合成致死，难觅风口？一家药企的十年坚持与落寞

2024-06-20

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ASCO会议临床结果临床1期孤儿药放射疗法

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！在今年的ASCO年会上，Zentalis Pharmaceuticals首席执行官Kimberly Blackwell表示，近一两年将得出关于azenosertib单一疗法的活性、安全性及有效性相关数据。但仅过了半个月，这款跑在前面的WEE1抑制剂就被判“死缓”。 6月18日，Zentalis宣布，FDA已暂停azenosertib的3项临床研究，分别是：单药治疗实体瘤的I期剂量递增研究（ZN-c3-001），治疗铂耐药卵巢癌的II期ZN-c3-005（DENALI）研究以及治疗子宫浆液性癌的II期ZN-c3-004（TETON）研究。之所以如此，是因为在DENALI研究中出现两例因疑似败血症而死亡的病例。这对于向市场兜售“合成致死”概念的Zentalis，无疑是又一重打击。 Zentalis成立于2014年，专注于发现和开发针对癌症基本生物学途径的小分子疗法，更具体一点，专注于WEE1抑制剂azenosertib的开发。但这款热门领域中的新兴靶点，并没有给Zentalis带来惊喜，惊吓倒是一个接一个。尽管Zentalis尚未有放弃的打算，但随着此次临床暂停，一系列规划都需要重新调整。问题是，这家Biotech能有多长的窗口期？ 1 “水逆”之年 2022年，WEE1抑制剂集体遭受重创。 8月，第一款进入临床阶段的WEE1抑制剂adavosertib被停止开发。这款产品由阿斯利康在2013年自默沙东引进，曾在欧盟获批孤儿药资格，用于治疗卵巢癌。在临床前研究中，adavosertib增强了化学疗法和放射疗法的抗肿瘤作用。II期临床试验也表明，adavosertib单药治疗对于携带CCNE1基因扩增的难治性实体瘤（特别是上皮性卵巢癌）效果显著，且毒性可控。发表于Clinical Cancer Research的一项临床试验结果也证实，adavosertib联合化疗药治疗原发铂耐药的卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的效果显著，疾病控制率最高可达100%。无论是单药还是联合治疗，adavosertib都有不错的效果。但阿斯利康还是放弃了这款开发近10年的资产，原因是高毒副作用。据悉，adavosertib单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液问题。不仅阿斯利康，同样拥有WEE1抑制剂的Nuvation Bio也在同年宣布，其在研究中的WEE1抑制剂NUV-569不再作为重点项目，目前的公司管线中并未展示出这款产品。 Nuvation Bio公司管线，图源：官网对于本次主角Zentalis来说，2022年更是难熬，开年即遭遇股价大跳水，一年跌超75%，到现在都没爬起来。在当年的AACR年会上，已将azenosertib推至Ib期的Zentalis，报告了治疗晚期卵巢癌初期试验数据：在43名可以评估疗效的患者中，组合疗法达到30.2%的客观缓解率（ORR）和86.0%的疾病控制率（DCR）。但对比来看，30%的ORR不及阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza PARP抑制剂Lynparza表现（ORR 42.6%），且与被阿斯利康放弃的adavosertib相差无几。再者，单看azenosertib亚组，其与PLD连用的ORR仅为12.5%。组合疗法的进展消息见报，Zentalis股价应声跌去30%。 2022年AACR上公布的临床数据虽然数据看起来并没有更有效，但Jefferies的分析师Akash Tewari指出，azenosertib耐受性可能更好。十几天后，辉瑞与Zentalis达成了2500万美元的股权合作，共同推进azenosertib的临床开发。Blackwell也在后来募集了2亿美元，支持公司开发这款WEE1抑制剂用于子宫浆液性癌和实体瘤的治疗。 2 单药完败 Zentali围绕azenosertib开展了十多项临床研究，目前来看，所有处在临床阶段的单药疗法都已被暂停。但Zentalis表示仍将继续推进azenosertib的研究。Kimberly Blackwell指出，在迄今的试验中，已有超过500例患者接受了azenosertib单药治疗，仅DENALI试验就在队列Ib中纳入了超过100例患者。Zentalis将在今年晚些时候分享总体疗效和安全性数据。单药虽然已被搁置，但Zentalis还有很多联合疗法。去年的ASCO会议上，Zentalis分享了azenosertib联合紫杉醇化疗治疗卵巢癌的Ib期研究数据，该研究显示总缓解率为50%，与吉西他滨的联合疗法中，ORR为38.5%。总体而言，目前数据显示，间隔式给药与化疗联合的数据优于SOC联用的方案（紫杉醇+卡铂或PLD+卡铂）。 Zentalis当时表示，这些数据足以开展azenosertib与卡铂或者紫杉醇联用的Cyclin E1+的铂敏感卵巢癌的III期临床研究。最初的计划是在2024年第一季度启动后期试验，但已被推迟到2025年。此外，新闻稿称，Zentalis将于2024年下半年报告I期实体瘤试验，以及azenosertib与GSK的niraparib联合治疗卵巢癌的I/II期试验的最终结果。 Zentalis和GSK的合作始于2021年4月，联合评估azenosertib与PARP抑制剂niraparib在晚期上皮性卵巢癌患者中的治疗功效。 Adavosertib在研管线，图源：Zentalis官网本月初，Zentalis带着azenosertib联合吉西他滨化疗治疗复发性或难治性骨肉瘤的I期试验数据亮相ASCO。该公司指出，在最大耐受剂量下，最常见的3级或以上不良事件是血小板减少和淋巴细胞减少，没有4级血小板减少事件或发热性中性粒细胞减少病例。 3 一个篮子 PARP抑制剂带火了“合成致死”，这是两个非致死基因同时被抑制会导致细胞死亡的现象。在这中间，还有一个重要的概念——DNA损伤修复。细胞不断受到外源性和内源性应激物的干扰，导致可能出现的DNA损伤，从而触发DNA损伤反应，进而激活多种DNA修复通路。抑制肿瘤细胞中的DNA修复机制，也被认为是治疗癌症最有希望的方法之一，DNA损伤修复涉及多种细胞信号通路。在这个领域，PARP抑制剂研究火热。阿斯利康的Lynparza凭借其在该领域的稳固地位，可能会保持竞争优势，但辉瑞的talzenna和强生/GSK的niraparib也在奋起直追，未来可能会与Lynparza形成三足鼎立的态势。与MNC已经较为成熟的产品竞争显然不太明智，另起炉灶挣得FIC才是Biotech的出路。 Zentalis选择的WEE1是DNA损伤修复通路中重要的调控激酶，在多种肿瘤细胞中高度表达。研究发现，当WEE1激酶被抑制时，肿瘤细胞细胞周期进程加速，DNA损伤持续累积，引发肿瘤细胞中的DNA断裂和凋亡，进一步导致肿瘤细胞凋亡。而在这个过程中，WEE1抑制剂可能会对正常细胞也产生一定的影响。高毒副作用是这类疗法的共性问题，此次Zentalis事件中出现的败血症，可能就是因为治疗过程中对于免疫细胞的损伤比较严重，联合疗法或将改善这类情况。比如通过考虑对组合进行优化治疗剂量和方案的研究。联合疗法还可能带来改善耐药等更好的效果。化疗使得DNA损伤，WEE1抑制剂则阻止细胞修复损伤，由此给予癌细胞双重打击。对于有PARP抑制剂产生耐药性的患者来说，WEE1抑制剂与PARP抑制剂联用则使得病人重新获得对药物的“敏感性”。 Azenosertib提高了激酶选择性，副作用相对于同类产品程度较低，且布局WEE1赛道的企业并不多。对于Zentalis来说，虽然还有一款BCL-2抑制剂在研，但仍处在早期阶段。目前所有鸡蛋只有一个篮子能放，是炮灰还是FIC，不妨再等等。参考文献： 1、Zentalis' shares plunge 30% after FDA places WEE1 drug on partial hold over sepsis deaths；fiercepharma 2、止步II期临床？命途多舛的 “Wee 1”；药时代近期直播推荐: