的爱力士、银杏叶提取物注射剂、活心丸(浓缩丸)、注射用羟基红花黄色素A等大单品都即将成为悦康明星产品线的重要一环。其中,爱力士作为悦康首个自主研发的1类新药,已经成功上市;治疗急性缺血性脑卒中的注射用羟基红花黄色素A、治疗血管性痴呆的复方银杏叶片以及治疗感染后咳嗽(风寒恋肺症)的紫花温肺止嗽颗粒已经完成Ⅲ期临床,即将申报NDA;治疗新型冠状病毒感染的YKYY017雾化吸入剂正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床;治疗原发性肝癌的CT102正在进行Ⅱ期临床……以注射用羟基红花黄色素A为例,作为1.2类创新中药,已完成的临床研究结果显示,羟基红花黄色素A可显著改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损,疗效确切,安全性也十分良好。悦康的1类创新中药除了羟基红花黄色素A,还有复方银杏叶片、紫花温肺止嗽颗粒、培土清心颗粒以及和肤止痒凝胶。据悦康药业集团药物研究院院长宋更申介绍,目前悦康在研创新药项目已达到18项,管线聚焦心脑血管疾病、肿瘤和传染病等三大重点治疗领域,巩固夯实核酸药物、多肽药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线,通过自主研发、合作开发、外部引进等多方式积极布局创新药研发管线,加快实现创新药研发的突破,形成差异化竞争优势。经过二十多年的快速高质量发展,悦康已建立起自己的独到优势,特别是沉淀了独特的商业眼光和品种选择能力,现有品种及在研品种均基于市场需要和临床需要进行推广和研发,使现有产品能够以最快的速度推向市场,也为在研品种做好了商业化布局。研发再加码速度,是悦康和于伟仕本人最令人称叹的地方。即将迎来80岁生日的于伟仕仍然坚持自己开车。在与于伟仕的对话中,最深的体会便是,这个即将进入耄耋之年的企业领导人身上充满了求知欲和冲劲。在他的带领下,悦康也正跑步进入新赛道。首个1.1类创新药爱力士获批上市,打破了悦康在新获批创新药领域的空白;积极布局mRNA疫苗和小核酸药物,全面切入核酸赛道;引进多肽药物研发管线……悦康已经在前沿研发领域多点布局。悦康药业研发实验室对于悦康来说,二十多年来从自建工厂生产仿制药到走向仿创结合,再到借力资本市场加大创新药研发,如今,以核酸药物为突破口,悦康再次闯入了国内创新医药研发的“无人区”。随着关键技术突破及重磅药物的出现,核酸药物已经成为生物医药最为炙手可热的领域,大有形成继小分子药物、抗体药物之后现代制药的第三次革命性浪潮之势,展示了巨大的发展潜力和社会经济价值。2021年2月,悦康全资收购杭州天龙药业有限公司100%股权,后者主要从事核酸药物的研究与开发,其化学药品1类新药CT102系中国首个完全自主研发的反义核酸(ASO)药物,冻干剂型,用于原发性肝细胞癌的治疗。通过收购,悦康真正进入核酸创新药赛道。今年1月,CT102完成Ⅰ期临床研究,并于3月启动了临床Ⅱa试验。除了管线本身,悦康正在全力建设药物开发平台。值得关注的是,2022年4月悦康获得公司首个核酸药物递送系统重要专利。宋更申表示,递送系统是核酸药物成药的关键技术,LNP递送系统是目前唯一经过大规模临床验证的mRNA药物递送系统,有极高的技术壁垒,为解决LNP递送系统卡脖子的难题,公司全面投入核酸平台递送系统技术的研发,截至目前悦康已经获授权10项核酸药物递送系统专利,涵盖可满足核酸药物不同的递送需求的LNP相关专利及GalNAc核心专利。今年7月,悦康在CDE的原辅包登记平台完成了自主知识产权阳离子脂质辅料(YK-009)的备案登记;10月又完成了YK009在FDA DMF的备案登记,悦康成为国内首家完成自主知识产权的阳离子脂质国内、外备案的企业。公司不仅在LNP递送技术领域形成了系统的专利布局,也同步实现辅料的规模化生产,不仅将加速公司核酸药物管线进度,也可为国内外广大核酸药物企业提供支持,对悦康核酸药物平台具有重要的里程碑意义。公司现已搭建完成以核酸药物为基础的靶点发现平台、高通量筛选平台、领先的工艺开发及规模化制备平台、完整的分析质控平台,并在AI靶点发现、序列优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键技术上进行了系统布局,加强了从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、药效评价、CMC小试和中试、临床试验到注册申报的全链条的研发能力。除了全面切入核酸赛道,悦康还在2022年1月引进了多肽药物研发管线,向现代化生物医药领域全面进发。宋更申表示,“单一产品的时代已经过去了。平台技术才是核心竞争力。悦康一直致力于关键平台技术的公关,除了递送系统,我们在核酸相关的一系列关键平台技术上也都有突破。这些关键平台技术形成核心技术平台,我们会围绕着核心技术平台做一系列的产品。”人才的底气发力创新的背后,是悦康拥有强大的人才队伍及成熟的管理体系。为支持研发,悦康积极引进高层次科技创新创业人才,注重人才培养。目前研发团队500余人,博士及教授以上人员超70人,核心团队成员来自清华大学、北京大学、中科院、军科院等国内外知名院校。除此之外,悦康充分发挥院士专家工作站、博士后工作站、博导工作站和国家企业技术中心的技术优势,构建了完善的校企联合创新和成果转化机制。例如张伯礼院士是羟基红花黄色素A Ⅲ期临床试验DMC主席,王福生院士主导了小核酸药物CT102临床相关,陈可冀院士作为活心丸(浓缩丸)项目Ⅳ期的总顾问,王辰院士和曹彬教授共同牵头治疗/预防新冠膜融合抑制剂多肽Ⅱ期临床试验,赵继宗院士和蒋建东院士作为复方银杏叶片治疗血管性痴呆Ⅲ期临床试验DMC主席,韩德民院士牵头启动了悦康通治疗耳鸣真实世界临床研究等,另外在药物研发过程中,院士专家在产品研发立项和关键点上给予指导,高等院校博士生作为中坚力量,形成高效的研发梯队。以悦康科创子公司科创鼎诚为例,现有职工180余人,其中教授两名、博士10名、医学硕士38名,硕士及以上学历占比33.3%,这样的“成分表”,含金量十足。而外界所不了解的是,科创鼎诚并不是近两年成立的,而是伴随着悦康的发展一路成长。2012年科创鼎诚成立,彼时中国创新药产业发展还处于懵懂阶段,国内CXO行业刚刚起步。于伟仕的这一步,低调又不为人所致。但于伟仕深知,临床试验是药品上市前的必经之路,每年都有大量的临床试验付诸实践。事实证明,于伟仕又一次押中了“宝”。2015年“7·22事件”震动行业,也开始让所有人认识到CRO的重要性。经过两年调整,2017年起CRO行业逐步恢复,临床试验数量逐渐上升,行业进入高速发展期。在愈加激烈的行业竞争下,各大药企在药品研发尤其是创新药的开发上纷纷加码,CRO板块对于悦康的重要性不言而喻。科创鼎诚总经理王霞表示,悦康创立鼎诚的初衷,就是要加快悦康临床科研项目转化和落地的速度,省去纯CRO公司的商业化立项过程,从质量、进度上突破,为集团的临床研发项目提速、增效,目前科创鼎诚承担了悦康所有的临床试验服务。王霞至今都记得,尽管承受种种压力,但于伟仕从不吝惜对CRO业务的投入。“董事长惜才爱才,他一再强调研发就是在抢时间,他比谁都渴望看到我们的成长。正是董事长的重视,科创鼎诚才有了如今巨大的生存空间。”2021年年底科创鼎诚完成国家认证,取得国家高新技术企业资质,这一历史性事件,加快了公司专业化进程。截至目前,科创鼎诚已与王福生、张伯礼、陈可冀、陈孝平、韩德民、王辰、杜冠华、郭应禄、蒋建东、赵继宗等多位医学界知名院士取得确切合作,为悦康的临床研发工作积极开拓专业领域研发产品,为高端中药制剂、创新药化药及未来的生物链条产业进行布局。对于于伟仕,王霞这么评价:“有时候会与他的观念不合,也经历过磨合期。但后面才发现,他在下一步很大的棋。”研发是最好的故事在竞争激烈的医药行业中,悦康当然也并不全然“完美”。2020年12月,悦康在上海证交所科创板上市,一向喜欢“低调做人,高调做事”的于伟仕曾表示:“上市只是悦康的起步,公司要加大创新的力度,适应创新需求,打造新的创新药产品管线”。如果把悦康的业务拆开来看,无论是中药创新药、核酸药物或是当下炙手可热的CRO业务,每一部分都是市场正在追逐的热点。对于外界对“市值”的质疑,于伟仕淡然道,对于悦康来说,上市只是公司运营的策略和工具之一,企业要对市场、对股民负责的方式,并不是只会讲故事。只有不断的投入产品研发,使企业盈利才是颠扑不破的道理。外界的质疑还不止于此。自“乙类乙管”已落地近一年,新冠疫情似乎逐渐平息,淡出公众视野。新冠之外,关于流感、肺炎支原体等呼吸道病原体的讨论,又在今年频上热搜。今年5月悦康发布公告称其用于预防和治疗新型冠状病毒感染的YKYY017雾化吸入剂先后获得美国FDA的Ⅰ期临床试验批准,并通过了澳大利亚药品管理局(TGA)的临床试验备案,也于今年8月再中日友好医院启动Ⅱ/Ⅲ期临床研究。为什么悦康还在坚持在新冠产品上投入?新冠疫情已不再构成国际关注的突发公共卫生事件,也不再是“大流行”,但并不意味着疫情不存在了。从全球来看,新冠疫情仍然存在。埃默里大学的鲁斯托姆·安蒂亚(Rustom Antia)等研究人员预测的新模型揭示新冠病毒可能不会完全消失;在中国科学院学部第七届学术年会全体院士学术报告会上,中国疾控中心主任高福也表示,新冠疫情越来越呈现流感化的特点,可能要和病毒和平共处,慢慢习惯这样的生活。“针对这种情况,首先,新冠与流感有很大差异,不论是从传染性还是对机体的危害程度,治疗和预防新冠的药物仍然有很大的临床价值。现有治疗和预防手段的广谱性不足,不良反应高,合并用药禁忌等问题较为突出,急需一个广谱、高效、安全的抗冠药物。当时立项的时候其实思考得很清楚,YKYY017雾化吸入剂是一个广谱、高效、安全的抗冠药物,不限于新冠,对各种冠状病毒、甚至流感上都有效,这才是我们考虑的重点。”宋更申说,药物研发不能只看眼前,更要着眼于未来,“想要做到引领,必须要有前瞻性的布局,对趋势有清晰的判断。”对于外界的质疑,于伟仕并不在意,在他的眼里,对于研发真金白银的投入和对产品高质量的把控,会成为打破一切质疑的利器。“制药是为了人民健康,治病救人我们就应该高质量严要求,我在公司一直强调,要克服各项困难,不断研制老百姓用得起的好药,推动医药健康产业高质量发展。”于伟仕说。于伟仕带领悦康狂飙突进了22年。22年的发展中,关于“百年悦康”的蓝图逐渐清晰:打造创新引领的生物医药企业;深化原料、辅料、制剂的一体化的全产业链生产体系,打造全产业链领军企业;坚定不移地走国际化路线,践行出海战略。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 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12月26日,悦康药业发布公告,其广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物YKYY017雾化吸入剂预防新型冠状病毒感染适应症获得国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》,此前该药物已获得用于治疗新型冠状病毒感染适应症的临床试验批准。悦康药业已于近期成功召开了临床I期试验启动会。值得注意的是,据悦康药业集团股份有限公司副总经理、药物研究院院长宋更申介绍,相较于其他技术路线的新冠药物,多肽药物YKYY017具有更强的广谱性和高效性,可以有效应对新型冠状病毒原始株及其多种流行变异株(Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.4 及BF.7),不受病毒变异影响。此外,根据悦康药业2022年中报披露,公司自主研发的、靶向Omicron变异株S蛋白,并采用具有自主知识产权的阳离子脂质组成的脂质纳米颗粒(LNP)作为递送系统的新型冠状病毒mRNA疫苗YKYY009已提交Pre-IND。从2021年全资收购杭州天龙药业正式切入核酸药物赛道,到2022年初引进多肽创新药研发管线,再到如今YKYY017进入临床,作为一家转型创新中的传统药企,悦康是如何做到的?01为什么是新冠?事实上,与多数转型创新期的传统药企不同的是,悦康药业将创新药的第一步押注在了抗感染领域,准确点说是抗新冠领域,这不免让外界质疑,预防和治疗流感的复方氨酚烷胺胶囊及消炎止咳的百蕊胶囊可以解决的临床需求,悦康药业投资几个亿去做,还有必要吗?市场还需要更多的新冠特效药吗?在宋更申看来,依旧是十分必要的。随着“新十条”发布后新冠感染规模逐渐扩大,含布洛芬、对乙酰氨基酚等成分的退烧药供应已经逐步稳定,但针对具有发展成为重症疾病高风险的轻中度患者的新冠特效药的临床需求逐渐显现。另一方面,新冠毒株的变异也具有高度的不确定性,并且在1月8日入境隔离政策调整之后,多种变异株交汇之后的情况更是无法预测。“从目前新冠在全球的流行情况来看,病毒短时间内不会消失,它已经流感化,极有可能与人类长期共存,新冠疫情正过渡到季节性流行”,宋更申表示。因此,悦康药业希望针对新冠病毒未来将不断突变以及长期存在的可能性两种临床需求研发出一款广谱、高效、安全的,兼具预防与治疗双重作用,且具有完全自主知识产权的化药1类创新药。综合来看,目前已上市的新冠特效药主要围绕以抗体为主的生物大分子药物,以及可抑制病毒侵入、复制等环节的小分子化合物药物两条技术路线展开。但实际上,以抗体为主的生物大分子药物已经呈现出了明显的弊端。新冠中和抗体的作用机制是通过特异性地与病毒S蛋白RBD区域结合,阻断RBD与ACE2结合,从而阻止新冠病毒感染宿主细胞。然而,新冠病毒S蛋白出现突变位点最多的就是RBD区域,所以无法有效应对病毒突变,目前全球上市的7款中和抗体中,多数对奥密克戎变异株的疗效大幅降低,一些药物甚至完全无效。由于对Omicron变异株无效,美国FDA已修订了罗氏/再生元、礼来的EUA情况说明,并撤销了GSK/VIR的Sotrovimab EUA授权。通过抑制病毒复制的小分子化合药物是目前临床主要应用的方法,例如辉瑞的Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂,默沙东的Molnupiravir是RdRp抑制剂,但两者都存在一定的短板,前者具有明显的肝毒性、治疗后复阳和合并用药禁忌等问题,并容易产生耐药;后者对降低高风险患者住院与死亡防护效果仅为30%,且服用Molnupiravir使RNA的突变率增加,具有潜在突变遗传风险。“YKYY017最大的特点就是具有广谱性,不惧病毒变异。”宋更申介绍,YKYY017主要针对新冠病毒S蛋白的S2亚基高度保守的七肽重复序列区1(HR1)设计而成,通过竞争性地与病毒HR1区域结合,提前占位,阻止病毒同源六螺旋束(6-HB)结构形成,阻断病毒与宿主细胞的融合过程,进而达到抗病毒效果。这一机制也就形成了两个主要作用,一是预防,二是把感染细胞与未感染的细胞进行隔离,抑制病毒在体内细胞间的传播和扩散,以此起到治疗的作用。这也造就了YKYY017的一个显著优势——兼具预防与治疗双重作用,“除治疗作用外,YKYY017还可以起到针对高暴露风险的紧急预防作用,这就相当于一个‘生物口罩’,更有利于出行、参加大型活动等情形所需的短期预防。”宋更申介绍。YKYY017不怕病毒变异,具有广谱性是其另一大优势,因为该药的作用靶点——病毒S蛋白S2亚基HR1区域是高度保守的,基本上没有突变位点,“我们做了针对新冠病毒原始株及其多种流行变异株的活性,IC50都是个位数的纳摩尔(nM)水平,而目前业内上市和在研新冠药物IC50大多都是微摩尔(μM)水平。”值得注意的是,宋更申透露,YKYY017取得一期临床人体安全性数据后,就计划拓展同情用药,尽快推进II期临床,为获批紧急使用或应急附条件批准上市提供充分的临床数据支持。02平台优势“以某个项目为切入点,去打造平台,然后依托该平台做一系列的基于该路线的项目“宋更申表示,这是悦康药业一直以来的研发立项思路。在悦康半年报中明确指出,2022 年 1 月引进多肽药物研发管线,并以此为基础建立了多肽创新药开发平台;再加上2021年通过收购天龙药业,并斥资1.8亿元打造而成的小核酸药物和mRNA疫苗研发及中试生产平台,至此公司真正实现了向创新驱动的生物技术公司转型升级。当前,YKYY017的临床推进也预示着悦康药业在创新研发方面更上了一个新台阶。目前,悦康药业持续以临床需求为导向,重点聚焦心脑血管疾病、肿瘤和传染病等三大治疗领域,巩固夯实核酸药物、多肽药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线宋更申总结,悦康药业进入创新药研发领域至今所学到的最大的经验就是打造技术平台。截至目前,悦康药业已经拥有16个在研创新药项目,包括7个核酸药物,3个多肽药物,1个小分子化药,以及5个中药创新药,其中7个创新药已经进入临床阶段。在核酸药物方面,悦康的研发主要聚焦抗肿瘤和抗感染两个领域,已经提交Pre-IND的YKYY009并非悦康进展最快的核酸药物项目,用于原发性肝细胞癌治疗的反义核酸(ASO)药物CT102已经进行到临床IIa期。此外,用于预防狂犬病毒感染的mRNA疫苗YKYY010目前也已经进行到临床前GMP样品制备阶段。前述具有预防和治疗新冠的多肽药物YKYY017,宋更申将其称为一个革命性的产品。因为它不仅对多种新冠突变株有效,还具有广谱抗冠状病毒活性,对蝙蝠和穿山甲冠状病毒、SARS-CoV、MERS-CoV 以及普通 HCoV(229E,OC43 和 NL63)均具有抑制作用。在心脑血管疾病领域,悦康药业还打造了注射剂精细化制备技术平台。基于此,悦康药业研发的注射用羟基红花黄色素A也在近期取得重要进展,用于治疗急性缺血性脑卒中的Ⅲ期临床试验已经完成,并已准备NDA申报。宋更申强调,“对于一家企业来讲,创新药适应症肯定是要聚焦的”,因为从前端的发现阶段,到临床研究,再到上市后的学术推广和销售,都要有自己的擅长的领域。悦康药业在心脑血管领域就已经形成了临床优势和市场优势,其产品银杏叶提取物注射液的市场占有率处于行业优势地位,后续还将有多款心脑血管产品即将上市。03打通完整体系悦康是如何一步一步走到今天的?宋更申将此总结为,悦康药业既具备一家大型药企打通完整体系的优势,又在经营中习得了研发创新药所需的重视合作、重视人才、重视源头创新与重视专利的基因。2022年1月,悦康药业与中国医学科学院病原生物学研究所(医科院病原所)签署了《技术转让(专利权)合同》,合作开发针对新型冠状病毒感染的广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物,YKYY017就诞生于此。值得注意的是,在病毒融合抑制剂领域,中国是全球研发的高地,全球排名前10的科学家有4位就供职于医科院病原所,且均为YKYY017原研团队核心成员。从百年医药研发史来看,产学研合作往往是创新药的“源头活水”,悦康药业深谙此中道理。据了解,悦康已经累计承担国家重大新药创制专项、国家863重点项目、省级战略性新兴产业专项等省部级以上项目42项,其中22项国家级重大专项,获得国家科技进步二等奖2 项,成立了500余人的研发团队,与中国医学科学院、军事医学研究院、中山大学、中国药科大学等高校,以及张伯礼、陈可冀、韩德民、王辰、王福生、郭应禄等院士开展“产学研”合作,建立了以企业为主导的全方位创新体系。在专利方面,围绕LNP,悦康搭建了涵盖脂质纳米粒LNP设计、合成、制剂、后期评价一体化递送系统开发平台。依托于此平台,公司自主研发的阳离子脂质专利-“一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途的专利”(ZL202210034449.4),已经于2022年4月授权。专利中的可电离阳离子脂质具有全新化学结构,组合物具有生物可降解、安全性好、递送效率高、可提高核酸药物稳定性的优势,将极大的提升核酸药物的递送水平。该专利获得授权标志着公司突破了核酸药物递送系统的卡脖子技术,达到国际领先水平,对核酸药物创新平台具有里程碑式的意义,也标志着公司拥有了独立自主知识产权的可电离阳离子脂质,极大地增强了公司核酸药物的研发能力,拓展核酸药物管线,并且有利于公司持续的技术创新,提升核心竞争力。“单一产品的时代已经过去了。”宋更申表示,“做核酸药要有自己的递送系统,并搭建以核酸药为基础的靶点发现平台、高通量筛选平台、领先的工艺开发及规模化制备平台、完整的分析质控平台,这一系列的关键平台技术都要有效解决,才是一个很好的平台技术公司,所以我们进行了系统的布局,除了递送系统,我们在其他的关键技术上也都有突破。这些都做好了以后,我们会围绕着核心技术平台做一系列的产品。”宋更申坦言。做创新药,锚定方向固然重要,坚实的“地基”也必不可少。在宋更申看来,悦康药业积聚多年所形成的原料、辅料、制剂一体化优势以及仿制药提供的稳定现金流就是悦康药业进行研发创新的“地基”。“我们通过仿制药的基本盘,能有一个很好的现金流维持公司的发展,通过创新药的布局为未来积累更多好的项目,对未来的可持续发展提供源源不断的动力。”但宋更申也强调,“未来,我们的创新药营收占比将会不断提升,传统仿制药营收占比会逐渐下降,但最终创新药的营收占比将超过仿制药。”关于未来,悦康也已经做出明确规划,从2022年开始,悦康每年都会有IND,从2023年开始,悦康每年都会有NDA。“我们已经形成了很好的研发梯队。”宋更申自豪地说道。
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