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第3代长效升白药中美上市启示:老牌药企也需创新药焕新春
2023-11-22
·
药渡Daily
抗体药物偶联物
并购
专利到期
细说起来,
亿帆医药
也算得上千禧年那波成立的中流砥柱企业。一路发展至今,彼此之间的行为轨迹也大抵相似——流通代理,仿制引进、自研造血。它的前身是
合肥亿帆医药
,成立于2003年,以药品配送和代理起家。而从两票制政策出台的2017年回望过去,如果停留在经销商阶段,那么
亿帆医药
也只是死伤惨重的someone。但正如每一个存活至今的老牌药企一样,转型是必经的道路。但相比仿制药企猝不及防所遭受的集采痛击,
亿帆医药
相对走得没有那么阵痛。2014年,
亿帆医药
找上
鑫富药业
,重组上市获得一大笔资金。此后开始一路大量并购制药企业/管线:从国药一心买了7个
血液瘤
产品,收购创新药公司DHY半数股权,境外并购
NovoTek
、
SciGen
等等,花钱妥妥“暴发户”做派。但医药的特性在于,一款“爆品”跑出,就有可能收回全部成本。当初DHY旗下的子公司
上海健能隆
,现更名为
亿一生物
,就贡献了一款重磅升白药——
艾贝格司亭α注射液(F-627)
——继上半年成功国内上市后,11月又成功闯关FDA,以
Ryzneuta
为名成功在美上市。只需要一个杠杆,
亿帆药业
就可以撬动某个细分市场。那么,
F-627
会成为升白药的黑马吗?升白药突然杀出一匹黑马去年以来,靶向化疗ADC的热度节节攀高,但目前获批的一线疗法中,ADC也多是以和免疫检查点抑制剂联用出现,作为不适用化疗的替补选手。换言之,
肿瘤
治疗手段中,化疗的地位仍然无可撼动。这也意味着,化疗所带来的常见副作用,仍然有解决价值。
骨髓抑制
是化疗的常见副作用,其中生存时间最短的粒细胞数量率先降低。粒细胞水平变化的U型曲线,常常开始于药物治疗的第1周期;而后2周左右下降到最低点,至自然恢复往往需要等待3-4周时间。但重度的粒细胞减少,“轻”则导致化疗剂量降低/延迟给药,甚至终止给药,致使
癌症
患者的临床疗效降低;重则引起
细菌感染
等并发症,致使患者死亡率显著升高。临床上,
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
是预防和治疗
中性粒细胞减少症
的主要手段之一——有数据表明,自第1化疗周期起使用
G-CSF
进行一级预防,可使得
中性粒细胞缺乏
伴发热(FN)风险降低50%。目前市场上,既有短效也有长效
G-CSF
,既有原研也有仿制药。全球首款短效G-
CSF非格司亭(Neupogen)
CSF
非格司亭(Neupogen)由
安进
于1991年推出市场;而后在2002年,安进复又推出它的长效剂型
培非格司亭(Neulasta)
。从时间上也可看出,
培非格司亭
的专利期已过。在2018年,美国市场上开始涌现出一大批它的仿制药,其中销售额尚可一提的是山德士推出的
Ziextenzo
,2022年卖出4.33亿美元,但相比原研药
培非格司亭
的20.51亿美元,仍有很远差距。墙外竞争火葬场,墙内也不好过。在
F-627
获批之前,国内已经有6款长效
G-CSF
获批,形成了由
石药集团
的津优力,
齐鲁制药
的新瑞白和
恒瑞医药
的艾多三足鼎立的场面,后来者
山东新时代
的申力达、
双鹭药业
的久立、
复星医药
的佩金,尚未成一方气候。那么,
F-627
能从其中突围而出吗?这个问题也叩问着
亿帆药业
。
F-627
的结构
F-627
有它的特别之处,首先它是全球首个双分子
G-CSF
Fc融合蛋白,获得了疗效增加、半衰期延长的双重buff:不光是化疗周期只需给药1次,在疗效方面也拔高为
培非格司亭
的2-3倍。其次在安全性方面,
F-627
造成
肌肉疼痛
、
骨骼疼痛
和脱离率更低,解决了二代长效
G-CSF
药物因采用PEG化修饰而造成部分患者出现过敏的副反应。上述提到的国内3个G-CSF 长效头部选手都是采取了PEG化修饰,这是
亿帆药业
为之自信可超越前辈们的一点。撬起临床的杠杆如IQVIA数据统计,2022年全球
G-CSF
全球市场份额为60.2亿美元;回观国内,中国的
G-CSF
规模大约为150亿元,其中有90%的市场规模都由长效
G-CSF
贡献。考虑到化疗所铺开的摊子,升白药的市场还会进一步扩大。在
G-CSF
之外,新型升白药
GEF-H1
激活剂普纳布林曾被寄予厚望。
恒瑞
以总计不超过13亿元价格从
万春医药
中license-in该药物,用于治疗由化疗引起的
中性粒细胞减少症
。
恒瑞
打了一个算盘,普纳布林和自己旗下的长效
G-CSF
艾多协同使用,会成为
中性粒细胞减少症
这一适应症中的重磅拳头搭档。然后事态后续发展却出乎所有人意料。当
万春医药
向FDA提交
普纳布林
的上市申请被猝不及防打回之后,
恒瑞医药
陷入了有关
普纳布林
的临床试验争议泥潭。今年9月,北京第二中级人民法院公布民事裁定书,批准
恒瑞医药
对于冻结
大连万春
名下2亿元资产的财产保全申请。
普纳布林
没有打开美国市场,但是
F-627
打开了。对于一款药物的未来销售的预期insight,就在临床试验中。那么,回过头来看
亿帆药业
,
F-627
的临床试验又是表现如何?中国进行的III期研究SP11631中,在至少接受过4个疗程的
乳腺癌
化疗的入组患者中,
F-627
分别达到了主要和次要指标,即与
协和麒麟
的升白药惠尔血并无统计学差异。具体来说,第1化疗周期内3级或4级
中性粒细胞减少症
的平均持续时间,
F-627
组非劣于对照组惠尔血组,分别为0.68天和0.71天,
中性粒细胞减少症
的发生率分别为34.2%和42.9%,以及第1化疗周期内FN的发生率,分别为0.8% 和1.7%。境外进行的两项III期研究
GC
-627-04和
GC
-627-05也选择了
乳腺癌
患者,也均达到了主要和次要目标,其中
GC
-627-05的对照组选择了
安进
的
培非格司亭
,且效果不劣于后者。国内方面,
亿帆药业
将
F-627
的相关权益于2021年12月授予正大天晴南京顺欣,并获得最高可达2.1亿元的首付款与里程碑付款,及分级的净销售额提成费。今年5月上市后,
F-627
的正式定价为5998元/支,坦白来说,相比
恒瑞
的
艾多
之类已被纳入医保,总疗程用下来的价格要比
F-627
少一半。不过我们也能看到,
亿帆药业
也正在积极推进医保谈判。根据方正证券估算,如果
F-627
参与国谈,降价为3000元/支,以及此后每两年定价略有下调,按照市场规模估算出
F-627
在国内的销售峰值将有望超过30亿元。海外的搏斗更为激烈,和国内一样,
亿帆药业
在国外当地寻找代理商。将
F-627
的美国权益授权给
ACROTECH
公司;将德国、瑞士的商业化权益许可授权给
APOGEPHA
公司;将希腊及塞浦路斯的商业化权益许可给
KALTEQ
公司。另一款生物药管线2023年上半年,
亿帆医药
总创收达到19.4亿元,同期增长9.87%。而进一步看营收来源,发现中成药和化药占了近两壁江山。相比之下,生物药的营收收入相差了一个量级。但是伴随
F-627
为代表的管线的逐步实现商业化,生物药将成为
亿帆医药
第二增长曲线。在
亿帆医药
的生物药版图中,还有一个值得关注的候选药物是
F-652
。作为全球首个进入临床研究的重组
IL-22
融合蛋白药物,
F-652
目前在研适应症包括
酒精性肝炎
、
慢性肝衰竭
急性、
移植物抗宿主病
、
坏死性小肠结肠炎
(常见于新生儿)。除了最后一项,前3项适应症都在中美两地开展了临床研究,并已经进展到II期阶段。以
慢性肝衰竭
急性来说,这是一种在
慢性肝病
基础上出现的
急性肝损伤
症候群,具有高病死率。我国作为“
乙肝
大国”,
慢性乙肝
的患病人数已经达到3000万左右。临床前数据显示,
F-652
可通过逆转肝内
STAT1
/
STAT3
激活失衡,促进肝脏再生和减少
细菌感染
从而改善
慢性肝衰竭
急性小鼠的存活率。此外,
F-652
在移植物抗宿主病和
酒精性肝炎
适应症上均通过了美国FDA IIa期临床试验,并获得
移植物抗宿主病
孤儿药资格。
酒精性肝炎
也正面临着治疗方法短缺的困境,常用的激素疗法主要疗效指标的达成反应率仅为6-12%,而
F-652
却能达到82%。简而言之,“万金油”的
F-652
,瞄准了近50亿美元的潜在市场。如果
F-652
能成功上市,哪怕只取一瓢,对
亿帆医药
来说,也是动辄十亿美元的营收增长。小结
亿帆医药
是国内老牌药企,但在很多人的印象中,这家药企还是以原料药和中成药为主,而忽视了其向创新药转型的魄力。第三代长效
G-CSF
的
F-627
先后在国内外同年获批
中性粒细胞减少症
,打开国际化窗口。而后瞄准4项适应症,更“万金油”的
F-652
也在中美两地进入II期临床试验。当大家习惯盯着创新药企的动态时,传统药企借助其殷实的资金以及销售渠道等历史积淀,通过引进或自研创新药管线,在新型生物药的开发方面,同样占据了不可小觑的一方。参考资料
亿帆医药股份有限公司
2023年半年度报告摘要
艾贝格司亭 α 注射液(CXSS2200018)
申请上市技术审评报告,2023.07方正证券:
亿帆医药
F627
获批FDA上市,国产创新药出海不断拓展
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机构
亿帆医药股份有限公司
Hefei Yifan Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
NovoTek Pharmaceuticals Ltd.
[+18]
适应症
血液肿瘤
肿瘤
骨髓抑制
[+13]
靶点
G-CSF
CSF
GEF-H1
[+4]
药物
艾贝格司亭α
非格司亭 (安进)
非格司亭(Sandoz International GmbH)
[+5]
标准版
¥
16800
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