超 100 款新药，药企「围攻」CLDN18.2

2023-07-06

交易

抗体药物偶联物临床3期优先审批免疫疗法临床结果

CLDN18.2 是胃癌、胰腺癌等癌种的潜力新星靶点，近年来已经涌现共 139 款在研药物，95 款有中国企业的身影，布局横跨单抗、双抗、ADC、CAR-T。而赛道先行者如今已经快步向商业化进发。7 月 6 日，安斯泰来宣布，美国 FDA 已受理 CLDN18.2 单抗 Zolbetuximab 的新药上市申请（BLA）并授予优先审评资格，PDUFA 决定日期在 2024 年 1 月 12 日。Zolbetuximab 的首发适应症为 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗。截图来自：安斯泰来官网全球首款商业化新药实力如何？而国内布局者们各自又有何特色，潜力几何？关键临床结果：GLOW & SPOTLIGHTZolbetuximab 是全球首款也是当前唯一一款申报上市的 CLDN18.2 靶向疗法，此前在 6 月 8 日，已首先在日本申报上市。其上市申请是基于两项 III 期临床试验 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究结果。SPOTLIGHT 研究探索了 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。这项全球多中心随机、双盲研究在 220 多家研究中心招募了 566 名患者，安斯泰来表示，该试验将为 Zolbetuximab 在美国、欧洲、亚洲及全球其他国家的后续监管提交提供基础数据。结果显示达到主要研究终点，与安慰剂组相比，Zolbetuximab 与 mFOLFOX6 联合用药将疾病进展或死亡风险降低了 24.9%（HR=0.751；95%CI: 0.598-0.942；P=0.0066）。治疗组的中位 PFS 为 10.61 个月，安慰剂组为 8.67 个月。此外，Zolbetuximab 与 mFOLFOX6 联合用药可显著延长 OS，将死亡风险降低了 25.0%（HR=0.750；95%CI：0.601-0.936；P=0.0053）。治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 18.23 个月和 15.54 个月。临床试验结果截图来自：Insight 数据库网页版另一项 III 期临床 GLOW 研究则评估了 Zolbetuximab 联合 CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）一线治疗胃癌的疗效。该研究共纳入 507 名 CLDN18.2 高表达（表达水平≥75%）初治 G/GEJ 腺癌患者。结果显示达到主要研究终点，与安慰剂组相比，Zolbetuximab 联合 CAPOX 将疾病进展或死亡风险降低了 31.3%（HR=0.687；95% CI: 0.544-0.866；p=0.0007）。治疗组的中位 PFS 为 8.21 个月，安慰剂组为 6.80 个月。此外，研究还表明，Zolbetuximab 联合 CAPOX 显著延长了关键次要终点——总生存期 (OS)，将死亡风险降低了 22.9%（HR=0.771；95% CI：0.615-0.965；p=0.0118）。治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 14.39 个月（95% CI：12.29-16.49）和 12.16 个月（95% CI：10.28-13.67）。在安全性方面，研究中治疗期间严重不良事件（TEAE）Zolbetuximab 治疗组与安慰剂组的发生率相近（47.2% vs. 49.8%），且与以往研究一致。在 GLOW 研究期间，最常见的治疗期间严重不良事件分别是恶心（68.5% vs. 50.2%）、呕吐（66.1% vs. 30.9%）和食欲下降（41.3% vs. 33.7%）。GLOW 研究结果截图来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示，SPOTLIGHT 和 GLOW 这两项研究都同时在中国开展了研究，前者国内拟入组约 30 人，当前已入组 36 人；后者国内拟入组超 200 人，当前已入组 143 人。这两项临床试验，或许后续也将支持 Zolbetuximab 在中国的上市申请。两项关键 III 期临床入组情况及结果截图来自：Insight 数据库网页版中国企业争抢 CLDN18.2！四位核心玩家各具特色CLDN18.2 在多种原发性恶性肿瘤及其转移灶中异常激活和过度表达，尤其在胃癌、胰腺癌中的表达率较高，达到 60% 以上。胃癌是中国的高发癌种，据 WHO 2020 年度数据，发病率和死亡率均在中国居于第 3 位，在全球占比超过 40%。因此，CLDN18.2 靶点基于其治疗潜力和患者群体之广备受追捧。中国企业在 CLDN18.2 热潮中居功甚伟。据 Insight 数据库显示，139 个 CLDN18.2 靶点项目中已有 72 个进入临床阶段，其中 51 个有中国企业的身影。CLDN18.2 靶点各阶段研发趋势（左）境内外 I 期临床项目数量对比（右）截图来自：Insight 数据库网页版从成分类别来看，所有 72 个临床阶段产品中单抗和 CAR-T 并列榜首，各有 18 款在开发，其次是ADC 和双抗，也均有 10 款以上布局。企业方面，信达生物、科济药业、石药集团、传奇生物是其中佼佼者。临床阶段 CLDN18.2 项目分布截图来自：Insight 数据库网页版信达生物同时布局 4 款 CLDN18.2 新药管线，用一个关键词形容就是「全面」。他们的布局囊括了 ADC、CAR-T、双抗、单抗这四大分类，可见对 CLDN18.2 靶点治疗潜力的看好。信达生物 CLDN18.2 靶点布局及适应症在研阶段其中，ADC 药物 IBI343 采取定点偶联技术，DAR 值稳定为 4，具有显著的旁观者效应，潜在比 Dxd（DAR8）抗肿瘤活性更强效，在临床前观察到更宽的安全性边际。在 I 期临床中，IBI343 已经观察到初始疗效信号，且耐受性良好，多个剂量组均未观察到严重毒性时间，尚未达到剂量限制性毒性（DLT），当前正处于剂量爬坡中。IBI345 合作罗氏，是一款「模块化」CAR-T 细胞疗法，相较于传统 CAR-T 细胞的具有多种潜在优势：1）通过利用抗体的「靶向标定」作用，放大抗原靶点信号，引导 CAR-T 细胞进入肿瘤并启动识别和杀伤效应。2）通过调节抗体给药，调控 CAR-T 细胞活性，达到控制毒副效应的目的。3）「模块化」CAR-T 具有通用性，可以结合不同抗体，通过序贯或同时给予一种以上靶向不同抗原靶点的抗体，治疗抗原表达高度异质性的实体肿瘤或抗原缺失导致的肿瘤复发，从而有望在实体瘤 CAR-T 治疗中取得突破，并降低 CAR-T 细胞治疗费用，提高患者 CAR-T 细胞治疗可及性。科济药业和传奇生物都是国内知名细胞疗法领军企业，在 CLDN18.2 靶点布局上当然也聚焦 CAR-T 疗法。在这一靶点上的突破，有望助力这些企业将细胞疗法的适应症覆盖从淋巴瘤延伸到实体瘤。科济药业和传奇生物临床阶段 CLDN18.2 产品石药集团则青睐于 ADC，在这一靶点上石药也已经实现了 2 个新药项目出海，证实了关键靶点深度布局策略的初步成功。石药集团临床阶段 CLDN18.2 产品其中 SYSA1801 已经在 6 月份的 2023 ASCO 中首次披露了 I 期数据，展现出值得期待的早期疗效信号，同时安全可耐受。详情可见往期文章 >> 首次公布临床结果的国产 ADC | ASCO 2023交易角度亦可以看到药企的热情。据 Insight 数据库显示，发生在这一靶点上的交易项目有 20 项之多，2022 年初迄今已经有 10 项。MNC 企业中阿斯利康对这一靶点尤为关注，引进了 2 款国内企业开发的新药：CMG901（康诺亚，ADC）和 HBM7022（和铂，CD3/CLDN18.2）。CLDN18.2 靶点交易趋势题图来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！