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徐瑞华教授团队:ADC药物的发展现状与未来
2024-03-08
·
同写意
抗体药物偶联物
CSCO会议
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。近年来,抗体偶联药物(ADC)已经取得了突破性进展,成为抗
肿瘤
药物中发展最迅速的领域之一,但是尚存在诸多未满足的需求。近日,
中山大学肿瘤防治中心
徐瑞华教授团队于国际权威期刊Cancer Communications发表综述,系统概述了ADC药物的发展现状和未来方向。整理如下,以飨读者。徐瑞华医学博士、教授、博士生导师• 医学博士,
中山大学肿瘤防治中心
主任、医院院长、研究所所长,华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任,教授,博士生导师。•
中国医学科学院
学部委员• 中国临床肿瘤学会理事长• 中国抗癌协会副理事长• 中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员• 中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员• 中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员• 《Cancer Communications》主编• 研究生教材《肿瘤学》主编• 本科生教材《临床肿瘤学》主编以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇,入选科睿唯安(Clarivate Analytics)全球高被引科学家,连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。1背景生物制药创新技术促进ADC药物发展,开启了抗
肿瘤
治疗新时代。ADC药物由一个抗体,一个载荷(高效毒性药物分子)和连接子构成。ADC可通过特异性识别抗原,释放载荷杀灭靶细胞。部分ADC小分子可穿透细胞膜,进一步杀伤周围
肿瘤
细胞,称为旁观者杀伤效应。某些ADC还具有抗体免疫效应,如补体依赖细胞毒作用(CDC),抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖细胞吞噬作用(ADCP)。ADC药物和靶向及化疗药物存在以下差异。第一,传统抗体通过抑制信号通路或促进
肿瘤
生长的生理过程起作用。ADC在抗体结合
肿瘤
细胞靶抗原后,细胞毒载荷通过直接抑制
肿瘤
细胞有丝分裂或破坏DNA结构起到抗
肿瘤
效应。因此ADC具有更强的杀伤效率和较低的系统毒性。第二,对于靶向治疗耐药的患者,通过相同靶点起作用的ADC药物依旧有效。最后,ADC可以攻击新的治疗靶点如
TROP2
。目前(截至2023年3月)已经有15款ADC获批。体内效应和代谢过程,靶点选择,药物结构,识别部位和连接子类型等的任何变化都可以导致药物疗效、毒性、药代动力学和精准释放的显著不同。因此,抗体设计,连接子技术,载荷,连接过程,不同生物技术平台成为开发ADC的主要障碍。2ADC的获批和临床应用自2000年美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个ADC以来,目前已经有15款ADC获批,其中13款上市(表1)。
Belantamab mafodotin
因Ⅲ期试验失败退市,
Moxetumomab pasudotox
因销售不佳退市。
Mylotarg
因不良反应移除主要市场,剂量分割后在2017年重新获批。ADC的关键组分具有极大多样性。
CD33
是首个靶点,
HER2
是最常见靶点(表1)。主要IgG亚型是IgG1,但有2款是
IgG4
。IgG1抗体具有更长的血浆半衰期,更高的Fcγ受体(FcγR)结合效率,更强的ADCC和CDC效应,不易于组成多聚体。
IgG4
具有较弱的免疫活性效应,不需要抗体介导细胞毒作用时更为合适。2个ADC药物使用不可裂解连接子以降低脱靶毒性,大多数获批ADC(13/15)使用可裂解连接子以获得更好的旁观者杀伤效应。60%的ADC使用微管结合载荷,20%使用针对DNA载荷。使用拓扑异构酶(Top)Ⅰ抑制剂的载荷具有更高药物抗体比(DAR),更为高效。表1 截止2023年3月获批的ADC药物3ADC研发现状除了15款获批ADC外,目前世界范围内有189个ADC正在积极进行临床评估。在2016年前每年仅0~3款ADC进入临床试验,之后ADC开发井喷(图1A)。中国首个ADC于2014年进入临床试验,之后开始剧烈增长。 图1 ADC开发概况(A)2011~2022进入临床试验的新型ADC;(B)不同阶段临床评估的ADC数量(左:世界;右:中国)大多数新型ADC处于早期阶段,33款新型ADC进入中后期临床研究(图1B,表2)。
HER2-ADC
HER2
-ADC,
TROP2-ADC
TROP2
-ADC和
EGFR-ADC
EGFR
-ADC是最常见类型。中国除了
HER2-ADC disitamab vedotin
HER2
-ADC disitamab vedotin外,
TROP2-ADC SKB264
TROP2
-ADC SKB264和
EGFR
-ADC MRG003都进入Ⅲ期临床研究。
Claudin 18.2
也是有潜力靶点(图2A)。首个
Claudin 18.2
-ADC CMG901在
胃癌
患者中显示出良好疗效。前10种靶点ADC药物占所有ADC药物的48%(图2B),中国则为63%。表2 中后期临床研究阶段ADC靶点微管结合物是新型ADC最常用载荷,分别占世界和中国ADC的45%和49%(图2C)。Top Ⅰ抑制剂较DNA药物更多(图2C)。图2 目前临床评估的ADC管线靶点和作用机制多样性(A)前10个靶点;(B)ADC靶点多样性;(C)ADC载荷多样性根据靶点、抗体、连接子、偶联方法和载荷的多样性,以及不同组分的结合方式,建立了不同的ADC平台以快速探索和验证新型ADC(表3)。这些平台具有不同特性,基于各自核心技术开发不同的ADC产品。表3 ADC开发和技术平台4ADC的未来发展目前基于药物结构和最佳临床应用模式进行了诸多探索(图3)。图3 ADC结构创新和治疗优化策略01选择靶抗原目前获批ADC药物的靶抗原都是
肿瘤
细胞过表达的特异性蛋白。近来,新型ADC靶点研发也在更新。一个可行方法是使用
肿瘤
突变蛋白,因为和野生型蛋白相比,其具有更高的泛素化修饰水平,易于内吞和降解。靶向携带癌基因突变蛋白的ADC可最大化治疗特异性。ADC靶点开发还逐渐从传统
肿瘤
抗原扩展至微环境和
肿瘤
干细胞抗原。生物信息学和计算机辅助药物筛选技术极大加速了抗原选择发展。研究者试图整合多组学测序数据预测和开发新型ADC抗原。02抗体设计/新型递送工具目前多个技术平台致力于优化ADC抗体。未来方向包括选择抗体血清型,增加抗体人源化,调整和优化抗体结构等。部分设计思路包括条件性抗体ADC,双特异性ADC(表4),非内吞ADC,使用其他类型分子替代抗体,如移除单克隆抗体(mAb)递送结构,将载荷偶联至更低分子量多肽片段或另一种分子递送工具上。多种新药如肽偶联药物(PDCs),小分子偶联药物(SMDCs),适配体偶联药物(ApDCs)和纳米颗粒偶联药物(NDCs)都在开发中。表4 双特异性ADC管线03连接子连接子保证ADC递送控制。光反应性可裂解连接子已经出现,使用近红外(NIR)光锁定策略。在NIR光照射后,ADC在照射
肿瘤
区域位点特异性有效释放载荷。新型紫外(UV)光控ADC也有报道。研究者也在开发新型智能ADC,使用“点击释放”策略,在未来研究中极具价值。04偶联方法进展大多数ADC偶联于典型氨基酸残基,缺乏特异性,并导致DAR和药物分布异质性。位点特异性偶联技术包括抗体的工程化半胱氨酸结合,非自然氨基酸结合,糖基化结合和C端结合,使得抗体和小分子固定于位点并定量结合,具有更高的同源性、更好的稳定性和活性。
Dantari
的T-HDC技术使用多聚体分子将载荷“包裹”,载荷释放系统可携带更多载荷。05优化载荷载荷的发展趋势逐渐由细胞毒药物向其他非细胞毒机制药物发展,包括Top2抑制剂,
RNA多聚酶抑制剂
,
Bcl-xL
抑制剂和免疫刺激剂。另一个创新设计是前药-ADC,只能在进入
肿瘤
细胞后活化和释放。一个潜在策略是双载荷ADC,可以携带2个协同载荷达到更佳疗效。更多样的载荷正在研究,如抗体-自然杀伤(NK)细胞偶联药物,放射性核素偶联药物,抗体-小干扰RNA(siRNA)偶联药物,以及偶联激素,抗生素等。06临床前研究优化药物递送方案除了开发新型药物,如何改善现有药物疗效也值得探索。一个策略是使用分割/分期剂量方案,维持抗
肿瘤
剂量强度并降低峰浓度,有助于降低最大毒性,延长药物作用时间。一种核素偶联药物使得疾病“可视可治疗”。此外,可使用患者来源移植物模型或类器官进行药物敏感性分析指导治疗。联合临床前研究和临床实践可达到更佳的药物使用。07使用预测标志物筛选合适人群ADC主要依赖于抗体定位于治疗靶点,因此选择合适人群时,应首先考虑靶点表达。另一个考虑因素是载荷,载荷机制导致不同的ADC敏感性。ADC预测标志物是未来值得探索的方向。例如可根据ADC机制或药物代谢效应研究广谱标志物,也可以整合多组学测序数据分析,构建人群特异性ADC药物反应预测特征,或在靶人群中将治疗反应分层。此外循环肿瘤DNA(ctDNA)和液体活检进展也有助于寻找更广泛靶点。生物标志物指导精准人群分层和治疗是未来方向。08探索合理联合方案ADC联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等的联合研究正在进行。首先,联合化疗来自于传统化疗“1+1”概念。其次,作为新兴靶向化疗,ADC疗效很大依赖于靶向程度。因此增加ADC靶点抗原的联合方法可增强ADC治疗效应。此外,ADC联合放射性核素和化疗药物可能起到放疗和化疗的作用。目前针对
HER2
的ADC药物联合正在进行,但是
恩美曲妥珠单抗
联合
帕妥珠单抗
的疗效不令人满意。而
HER2
-ADC联合
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
可达到
EGFR
通路的持续抑制和良好治疗指数,可能是由于TKI具有改变细胞表面
HER2
分子丰度的能力。也有研究报道抗血管生成药物和ADC的联合。ADC联合免疫治疗的研究也在进行,如
Enfortumab vedotin
联合
帕博利珠单抗
治疗
尿路上皮癌
显示出良好疗效。ADC和免疫治疗联合使用时需要考虑ADC和免疫药物对于患者免疫系统的综合作用。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性和联合治疗的可能机制,ADC联合免疫治疗具有广大研究空间。目前有一些新的联合角度值得探索。双载荷ADC的设计开发具有联合效应,可直接定位于靶点,有助于降低非靶毒性。ADC联合放疗的初步数据显示有效。ADC新辅助治疗和2种ADC的联合也是未来探索方向。— 总结 — 作为创新疗法,ADC具有显著潜力和临床价值,但也存在挑战、困难和严峻竞争。目前正在探索新抗体形式,新递送系统,非内吞抗原靶点,新型细胞毒载荷和位点特异性偶联方法。但是,还有很多问题需要解决:对于作用机制更好的理解,发现治疗反应的有效生物标志物,增强药物穿透力,改善疗效的同时降低毒性,探索给药最佳模式,克服耐药等。ADC药物显示多种可能性,我们已经进入“万物皆可偶联”时代。ADC将变革抗
肿瘤
治疗的格局。参考文献:Ruan DY, et al. Development of antibody-drug conjugates in cancer: Overview and prospects. Cancer Commun (Lond). 2024;44(1):3-22.更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
中山大学肿瘤防治中心
北京平安整形外科门诊部有限责任公司
Dantari
适应症
癌症
胃癌
尿路上皮癌
靶点
Trop-2
CD33
HER2
[+3]
药物
玛贝妥单抗
帕西妥莫单抗
吉妥珠单抗
[+11]
标准版
¥
16800
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