傅新元：如果人生有使命，我的使命就是为生命科学做点贡献

2022-07-31

创新药仿制药并购疫苗

总是有人惊叹他耀眼的职业经历，也常常有人质疑他的直言不讳。在我印象中，他就是一位张扬却又谦逊的、善于倾听一切主张却又从不在意别人评价的、据理力争无所畏惧又从来不计个人恩怨的、棱角分明又喜欢广交朋友的有点另类的科学家和创业者。五年前，在杭州医药创新大会上与这位留长发戴礼帽的科学家初次相识，当时感觉他好酷。四年前，我邀请他作为演讲嘉宾参加在北大医学部举办的“遇见”演讲会，他欣然应允；后来得知，那一年刚刚创业的他像所有创业者一样忙得四脚朝天，因为来不及准备，他演讲时穿的西服是临时在机场买的。两个月前，我再次向他发出邀约：是否可以作为“连续创业者”接受访谈？他简短地微信回复我“谢谢，我看看日程”。采访的那天他正在杭州参加一个医药论坛，他从会议现场挤出两个小时在线回答了我提出的几十个问题，视频中依然戴着礼帽，依然神采飞扬，似乎永远不知疲倦......傅新元：生物医学家，教授；首届 CUSBEA （中美分子生物学生物化学交换计划）学者，哥伦比亚大学分子生物学博士。历任耶鲁大学医学院教授，清华大学人类基因组研究所所长，美国印第安纳大学医学院免疫学和微生物系教授，新加坡国立大学医学院生物化学系主任和教授，南方科技大学生物系讲座教授、校长特别顾问。现任四川大学华西医院人类免疫和炎症实验室主任，成都前沿医学中心免疫炎症研究院院长。健艾仕生物医药科技（杭州）有限公司创始人、董事长兼首席科学家。▌“我希望有一天，我的100万美金能发出去”“J.P 摩根举办的世界最大的医疗会议上，主办方对新药来源进行了报告：美国57%、日本13%，中国0%。中国在报告中没有一个新药，屠呦呦的青蒿素也不例外，因为屠呦呦只是发现了青蒿素对疟原虫的作用，而青蒿素的专利是诺华的.....过去30年来仿制药在中国取得了巨大成就，但我想强调的是，经过30年的积累后我们应当有自己真正的创新药，源头创新、靶点创新、机制创新，在前人基础上超越前人才是我们应该做的，特别是中国经济体量已经达到第二这个关键的时候。因此，什么是创新药？我总结了5条标准，满足这5条标准就意味着中国新药市场的独立。1）全新的作用机理；2）全新的结构；3）拥有自主知识产权；4）能超越目前治疗药物的药效；5）国际认可，特别是美国FDA批准上市。”这是傅新元在“2019中国医药健康产业发展大会暨第四届中国医药研发•创新峰会”上的一段演讲。这段演讲中提及的创新药五条标准被医药业内人称为“傅氏五条”，早在2018年的医药圈中就被传得沸沸扬扬。显然，傅新元并没有因为争议而闭口不言，而是在各种正式或非正式的场合一直在坚持他自己对创新药的定义和主张，甚至还摆下擂台，对“傅氏五条”的成功挑战者承诺奖励100万美元。“现在中国的技术和资本力量已经有底气了，需要做的是改变心态，逐渐从边缘走到主流。许多中国医药界企业家很聪明也很智慧，我对此有信心。所以，我提出5项金标准的本来用意是在中国倡导一种追求源头创新的文化。国内一位知名的药物科学家和我一起立下字据接受挑战，他说10年后中国一定能做出这样的创新药，如果做不出他赔我100万美金。如果能有一个真正符合5项金标准的创新药做出来，那时中国就真的了不起，我希望有一天我的100万美金能发出去。”▌“少年时代的我，在苏北荒原被书中的西方文明吸引”二十世纪六十年代末到七十年代中，傅新元随父母从南京下放到苏北荒原淮安，初中时每天要步行十公里去上学，后来转到淮安县立中学读高中。中学校长是一位非常重视文化教育的老革命，他在全校大会上对傅新元“挑灯夜读、自学攀登知识高峰”予以高度称赞。“在那个寂寥的荒原几乎无事可干，却非常适合思考人生。我常想长大了能干什么？我的人生究竟要走什么样的路？农村缺乏适合我的老师，我只能自我学习、自我成长。那一年我13岁。”那时的新华书店摆放的基本上全是进步书籍，傅新元偶然发现了马克思的著作，不仅有中文版，还有德文和英文版。“我当时非常兴奋，心想这个人是谁？他究竟做过什么？为什么中国人要学习他？”16岁时，傅新元几乎看遍了马恩选集四卷集，其中最重要的著作《共产党宣言》不仅看了中文版，还把中文和德文进行了比较，并因此自学了德文。当时中央编译局翻译出版的《哥达纲领批判》一书，被傅新元发现德文翻译本有一个错误，他就写信给编辑部，后来收到编辑回信的开头竟是“傅新元先生”，他哈哈大笑，因为那时他还只是一个中学生。“当时的中国文化产生了断层，我的自学之路就偶然从马克思主义开始。我把零花钱都拿到书店去购买商务印书馆或中华书局的各种翻译书籍。罗素帮我打开了另一扇门：个人自由精神的体验，直到现在我还保留着他的著作《西方哲学史》。西方哲学家更强调理性，那么理性的源泉在哪里？我们怎样从理性中找到自己？”少年时代的傅新元在书中看到的世界与眼前荒茫的苏北原野完全不同。他渴望到书中那些地方去学习，学习西方语言就成为必须跨越的第一步。当时几乎没有什么英文教材，很幸运他在书店找到一本《English 900》，于是每天偷听收音机里“美国之音”教授的英语900句。“有了一定的英文基础后，我当时最大的心愿就是去看西方文明。少年时代的我深受马克思的影响，认为自己不仅仅是一个中国人，还是一个世界公民，虽然那时我生活在淮安偏僻的农村里。”▌“《重组DNA》一书，成为我的生命科学启蒙读物”高中毕业后，傅新元成为淮安县一名农村小学教师。最喜欢逛新华书店的他，尤其喜欢在书店里的内部书籍销售点淘书。一次，他偶然发现了一本蓝色封皮的厚厚的大开本书，封面写着《Recombinant DNA（重组DNA）》。“之前我从来没有听过‘重组DNA’这个词。那本译作提出一个完全出人意料的问题：人类从石器时代到金属时代再到机器时代的发展进程中，改造外部世界的能力一直在增加，但是人类能不能改造自身？这个问题太有挑战了，原来人类还有这么伟大的目标？还可能从基因水平上改造自己？”《重组DNA》因此成为傅新元的生命科学启蒙读物，也为他打开了另一扇窗：原来还有这样一种学科可能对人类产生更为深刻和巨大的影响。实际上傅新元原本最感兴趣的是物理学，他曾经从淮安专门到南京大学，找到了南京大学教授、中国核物理学家、居里夫人的学生施士元辅导他理论物理和固体物理学。“当时施教授还住在一座很雅致的别墅里，开门见到风尘仆仆来向他求教的我，非常惊讶。”不久后，傅新元竟意外地进入大学与生物学结缘。1977年，高考制度改革，傅新元参加了淮阴地区的高考。但淮阴教育局不允许公办教师出去读大学，理由是“如果教师都考大学走了，学生谁来教导呢”，因此，那一年淮阴地区的公办老师虽然可以参加高考，但准考证和考试结果都被淮阴地区教育局挡下，无法被大学录取。傅新元却成了唯一的例外。“我跑到淮阴教育局局长的家里据理力争，但没有结果。第二天我又跑到江苏省教育厅，我至今记得那天正好是1978年的元旦。中国政府有一个不成文的规矩——节假日都是领导带头值班，那天值班的正是教育厅厅长。我向他展示我作为‘人才’的证据，包括施士元的推荐信、中央编译局的信件和我自学的书籍和论文等。”刚刚被平反的教育厅厅长对知识分子保有很大的同理心，他记下了傅新元的准考证号码。那年9月开学后，傅新元的很多学生都拿到了大学录取通知书，他的却杳无音信，他暗自下决心准备再报考周培源的物理学研究生。一个月后，他突然收到一封信，是南京师范学院（现南京师范大学）的录取通知书。“我有点懵，因为我没有报考过南京师范学院。后来一位在淮阴教育局工作的朋友告诉我，原来那位教育厅长很有智慧，他找到淮阴教育局，请他们批准我去南京师范学院读大学，因为毕业后可以再回到淮阴当老师。于是经淮阴教育局批准，我就幸运地进入了南京师范学院。”南京师范学院的前身是金陵女子大学，校园非常优美。当时只有生物系还没有招满，于是傅新元就被分到生物系学习生物学专业。“好在我对生物学也很感兴趣，就这么阴差阳错地走上了生命科学这条路。如果人生有使命，我的使命就是要为生命科学做点贡献。”▌“我成为谈家桢的研究生，尽管只有半年”“南京师范学院生物系的领导和老师对我特别照顾，经过专门的考试后，不仅让我免修外语课、数学课，还专门请到校长的岳母为我一对一辅导英文，因为那位老太太曾留学美国，她的英文水平比一般老师高出很多。”大三那年，傅新元联系了父亲在老浙江大学求学时的老师谈家桢教授。谈家桢那时是复旦大学遗传所所长，傅新元想提前报考他的研究生。小时候傅新元就经常听父亲讲谈先生是一个很了不起的人物，他是现代遗传学之父Thomas Morgan的学生，回到中国后建立了复旦大学遗传研究所，创建了中国的摩尔根遗传学派。傅新元带着自己翻译的一本细胞生物学专著给谈家桢看，谈先生指出翻译稿虽然不错但翻译工作应该是他们那些“老头子”来做的，年轻人应当去科研一线提高科研能力。他建议傅新元有机会出国去接受系统的科研训练，真正走近生命科学的前沿。南京师范学院没有同意傅新元提前毕业，一年半后，傅新元本科毕业正式考入复旦大学成为谈家桢的研究生。上世纪八十年代改革开放初期，我国科技教育水平和世界先进国家的差距很大，急需利用国外的条件培养科技人才，旅居海外具有较高学术声誉的一些华裔科学家主动担负起牵线搭桥的重任。1979 年华裔物理学家、诺贝尔奖获得者李政道教授发起中美物理学联合招生项目CUSPEA后，1981年华裔分子生物学家、美国康乃尔大学教授吴瑞发起中美生物化学联合招生项目CUSBEA（China–United States Biochemistry Examination and Application），在中国选拔优秀学生赴美学习生物化学和分子生物学研究生课程，至项目结束的八年间，共招收了422名中国学生赴美学习。1981年，成为谈家桢的学生仅仅半年后，傅新元顺利通过了第一届CUSBEA考试，经谈家桢推荐到哥伦比亚大学攻读分子生物学博士。▌“发现JAK-STAT已30年，我想把这段历史说清楚”“站在纽约的街道上，我的确感受到这个世界和我原来的世界有着非常大的不同。其中很重要的一点就是自由的精神，但同时我也看到了纽约的混乱。”从哥伦比亚大学读博再到洛克菲勒大学做博士后，傅新元在纽约先后生活了12年。1988年，导师谈家桢到访纽约，他对傅新元说“应该抓紧时间回国”。当时谈家桢正在上海筹划“摩尔根-谈”中心，希望傅新元马上回国。后来因为外部原因，“摩尔根-谈”计划没有实现，也成为中国生命科学史上的一件憾事。1988-1991年，傅新元以博士后的身份在洛克菲勒大学做博士后研究，他的导师James Darnell是美国生命科学领域研究基因表达的科学领头人，他在Darnell的实验室进行关于基因如何受信号调控进行表达的课题研究。“当时设备非常简陋，我用传统的生物化学方法从HeLa细胞里纯化ISGF3复合物。我从大约三千升悬浮生长的干扰素处理激活的 HeLa 细胞中制取到大约 5-10 微克的蛋白，其中 p91和p84以后被称为STAT1的两个亚型，p113为STAT2，p48为IRF9，STAT蛋白家族由此发现。”1990年，傅新元以ISGF3多肽发现为主题的论文发表在美国科学院院报上。1992年，傅新元克隆出p91和p113的cDNA并发现它们是新的基因家族，先后投稿到Science和Cell杂志，但审稿无果，随后Darnell将其投稿至PNAS杂志。在那篇论文标题中（见下图），傅新元提出了“转导刺激及信号转导（Transcriptional Activator and Signal Transducer）”这一概念，Darnell在一篇1994年发表在科学杂志的论文里将其拼成STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）。1992年初，傅新元离开洛克菲勒大学，进入西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine New York）并建立了自己的第一个实验室。在实验室中，他发现p91和p113蛋白含有一种新的酪氨酸激酶结合的保守序列——SH2结合域。SH2的发现，证实了STAT蛋白的信号转导功能，提供了最关键的信号转导分子机理。同年7月，傅新元以唯一作者的身份将这项新发现发表在Cell杂志上。1993 年，JAK-STAT信号传导通路被美国Science 杂志评为世界十大重大科学成就之一。细胞信号通路是指细胞外的分子向细胞膜内传递信号，并使细胞内发挥相应效应，通过蛋白执行生理功能的通路。细胞外的分子信号种类很多，如细胞因子、激素等。细胞通路中上下游蛋白被激活或抑制后，会发生磷酸化或去磷酸化，将细胞外部的信号传递到细胞内部并放大，实现调节下游的DNA合成、细胞内酶活性等功能。参与人体生理活动的细胞信号通路数量非常多，是很多重磅药物选择的靶点方向，JAK-STAT是在生命科学史里最早发现的、调控基因表达的重要细胞信号通路。JAK是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响细胞转录，从而影响基因的表达。JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK激酶家族有4个亚型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，基于各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。STAT是JAK激酶的底物和下游信号分子，同时肩负着调节基因转录和信号传导的双重任务。STAT以二聚体的形式存在于细胞质内，有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6共7种亚型，可以调节不同的转录。过去三十年来，在JAK-STAT通路领域已有超过九万篇论文发表，在医药领域有超过两万四千篇专利，在此基础上，以JAK-STAT转导机制为原理的药物已有九个被美国FDA 批准上市。迄今，仅仅美国五大公司，礼来、辉瑞、艾伯维、BMS 和Incyte，从2019 到2021年，已经上市的有关药物的销售总额超过一百七十亿美元。除此以外，包括众多的中国制药公司如齐鲁、恒瑞，以JAK-STAT通路作为靶点继续开发的仿制药也日益增多，适应症包括免疫、炎症和抗癌等疾病领域。虽然JAK-STAT通路发现有众多科学家的贡献，但毋庸置疑的是傅新元为这一科学发现做出了“临门一脚”的关键性贡献。2022年是JAK-STAT这一重要科学发现的30周年，傅新元说“想把这段历史说清楚”。▌“我毛遂自荐，去清华组建基因组研究所”“做了这样一些比较重要的发现，自我感觉越来越好的时候，我想起导师谈家桢的教诲，开始考虑是不是应该回国做一点贡献？”1998年，傅新元开始与国内接触。他首先去了复旦大学拜访导师谈家桢，谈老先生告诉他复旦没有多少科研资金，当时刚开始985计划，清华、北大首当其冲，科研经费更充足。傅新元在清华并没有熟人，只好毛遂自荐。时任清华生物系领导的周海梦和赵南明接待了他，并很快引荐给王大中校长。1999年，清华大学做出决定，把985计划中支持清华生物系的十分之一资金共1100万元划拨给傅新元，组建清华基因组研究所TIGR（Tsinghua Institute Genome Research ）进行信号转导有关的基础研究。“当时清华大学年轻老师常智杰加入我的团队，我们就带着新组建的团队尝试从头开始科研训练，虽然也做出一些重要发现，发表了二三十篇质量比较高的论文，但学生需要从头训练，我们的速度还是赶不上在美国的那些同事。”2000年，清华基因组研究所成立，傅新元邀请一众朋友回国参与创建初期的工作，饶毅、王晓东、施杨、王小凡等人都参与其中，施一公参加了研究所的成立大会并介绍了他在普林斯顿大学建立实验室后的工作。“后来王晓东曾跟我说‘老傅啊，你是在前面铺路的’，我听了这句话非常感动。虽然在现在的环境下回国已经不再让人感到惊奇了，但在90年代，已经在美国做了教授再回来的那批学者归国这条路还是非常值得回味的。”2007年，北大校长许智宏找到傅新元，希望他考虑接任北大生命科学院院长一职。傅新元又找到好友饶毅商量，饶毅陪他一起去北大生命科学院与时任北大常务副校长的林建华面谈。当时的傅新元还没有下决心全时回国。最终，毅然决然要回国的饶毅接任成为北大生命科学院院长。▌“新加坡国立大学的offer吸引力太大，让我无法拒绝”2008年，傅新元先后收到了另外三个工作offer。第一个是原科学院副院长（后上任卫生部长）的陈竺和当时的交通大学校长张杰，共同邀请他到中国科学院与上海交通大学合办的健康研究所担任所长及担任上海交大医学院继任副院长；第二个offer来自香港科技大学，请他去做生物系的系主任；第三个offer来自新加坡国立大学，请他去做医学院生化系的系主任及参与创建新加坡癌症科学研究所。“新加坡国立大学的offer让我无法拒绝，因为他们承诺的研究经费是一亿多美金，邀请我和来自哈佛等大学的五位教授去创建一个癌症研究所。这对于做研发的人来说吸引力太大了。另外，新加坡国立大学在亚洲排名第一，全英文教学系统跟西方几乎是一致的，它也是亚洲最具国际化的大学。所以，我选择回归基础科学研究，加入了新加坡国立大学。”在新加坡是傅新元做科研的所有经历中资金最充裕的时期，研究所的基础研究经费达1.2亿美元，再加上额外申请的基金，最终的研究经费超过2亿美金。多年后的今天，研究所已有20多位科学家PI（Principal Investigator，主要研究者）和多名临床医生，这种基础研究与临床医学紧密结合的研究模式，也成为如今傅新元在华西医科大学实践的模式。傅新元在新加坡国立大学做了十年基础研究，在一系列科学发现中最重要的是发现STAT5-Th-GM这一调节炎症的关键性靶点，迄今为止，全球还没有以STAT5作为靶点的临床实验案例。“炎症是万病之母，几乎所有疾病包括癌症都与炎症这个早期因素有关，新冠病毒患者最终也是因为炎症致死的。发生炎症的机制仍存在很多未知，我认为炎症机制中最重要的一个方向是：总司令T细胞怎样将指令给到一类细胞如巨噬细胞、骨髓细胞，这两者间的互动会产生一系列重要靶点；特别是T细胞和髓系细胞相互作用导致炎症的产生，以及炎症和癌症的互动导致肿瘤细胞发生演化，可能产生更多药物研发的创新靶点。”STAT5-Th-GM这一关键性靶点的发现，最终让傅新元决定再次回国创业。▌“创业很有刺激性，亲自组织团队做创新药是我人生的一大挑战”JAK-STAT被发现后，美国投资人预见到这一发现在新药研发上的巨大潜力，蜂拥而至劝说傅新元创立公司。傅新元经过审慎考虑，还是决定继续在大学里做科研。与此同时，傅新元开始与创业“亲密接触”。例如，基于JAK STAT的筛选药物的专利授权给创新公司Ligand Pharmaceuticals用以建立药物筛选平台，并最终产生了一系列JAK药物，傅新元多年来一直享受专利费和相应的股权收益。傅新元曾多次受邀访问STAT药物研发公司Tularik，这个由三位美国生命科学界大佬创立的公司，最终被Amgen以13亿美元收购，这也让他第一次近距离感受到科学发现的巨大价值。2000年前后，正在清华创立基因研究所的傅新元准备设立创业公司，对商业运作没有任何经验的他计划请老朋友余国良担任CEO。“我第一次创业的‘师傅’是余国良博士，第一个商业计划书就是在他家完成的，他还专程来中国参加我的路演，当时感觉激情万丈。不久后国良兄发现UCSF（加州大学旧金山分校）一个教授的兔单克隆抗体技术，引进此技术后开创了他自己的Epitomics公司。”2003年，傅新元与当年参加CUSBEA一起赴美的同学俞强、袁钧瑛夫妇，以及毕业于南京大学化学系、当时在约翰霍普金斯大学的刘钧教授一起在上海张江创立了安普生物（Ambrosia），致力于从中草药中发现有效的分子开发创新药。当时筛选出多个药物候选分子，并获得了上海科委华裕达、晨兴资本等投资人的支持，计划2007年与一家英国公司合并后上市。2008年金融危机暴发，投资资金无法到位导致上市失败。最终，安普生物被国内一家民营企业收购。“这次创业实践让我得到两点最重要的经验：第一是生物医药创新公司一定要符合市场需求，药物研发必须推进临床；第二是自己全力以赴的同时要得到当地政府支持做好商业化运作。”2014年，傅新元在新加坡国立大学基于JAK-STAT的研究基础发现了调节炎症关键性的靶点STAT5-Th-GM。不久后，当年一起赴美留学的好友杨志去了新加坡，他劝说傅新元回国创业。2016-2018年间，傅新元逐步关闭了在新加坡的实验室，最终全时回国。他首先去了南方科技大学做基础研究，在四川华西医院做临床研究。他和冷泉港亚洲的季茂业博士合作，请来老友、DNA双螺旋发现人、诺奖获得者James Watson，希望以他的名字为号召力，能在深圳建立一个国际一流的研究所。“当时我个人觉得中国还没有国际一流的生物医药研究所，比如像MIT的Whitehead Institute，加州的Salk Institute，伦敦的Crick Institute。我的梦想是不仅仅自己搞科研，还要创造出国际一流的科研文化基础。但实际上非常难，涉及到的情况也很复杂，最终未能实现。”2018年，健艾仕生物医药科技有限公司（GenEros BioPharma）在杭州正式落地，傅新元亲自出任董事长兼首席科学家。健艾仕拥有一系列基于JAK-STAT和原创STAT5-Th-GM信号通路所发现的具有核心知识产权的全新靶点和相应的生物标志物，并以此为基础开发出一系列针对自身免疫疾病、重大炎症疾病、肿瘤等各类适应症的精准检测和靶向药。当年劝说傅新元回国创业的杨志成为健艾仕的投资人。杨志也是中美交换计划CUSBEA第一届留学生，与傅新元有着深厚的友谊。作为哈佛大学分子生物学博士，杨志在过去二十余年先后以科学家、发明人、企业家、高级管理人员、私募股权投资人的身份活跃于中美两国的生命科学领域。他创立的百奥财富（BVCF）是中国第一个专注于医疗健康产业的美元基金，也是首个专注于中国生命科学行业的国际私募股权基金，在过去的十年中共投资近三十家中美医药企业。“投资人需要理解科学的本质，但这并不容易。当年爱因斯坦提出相对论时，世界上没有几个人能听懂，生命科学也一样。健艾仕能够创立是因为我的老友杨志，他既懂生命科学又懂投资。实际上，中国现在还很缺乏杨志这样的专业投资人。”2019年5月，健艾仕生物研发的基于Th-GM机制用于治疗新冠病毒引发的炎症的药物取得美国FDA的临床实验批件。迄今，这个STAT5抑制剂clinflamozyde的国际临床实验顺利开展，已经入组40个病人。同时，健艾仕有关炎症和癌症的其他三个临床实验（一个II期，两个I期）也将在中国和美国有序开展。“我有个特点——I never do follow up work（我从不做追随性的工作），我的目标就是不断创新，包括人生的不断开拓。对我来说创业很有刺激性，过去我们的发明专利被国际大药企用来做药，产生了创新药和众多的临床应用；现在我亲自操刀组织团队来做创新药，这是我人生的一大挑战。我现在的梦想就是基于科学发现去做创新药，解决医学上尚未解决的问题。中国需要致力于科学原创的科学家，只有这样才能真正产生第一流的创新企业。”宁静：几年前您关于创新药的五条标准在医药圈里引起过很多争议，当时有人说您误导大家对创新药的理解，也有人说您借此吸引眼球。您完全不介意别人的评价吗？您提出这样一个创新药高标准的初衷是什么？傅新元：回国创业前，我基本都生活在美国，养成了直言不讳的习惯，可能跟中国传统文化有一点不吻合。但如果大家都不敢真实地表达自己，创造性思想从哪里来？我认为关于创新药五项金标准的讨论有点像当年关于真理标准的讨论，不论结果如何，都会有影响。提出五项金标准不久，我在一次会议上第一次见到曾任国家药监局局长的毕井泉，我向他介绍自己时，他说傅老师我知道你。互加了微信之后，他把手机里保存的五项金标准的截屏发给了我。我很佩服他的敏锐！我也理解了我们尊敬的“老毕”为什么能对中国医药界的发展做出极为重要的、公认的关键性贡献。去年，中国药监局发了一个文件说：以后做药要和现有药做比较，创新药要超过现有药物的疗效。其实，这就是五项金标准中的第四条。我不知道当年在医药圈里引发的讨论会有怎样的影响，但终归出台了相关的政策，这是很可喜的。迄今为止，在生物医药研发领域，有没有一个产生于中国的、真正的源头科学发现导致一个重要科研领域的产生？JAK-STAT从某种意义上是从0到1的发现，并产生了一个重大的领域，但这是我和其他科学家当年在美国做的。相信中国必将有年轻的科学家能在本土做出类似的原创发现，有了原创发现才能在生命科学领域做出一系列的创造，实际上这也是中国面临的最大挑战。相对而言，国内医药市场很小，国家搞集采根本不足以支持企业做创新药。一般用药的降价对老百姓有好处，但对高端研发却非常不利，在这一点上国内药物研发政策可以说缺乏长远的眼光。真正做创新药就一定要出海，一定要打到美国市场去。如果不是原创药，怎么打入美国市场？这个巨大的问题逼迫着我们必须做出原创，是压力也是动力。宁静：JAK-STAT是谁发现的至今仍存在争议，有报道说华人科学家群体普遍认为是您发现的，言外之意非华人科学家并不这样认为。JAK-STAT的发现为什么会存在如此大的争议？傅新元：其实争议早就存在，只是我一直没有发过声。到今年末JAK-STAT被发现就30年了，由中国细胞生物协会主持筹备，今年12月将在中国科学院上海分院举办30年学术庆典活动，到时候我想把这个故事完整地讲出来。我觉得应该趁我的导师还在，把这段历史说清楚。我记得20年前在清华基因研究所的时候，赶上王晓东的两位导师来清华访问，一位叫Joseph L. Goldstein，另一位叫Michael Brown，这两位科学家因在发现脂类代谢方面做出了重要贡献而同时获得了诺贝尔奖。他们访问清华时校长出面接待，我作陪，当时我就坐在Michael Brown身边。Michael Brown问我是谁，我说我是傅；他问我做过什么研究，我说做过JAK-STAT，他一听就停住了。然后他问我是跟James Darnell做博后吗？我说Yes。然后他就向坐在对面的Joseph大喊“Joe，This is Darnell’s Fu”，Joseph就跑过来说“You are Fu？You are the famous Fu?”......可见，当时发现JAK-STAT的影响有多大。当年在业界有一个说法：说我作为Darnell的博后，发论文前没有告知Darnell，把论文发在Darnell之前就等于把Darnell的光芒抢掉了。他们认为本来Darnell是要拿诺贝尔奖的，结果被他的博后搞没了。但是，事实并非如此。实际上我的那篇论文第一个就送给Darnell去看，他也帮我做了一些修改，我提出让他做我的Last Author，但是大概他当时认为SH2的发现不可信，而且工作的确是我在西奈山医学院独立完成的，因而Darnell谢绝了做Last Author。他在看过论文并帮助我修改后，就让我去发表了。这种重大科学发现跟原来的认知确实不一样，他当时没有意识到我是对的，这是他在科学判断上的一个失误。事实是，这是我离开他的实验室以后在西奈山医学院独立发现的，基础工作是在Darnell实验室做的。这些都有据可查，实验室的记录都有留存，我希望在JAK-STAT被发现30周年的庆典上讲清楚这段历史。我与Darnell先后发表的两篇论文有本质区别：我发表在Cell 的论文中提出了信号转导的机制，属于机理性的研究；而一个多月后Darnell发表在Science的论文中没有涉及机制。显然，我先于他发表的论文质量更高也更有深度。所谓的争议就是：为什么傅新元是这篇论文的唯一作者？为什么没有老板的署名？发现JAK-STAT的优先权到底属于谁？2015年，诺贝尔委员会的一个代表团来中国，当时中国医科院院长曹雪涛专门安排我向他们讲述了JAK-STAT发现的历史。事实可以从论文发表的时间做出判断，也可以从其它角度得出结论，但是否有话语权也可能成为决定因素。宁静：在国内外顶尖大学求学和科研经历中，对您产生最为深刻影响的人是谁？傅新元：我在出国前就是一个相当西化的人，以前几乎从来不看中国的经典书籍，也不大关注中国哲学。但是我现在转变了，渐渐变得中国化了，也许跟经历和年龄有关。上大学前我基本上都在自学，进入南京师范学院后有一些老师帮助过我。在国内求学时，对我产生最深刻影响的人是谈家桢。虽然我在复旦读他的研究生只有半年，实际上我从大三就开始和他接触，出国后也经常联系。谈先生做过真正有创新的科研，他为我指明了前行的方向，对我的影响非常关键。后来我做出重大科学发现后，他把我的那篇论文裱起来放在他的客厅里。到了美国之后，对我影响最大的是我的两位导师。第一位是我在哥伦比亚大学的博导James Manley，现在是美国科学院院士。我刚去美国时他只是一个小小的助理教授，他给我的印象跟中国的知识分子完全不一样。他是典型的美国实验科学家，平常大大咧咧，抽烟斗，但他所有心思都在科学上，特别重视实验技巧，甚至手把手教我做实验。他是一个大无畏的科学家。我记得当时我们做生物化学实验要用到放射性非常强的标记物P32，做实验时一般都要用厚厚的专门的放射防护屏障，他笑着说他只用一个玻璃平板就能挡住95%的辐射，这就足够了。后来我也受他影响，就用一个小玻璃片遮挡一下放射源，虽然这并不值得提倡。他的大无畏精神还表现在对世俗的东西不屑一顾，敢于挑战权威。外表上他不修边幅，看起来就像一个工人，但他知识渊博，非常具有批判性思维，这也是我从他身上学到的非常重要的东西。除了做实验外，他办公室的门永远开着，我经常到他的办公室看他审稿。因为他是评委，各种各样的论文资料都放在他的桌子上，我就去看他怎么评审。我跟他讨论问题也是直奔主题，从来没有上下之分。他的实验室在生物化学方面要求极其严格，经过他的实验室训练绝对可以跻身世界一流。他毫无保留地对我进行各项科学实验训练，为我今后的科研发现打下了坚实的基础。另一位对我影响很深的就是我在洛克菲勒大学做博士后的导师James Darnell。James Darnell和James Manley在风格上完全不同，作为曾经的哥伦比亚大学生命科学系主任和诸多领域的开创者，Darnell更深谋远虑，具有对业界的综合观察和判断能力及哲学思想。他一辈子都在研究基因表达，曾写过一本专著叫《RNA》，在业界是绝对的领军人物。他很早就是美国科学院院士，他手下的很多人后来也都成为美国科学院院士，如我的师兄原洛克菲勒大学校长、加州理工学院校长David Baltimore在免疫学界是超级大牛。Darnell的实验室很大，当时大约有40个研究员，在他的实验室体验的是完全不一样的教育。他从来不问我们在做什么实验，进行到什么阶段，甚至一般的博士后都没有机会去跟他讨论。但他非常有远见，总是能选出重大研究领域并有所突破。40年前，他决定从病毒研究转做信号转导，我当时也因为想做信号转导而选择他的实验室，并为JAK-STAT的发现做出重要贡献。科学需要传承，也需要培养的土壤。谈家桢为什么牛？因为他跟摩尔根遗传学派连接在一起，谈先生帮助我进入到生命科学领域顶尖的科学家圈层里。然后，我有机会进到James Manley实验室，初步掌握了自己的研究方向。再之后进入James Darnell实验室，我有了接触最前沿科学的机会。能接触到这些顶尖的科学家非常幸运，他们的思维和行为方式都深深地影响着我。他们的远见卓识和训练、提拔学生的能力，对于年轻一代很重要。在这样一个尖端“象牙塔”里，成功的几率也会大大增加。宁静：因为新冠疫情及政治因素的影响，现在很多年轻求学者对于留学的想法发生了一些改变，对此您有何看法和建议？傅新元：名校最重要的作用是能接触到高水平的人，在哈佛接触的人肯定跟清华不一样，在清华的机会又跟国内其它地方院校不一样。能走进塔尖就有更大的机会去做出一流的创造，当然也要有递进的过程。但是我也要特别指出一点，这个时代跟我们40年前已经大不相同了。40年前，中国几乎没有真正的科学家做生物医药科研，谈家桢先生算是一个例外，所以在当时的环境下出国是最好的选择。而现在，中国已经有了做一流科研的基础。在某些领域，中国科学家取得了重大发现和进展，所以在中国也能训练出非常出色的学生，一些基本的科研训练甚至比国外还要好。比如中国科学院院士、生物化学家邵峰就非常厉害，如果能进入他的实验室，绝对不比美国的一般实验室差。对于科学研究而言，我认为1%的实验室做出了99%的重要工作。如果你只是在某个被边缘化的小实验室里做实验，想做出重大发现的难度是非常大的，几乎不可能。而在顶尖的实验室里，只要持续努力，就很可能做出重大科学发现。但同时也必须清醒，如果想在科研上有突破性的创新，中国科学家还要再努力。在高端源头性创新方面，中美还存在差距，这也是未来10-20年要面临和解决的问题。参考资料:《傅新元: 究竟是什么力量驱动着海外学子的归国之路? | 遇见·视频》，宁静访谈录，2018-10-16《一场关于“傅氏五条”的百万美金擂台战》，同写意，2018-11-19《老骥伏枥，志在千里——傅新元的创新创业之路》，医药时间，2019-02-28《傅新元教授：一个真正意义上的创新药，才是目前中国需要的》，药智网，2019-07-19《健艾仕和国际著名企业家William Haseltine 在美国成立合资公司 Epione LLC》，同写意，2020-01-11 《神奇的细胞信号通路JAK-STAT》，上海北外滩金融研究院，2020-11-27声明：「遇见创新者」系列原创文章涉及的事实及观点均基于受访者的陈述。文章版权归“医药魔方”及“宁静访谈录”所有，转载或引用须获得“医药魔方”授权。作者简介宁静：药学专业, 制药/咨询/BD工作多年；热爱写作，出于兴趣创办自媒体《宁静访谈录》，2017年出版纪实性访谈录《遇见创业者》，2021年出版对13位海归医药创始人的访谈录《遇见创新者》。