一场如何出海日本的讨论｜第一现场

2023-07-06

交易

上市批准临床2期

// 一份关于中国药企出海意向的调研问卷结果显示，中国创新药企到日本开展临床试验和上市的意向排在第四，位居美国、欧盟、澳大利亚之后。多年来，中国生物医药企业普遍认为，日本是 “亚洲特殊的市场”（Asia ex-Japan），其法规严格、成本高昂，所以并不首选日本，也缺乏成功打入日本的案例。事实果真如此吗？日前在DIA中国年会上，一场“拨开迷雾，清除障碍，日本——中国出海下一站”（Japan as the next destination for Chinese Biotech/Biopharma - Demystify its hurdles/barriers）的论坛上，参与讨论专家认为，日本是一个十分理想的出海地，并能获得较大的商业利润。中国药企一旦下定决心出海日本，可以在当地找代理人或者自建团队，或授权交易，不同阶段的中国公司可能会有不同考虑，但一定会有所斩获。出海目的地：日本排名第几？海和药物的CEO董瑞平博士毕业于日本九州大学，对日本PMDA法规和当地临床试验环境十分了解，也没有语言沟通和文化障碍。该公司研发的多个抗癌新药均在日本开展临床试验、其中MET抑制剂谷美替尼（glumetinib）MET抑制剂谷美替尼（glumetinib）己在中日完成关键性2期临床试验，近期计划向PMDA递交上市申请，预计日本PMDA会结合在中国和日本的数据做岀判断。如能获批，这将是首个由中国公司在日本上市（而非授权转让）的产品（注：该药今年3月7日已在中国获批）。拓展阅读海和药物SWOT分析：专注小分子抗肿瘤新药海和药物：新药开发全球共赢爱科百发首席医学官李东辉回国之前，在日本留学工作20年。她表示，会努力说服公司CEO多考虑将日本的战略地位升级。海和药物和爱科百发都参与了中国药促会发起，研发客旗下《医药研发达人》主编、富启睿日本临床开发高级策略总监高野哲臣参与设计的调研问卷。在这份关于中国药企出海日本意向的调研问卷中，上述两家公司都将日本作为美国之后的意向市场。参与调研的共有25家公司，包括头部大药厂及新兴生物技术公司，如上海复星、恒瑞医药、绿叶制药、百济神州、基石药业、亚盛医药、宜联生物等。从调研结果来看，中国创新药企到日本开展临床试验和上市的意向排在第四，位居美国、欧盟、澳大利亚之后。（见图1）图1 中国药企出海开展临床试验和注册上市的市场优先级别来源|张志娟日本前DIA办公室总经理、副总裁植村昭夫博士认为，这是一个真实而又正向的结果。随着人们对日本的了解加深，这一排名或许会有所改变。植村昭夫中国药促会政策研究中心主任张志娟介绍说，根据调研结果，对于在日本开展临床试验，中国公司的主流观点是日本PMDA法规完善（特别是鼓励创新的制度）、咨询审查制度良好、临床试验质量高。但也存在一定挑战，包括中国公司不熟悉日本的CRO和临床研究中心、临床试验成本高、早期试验需纳入日本人群、患者招募速度慢、语言障碍等。对于在日本注册上市，参加调研的公司主要的观点为：日本是全球第三大药品市场，新药价格高，有较好的医疗保险系统、完善的审查体系和明确的审批程序；但缺点在于，试验规定和流程细节更严格，需要花费更多时间和心思处理各种细节和流程问题，所付出的成本和获益较低，不值得去发展。出海日本的优势百济神州高级副总裁、首席药政官闫小军女士认为，日本一大优势，在于其是全球第三大医药市场，65岁以上的老人占全球28%，老年疾病治疗药物需求巨大，有较强的购买力和健全的医疗保险制度。根据Credovo杂志文章《Drug Development Strategy in Japan 2021》，2020年日本医药市场已达到1360亿美元。闫小军针对日本市场，中国公司需要重点关注哪些疾病领域？张志娟指出，日本与中国排名前8位的疾病分别为非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等（见图2）。“中日疾病谱相似而又互补，分布之间错落有致。”张志娟说。图2 中日两国重点疾病领域及两国疾病谱互为补充。来源|张志娟第二个优势在于，1995年，作为ICH最早的三个成员国之一，日本遵循ICH指南，针对早年新药批准滞后的问题，其法规科学监管和鼓励创新的改革步伐逐渐加快。闫小军总结了PMDA鼓励创新的利好政策（见图3），包括优先审评（Priority review）、孤儿药认定（Orphan Drug）、附条件早期审批（Conditional Early Approval）以及先驱审查制度（SAKIGAKA）。特别是先驱审查制度，针对的是全新作用机制的产品、重症疾病、突出疗效等药物。拓展阅读日籍专家介绍日本临床试验法规及流程图3 日本PMDA各种鼓励创新的政策。来源|闫小军不过，日本卫材公司高级总监、亚洲法规事务负责人菊地优子女士提醒道，先驱审查需要先将日本作为全球第一个递交申报的国家，中国企业要注意这一点。菊地优子第三个优势是PMDA专业的咨询制度。日本的咨询制度分类细致、涵盖多方（见图4），围绕PMDA申报流程、试验启动之前、生物等效性试验、安全性和药学研发、1期试验启动前、2期试验启动前、2期试验结束以后、NDA之前及上市后临床研究等多个阶段。PMDA还设立会前会，为申请人提供更详细的会前咨询，且为免费会议。图4 日本PMDA 14项咨询通道来源|闫小军从东京专程来苏州参会的高野哲臣详细介绍了日本的PMDA咨询、临床研究、NDA和药品市场法规及环境现状。这是他疫情以后第一次来到中国。他用流利的中文感慨道，现下，从上海到苏州搭乘高铁只需要25分钟，这让他联想起日新月异发展的苏州工业园区和突飞猛进的中国创新药产业。高野哲臣他介绍说，PMDA咨询系统于2004年建立，2021年PMDA的新药咨询总数量为671（见图5），在PMDA咨询中不存在排队等候的情况。正式的咨询会议在申请后2~3个月内举行，且与我国不同的是，PMDA咨询均为面对面/在线会议，没有书面回复。会议记录在咨询会议后1个月内提供。如果想要了解参加试验的日本受试者数量等细节问题，可以在Pre-IND咨询中讨论。图5 日本PMDA咨询数量历年来的统计。来源|高野哲臣PMDA会在申请人制定出临床开发计划以后，对其研究计划、评价方法等给予申请人建议。当然，所有咨询的言语必须用日语，而且申请资料基本上必须用日语准备。中国公司应针对关键问题，做好讨论的充分准备，不要错过了与PMDA请教的机会。基于上述鼓励创新政策和咨询制度，PMDA批准的新药数量逐年平稳增长。据高野哲臣的统计，2022年PMDA批准新药174个，全新分子实体52个，对比欧美、日本新药获批数量依然具有竞争力（见图6）。图6 日本2021~2022年新药获批数量拓展阅读日本2020年批了哪些药？在调研中，一些中国公司担心PMDA冗长的审批流程。事实上，经过多年对“药滞”问题的改革，PMDA的NDA标准审批速度对比欧美及澳大利亚，是最快的审批机构。审批快，也是PMDA的优势之一（见图7）。图7 PMDA在2012~2021年对比其他监管机构的NDA审批速度来源|高野哲臣还有的优势在于，日本在医保定价环节对创新药相当友好。新药批准以后，每季度有都有定价机会。（见图8）图8 日本国家健康保险的药品定价体系来源|高野哲臣拓展阅读日本药品市场准入管理与中国有哪些不同？最后是来自日本医院和研究者的优势。日本开展临床试验的医疗机构数量达到3,032家，共参与试验的受试者人数为60,684例。通过中心伦理审查，与申办方签署的合同也用统一的模版，而CRC的职业流动率为10%，比起中国30%的流动率，日本显然更稳定。石药集团临床事业部总裁兼非肿瘤疾病领域首席医学官项安波博士拥有多年在日本工作经验。她说，日本的研究者接受了严格的教育和训练，形成了克制、科学、严谨的工作习惯，能沉下心、花时间做临床研究。此外，日本病人的依从性非常好。曾有一家日资大药厂在中日同时开展试验，试验方案一致，但数据质量日本明显比中国高，原因在于日本患者更细致认真地执行方案。出海日本的劣势在不少中国公司眼里，日本仍存在不少挑战（见图9）。图9 到日本开发的三大主要挑战来源|闫小军首先，如果在日本申报上市，必须要先建团队申请MAH营业资质，或者找当地具有MAH营业资质的代理人申报上市，这对于没有日本关系网络的中国药企来说并不容易。不过，已有CRO如富启睿、EPS、Tigerise、润东医药、希米科能提供此类服务，甚至与中国公司共同设立合资公司。其次的挑战是试验进度慢。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士在接受调研时说，百济神州历来重视日本，在全球多中心3期试验时会第一时间把日本加入，作为注册临床试验的一部分。不过，他希望日本试验费用较高和速度较慢的现状有所改善，让更多生物制药公司到日本开展试验。在亚盛医药首席医学官翟一帆博士看来，日本的临床试验环境非常好，如果在速度和成本上有所改进，亚盛医药未来会重点考虑日本。植村昭夫解释说，日本民众普遍认为临床试验是促进医学进步和发展新药的重要手段，愿意参与其中并为之付出努力。但日本国民非常关注临床试验的风险和副作用。加之80%的药品都能被医保支付，因此病人不愿意为了新药试验冒风险，也没有免费获取补偿的意愿，因此造成入组慢。另外，日本重视流程和细节以及质量，为了保证高质量的临床试验，有时候不得不牺牲速度。第三个劣势是成本高。张志娟说，以肿瘤药为例，日本每一例患者的试验费用比美国高28%，高成本令许多中国Biotech望而却步（见图10）。图10 日本3期临床试验每例患者的花费与全球和美国的对比来源|张志娟植村昭夫解释说，这是因为日本注重质量和精耕细作，人工费历来比全球水平要高，CRC拜访医院并不像中国安排得那么满，因为他们希望CRC有足够的精力做好每一项试验。随着人工智能在临床试验领域的应用，日本临床试验费用高的问题也有望得到缓解。第四是人才缺失。比起欧美留学的中国人，精通中日法规、日语的人才稀缺，而语言也是其中最大的障碍。最后，高野哲臣对日本临床试验的开展进行了总结。到2017年, 在质量上，日本良好；速度中等；费用较高。然而，自2020年新冠疫情以来，日本CRA监查的成本效益有所提升。（见图11）图11 日本临床试验的总体表现来源|高野哲臣中日数据互认是未来合作方向张志娟认为，比起降低费用，中日两国临床试验数据互认更为重要。目前，中日药监对于试验数据互认仍然处于讨论之中。PMDA规定，关键临床试验中日本患者占大概10%~15%的比例。拓展阅读日本PMDA：中国企业来申报，须遵循ICH E17中国企业可参见PMDA在2007年9月28日出台的“全球临床试验基本原则”【Basic Principles on Global Clinical Trials (PFSB/ELD Notification No. 0928010)】及2021年12月10日发布的“全球临床试验基本原则（参考案例）”部分修订通知【Basic Principles on Global Clinical Trials (Reference Cases) (Administrative Notice dated December 10, 2021)】。绿叶制药集团有限公司国际研发临床药理负责人李皛专程参加了这场会议，她向本次论坛的主持人之一、沈阳亦弘商学院研究员苏岭提问：中国公司如何以中国人群数据到日本递交。苏岭认为，PMDA牵头制定的ICH E5、ICH E17为中国企业在日本开展临床试验提供了提纲挈领的指南。中日两国在药物研发方面有一些共性问题，与其他地区相比更容易被关注，如种族敏感性、药物作用的地区差异等，这些已体现在ICH E5和E17指导原则里。但在全球同步开发的实际工作中，如何运用ICH指导原则中的原则，根据不同疾病、药物、人群、诊疗实践等具体情况，计划、设计、开展MRCT，还需要更多经验。李皛苏岭拓展阅读中日临床数据相互接受：黎明破晓前？李皛认为，中日同为东亚人群，种族差异较小，中国企业可以考虑如何用中国人群的数据外推到日本人群，降低试验难度与费用。她建议中国药企尽早开展与PMDA沟通，在2、3 期试验中收集PK样本，提前规划相关定量药理建模模拟工作，提前规划以中国人群为中心的中日共同临床研发。高野哲臣认为，中国与日本在大多数项目上，对ICH E5内在和外在种族因素的考虑十分接近。同时ICH E17还包含“集中区域”的概念（Pooled Regions，即在试验计划阶段汇集一些国家和地区，这里的受试者被认为与研究中疾病和/或药物在内在和/或外在因素方面有足够的相似性）。“从监管科学来看，中日在罕见病药物和儿科药物等临床开发的合作更为合理，也更值得期待。”他说。近年来，各大制药公司也日益重视中国和日本。根据张志娟介绍，各药企将中国和日本纳入MRCT的数量逐年增加，从2007年的40项增长至2022年的122项（见图12）。图12 将中日纳入各药厂MRCT的数量逐年增加。来源|张志娟中日合作的高潮初现？除了海和的谷美替尼，据闫小军梳理，2021年6月深圳微芯的西达本胺、2022年9月传奇生物CAR-T新药西达基奥仑赛已在日本获批。据思路迪首席战略官、首席医学官肖申博士介绍，思路迪全球首个PD-L1皮下注射剂恩沃利单抗 PD-L1皮下注射剂恩沃利单抗已在日本完成1期临床，正与PMDA确定研究方案，计划在日开展2期关键性试验。这些都是中国公司在日本留下的一些“足印”。根据岸金国际骆世忠老师的统计，从2018-2021年，中日药企之间的授权交易达到13项。今年1月23日，和记黄埔与武田11.3亿美元里程碑付款的呋喹替尼交易，以及7月5日，中生制药子公司F-star与武田合作开发新一代多特异性免疫疗法，武田将支付约10亿美元里程碑金额，这些都是国内为数不多经过多年自主研发，并被日本大药厂相中的案例，将中日医药合作推向了新高潮。那么，到日本出海的战术如何考虑？最近刚刚针对中日出海业务而建立的EPS创健总经理梁非说，中国公司关键考虑有三点，市场、时间与成本。显然，日本在这三方面有一定优势，值得中国公司尝试。EPS 创始人严浩多次在苏州发表言论说，中日医药合作交流已从暧昧走向实质阶段，下一步需要更多实际行动。梁非拓展阅读到日本注册申请药品，日籍专家告诉您全景图| 手记日本独特的文化研发客在调研中发现，除了科学、商业逻辑，日本还有独特的文化，中国人必须知己知彼。日本对新鲜事物持谨慎态度，需要做大量调研、详细计划才能做出决定。李东辉博士在跨国公司工作时，感受到日本团队需要较长时间“热身”，中国团队执行速度较快，但日本团队的项目计划最严谨。其次，日本对细节和质量追求极致。这令中国人倍感挑战，宁愿到“一带一路”或东盟等比较宽松的国家也不愿意去日本。然而，有时细节决定成败，未来中国制药需要高质量发展，细节尤其重要。还有，日本人对合作伙伴十分忠诚。虽然前期建立信任需要花较长时间，但一旦达成默契，他们将是一辈子的朋友，极少背信弃义。笔者了解到，安波当年在本土生物技术公司，与日本公司合作时，由于她懂日语，建立了良好的信任，他们把产品转让出去时就像把孩子托付给对方一样，千叮咛万嘱咐，一路指引。中日医药与新材料创新中心及辉粒药业创始人许平也如此认为，建立信任和信心非常重要。拓展阅读中日医药交流合作“架桥人”许平笔者认为，中国产品虽然屡屡在全球获批，但如能在高标准且以细致严谨著称的国家上市，则证明了中国产品的质量和实力。因此，出海日本，在某种程度上并不完全为了市场回报，学习、成长、经验积累、能力培养或许更为重要。（致谢所有讲者对本文的斧正）本论坛参与人员（张志娟女士为线上演讲）编辑｜戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第1913期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com