礼来开启AD药物新纪元

2024-07-03

临床结果上市批准临床2期

一丝曙光击穿黑暗。 7月2日，礼来Aβ抗体Donanemab（商品名：Kisunla）获得FDA批准上市，用于治疗早期有症状的阿尔茨海默症（AD），定价695.65美元/支。阿尔茨海默症是全球公认的研发黑洞，近20年的时间里，AD新药领域的研究几乎全军覆没，上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈。随着礼来 Donanemab上市，AD药物新纪元正式开启。研发“死亡谷” AD发病机制复杂且临床试验审核程序非常严苛，AD新药研发有着业界公认99.6%的最高失败率，被称为药物研发“死亡谷”。阿尔茨海默病（AD）治疗主要以对症治疗为主，根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》建议，针对AD的临床一线治疗主要分为认知症状治疗、精神行为症状治疗和中医药治疗三种疗法。 1、认知症状的治疗目前用于治疗AD的临床一线治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂。（1）胆碱酯酶抑制剂（ChEI）胆碱酯酶抑制剂（ChEI）：ChEIs对轻中度AD痴呆认知、功能、总体有效，用于重度AD痴呆仍可获益。多奈哌齐10 mg/d可产生最佳维持效果，认知获益突出，安全性好。卡巴拉丁9.5 mg/d贴剂可产生最佳维持效果，认知和总体获益与12 mg/d胶囊相当，安全性优于胶囊。加兰他敏24 mg/d可产生最佳维持效果，总体获益明显，安全性好。当一种ChEI初始药物缺乏满意的疗效或不耐受时，换用另一种ChEI可获得与初始药物相似的效果。（2）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚20 mg/d对中重度AD痴呆的认知和总体有轻微疗效。美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中重度AD痴呆的认知、总体、行为有协同效应。 2、精神行为症状的治疗目前针对AD精神行为症状的治疗则主要非典型抗精神病药和5-羟色胺类药为主（1）非典型抗精神病药：非典型抗精神病药可缓解AD引起的精神和行为症状，但都有加重认知损害等风险。奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出，利培酮次之，喹硫平再次之。（2）5-羟色胺类药：匹莫范色林对AD痴呆的精神症状有短期效益。 3、中医药治疗中医药治疗AD痴呆可根据临床分期，通过辨证施治进行个体化治疗。清宫寿桃丸对前驱期AD认知有益，银杏叶提取物EGb761对早中期AD痴呆认知、行为和功能有轻微疗效。序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益。图1 中医药治疗AD的贯序疗法图片来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》各靶点在研药物 1、Aβ靶点在研药物（1）Remternetug（LY3372993） Remternetug是礼来旗下一款IgG1单克隆抗体，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第三个氨基酸的焦谷氨酸修饰。目前处于3期临床阶段（TRAILRUNNER ALZ 1），预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 2023年1月，Remternetug注射液获得中国药品审评中心（CDE）批准进入临床阶段，并于2023年4月被授予突破性疗法认定。根据2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上发布的1期临床试验结果，Remternetug可快速且稳定地减少AD患者的淀粉样斑块，但会引发淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的常见副作用（图2）。图2 Remternetug的有效性和安全性数据图片来源：Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study. （2）Valiltramiprosate（ALZ-801） ALZ-801是Alzheon公司研发的一种口服小分子抑制剂，通过阻断淀粉样蛋白寡聚体形成来阻止淀粉样蛋白斑块的产生。ALZ-801是III期临床失败的Tramiprosate的前体药物（pro-durg），它在2017年获得了美国FDA的快速通道资格。当前，ALZ-801正处于针对带有APOE4/4纯合子的早期阿尔茨海默病患者的3期临床研究，预计在2024年第3季度公布数据并申请新药上市许可。2022年9月，ALZ-801在2期生物标志物临床试验中取得积极结果，显示其能显著降低患者的血浆P-tau181蛋白水平，并具有潜在的神经保护作用。此外，ALZ-801在2000多名患者中未见血管源性脑水肿，表明其具有良好的安全性。（3）Galectin-3抑制剂（TB006） Galectin-3是一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白，参与细胞凋亡、粘附、增殖、迁移等多个生理过程，并在多种神经退行性疾病中高表达。它与Aβ、P-tau等蛋白质结合，导致有毒低聚物形成，损害阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。TB006是一种靶Galectin-3的单克隆抗体，通过结合Galectin-3使其无法与Aβ、P-tau等蛋白质结合，从而减少斑块沉积，恢复神经元之间的交流。 TrueBinding公司于2022年11月宣布其靶向Galectin-3的TB006人源化单抗在1b/2a期临床试验中达主要终点，并在12月展示了结果，显示TB006具有良好的安全性和有效性，显著改善患者认知和功能，CDR-SB评分变化为-0.44分，相较对照组差异为63%。 2、Tau蛋白靶点在研药物（1）甲磺酸氢甲硫堇HMTM（TRx0237） TRx0237是TauRx Pharmaceuticals公司开发的一款Tau蛋白聚集抑制剂，主要靶向Tau蛋白、TDP-43蛋白和突触核蛋白的异常聚集及纤维缠结。该药目前正在海外针对因阿尔茨海默症引起的轻度认知障碍患者开展III期临床研究，III期临床试验LUCIDITY的结果显示，接受16mg/天TRx0237的受试者在12个月内神经丝轻链减少93%。 2022年4月，TRx0237的三期临床试验在中国获批，计划招募约400名受试者，预计于2025年Q2完成。这一研究旨在评估TRx0237的疗效和安全性，并补充国际上LUCIDITY研究的结果（图3）。图3 TRx0237临床试验进展情况图片来源：https://www.alzforum.org/therapeutics/hmtm （2）抗微管结合区Tau抗体E2814 抗微管结合区Tau抗体E2814是卫材与伦敦大学学院合作研究的成果，该抗体在临床前研究中已显示能有效抑制Tau蛋白在体外的聚集。显性遗传阿尔茨海默氏网络试验单位（DIAN-TU）已选择E2814作为其DIAN-TU Tau研究的抗Tau药物中的第一个探索性治疗。目前，E2814正在华盛顿大学圣路易斯分校进行II/III期临床试验。 3、神经炎症靶点在研药物（1）马赛替尼（Masitinib）马赛替尼是由法国AB Science公司研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制特定蛋白激酶和受体CSF-1R来减少肥大细胞和小胶质细胞的活性，从而重塑神经元微环境，发挥神经保护作用。（2）Bezisterim（NE3107） NE3107是BioVie公司研发的一种小分子药物，是一种口服、可穿过血脑屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰岛素增敏和ERK结合特性。2期临床试验结果显示，NE3107能改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知和生物标志物水平，目前正进行3期临床试验（图4）。图4 NE3107分子结构和作用机制图片来源：太平洋证券 4、突触可塑性靶点在研药物（1）Blarcamesine（ANAVEX®2-73） ANAVEX®2-73是由Anavex Life Sciences Anavex Life Sciences公司研发的一种Sigma-1受体激动剂，有助于恢复神经细胞稳态和促进神经可塑性。在2022年12月，该公司公布了ANAVEX®2-73的2b/3期临床试验结果，显示该药物显著改善了早期阿尔茨海默病（AD）患者的认知能力，达到了主要和关键次要终点，该药目前已提交NDA申请，距离获批上市指日可待。图5 ANAVEX®2-73临床试验进展情况图片来源：https://www.anavex.com/ （2）AR1001 AR1001是由AriBio公司研发的一种靶向磷酸二酯酶-5的小分子抑制剂，具有神经保护作用，且对淀粉样斑块和Tau蛋白显示积极效果。在2期临床研究中，接受AR1001治疗52周的轻度阿尔茨海默病患者在10 mg组和30 mg组分别有15.1%和46.3%的评分改善。当前AriBio公司正在进行3期临床研究，以进一步评估其在早期阿尔茨海默病人群中的疗效和安全性。创新疗法未来可期近年来，阿尔茨海默症创新药物研发主要集中在其关键病理生物标志物—β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，最近三年，有两款针对Aβ的单克隆抗体药物—Aducanumab和Lecanemab已被美国FDA批准上市，用于治疗前驱期和轻度AD患者。这些创新药物在清除AD患者大脑中所积聚的β淀粉样蛋白方面，均表现出了显著的疗效。 1、Aducanumab疗效争议尽管Aducanumab在2021年初公开的临床试验数据显示其在减缓认知能力下降方面并不一致，且具有较高的不良反应发生率，FDA还是在2021年6月加速批准其用于治疗前驱期和轻度阿尔茨海默病（AD）患者。然而，由于疗效和安全性备受质疑，阿杜卡尼单抗未能在临床上广泛应用，销售额远低于预期，2021年和2022年仅分别达到300万美元和480万美元。 2、Lecanemab登陆国内市场 Lecanemab是Biogen和卫材联合开发的人源化单克隆抗体药物，于2023年1月获得美国FDA加速批准，并于2023年7月完全批准用于治疗阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。这是自2003年以来首个完全获得FDA批准的阿尔茨海默病新药。其靶向可溶性Aβ聚合体，具有显著的临床效果和较好的安全性。 2023年10月12日，该药物在海南省药品监督管理局审核通过，并于2024年1月9日获得国家药品监督管理局批准在中国上市，定价为2508元/瓶，2024年6月26日，Lecanemab在国内首次开方，这一进展标志着我国在AD药物精准治疗领域进入了一个新的阶段。参考资料 1.《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》 2.Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study. 3.Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease. 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 德清君转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦