新冠口服药阿兹夫定“黑马”背后的真实生物

2022-08-22

创新药小分子药物并购

从作为首款国产新冠口服药的阿兹夫定获批上市，到授权复星药业独家商业化，到赴港递交上市申请，再到阿兹夫定的定价、投产、纳入新冠诊疗方案、临时获得医保支付……趁热打铁的真实生物，几乎在一个月内，完成了很多药企几年都很难走完的路。无论舆论对此速度报以何种惊叹、振奋，亦或疑问、担忧，业界更加关心的是，真实生物这匹“黑马”是怎样炼成的？研发力量的集结在阿兹夫定引发关注之前，真实生物这家成立于2012年的公司一直鲜有信息披露。8月4日向港交所递交的IPO申请书，无疑为很多人了解这家公司提供了一个重要窗口。在长达538页的招股书中，真实生物这样描述了自身的定位与目标：“一家以研发为驱动力的生物科技公司，致力于开发、制造和商业化治疗病毒性、肿瘤及脑血管疾病的创新药物。”不难发现，“研发驱动”是真实生物对自身的核心定位。据招股书披露，从研发经费上看，2020年至2022年的前五个月，真实生物的研发投入分别为1.06亿元、0.64亿元和1.14亿元。公司的主要投入均体现研发上。观察高层的从业背景，亦是判断一家药企研发能力的重要窗口。身兼董事长、CEO、CSO三职的杜锦发2019年加入真实生物，是目前负责整体管理、研发战略，并主导公司的药物研发工作的核心人物。同时也是此次推动阿兹夫定进行新冠肺炎治疗临床试验的关键科学家之一。资料显示，杜锦发具有在美国23年的新药研发经历。曾在美国Pharmasset公司担任高级主任科学家，在Triangle Pharma及ICN Pharma高级科学家。在Pharmasset期间，杜锦发发明并领导研发了革命性的丙肝治愈药索非布韦。2011年，吉利德斥资近110亿美元，收购了Pharmasset公司，并在2014年凭借索非布韦这款药，一举拿下了具有“医药界诺贝尔奖”之称的美国盖伦奖的最佳药品奖。美国《细胞》杂志曾评价，索非布韦治愈丙肝是我们这代人在公共卫生领域取得的最重大的成就之一。图片说明：杜锦发在美国进行索非布韦研发时的照片除此之外，他还参与研发了艾滋病治疗药恩曲他滨，发表论文60篇，获美国专利授权40项，申请世界各国专利300多项。杜锦发带着一系列专利加入之后，真实生物又邀请到了时任石药集团副总裁、上海研究院院长的党群加盟。作为真实生物的总裁、CBO，党群在美国有近30年的新药研发经验，曾任默沙东的首席科学家、药化总监。他加入后创建了真实生物上海研发中心，全面负责上海研发中心的研发工作。在短短的一年内已经有两个项目进入LO阶段，有望年底拿到第一个FIC的PCC分子。处在研发团队重要位置的，还有另外两位高层，副总裁兼首席医学官的郭昌月与副总裁李磐。两位副总算是“各有所长”。加入真实生物之前，郭昌月曾作为深圳市的海外引进专家，供职于深圳维世达胜凯国际医疗中心，担任临床医师和主任。回国之前，作为基础医学研究资深科学家及临床医师先后在美国弗吉尼亚大学医学院，纽约威科夫医疗机构中心等医学机构任职。履历中不难看出，郭昌月在基础医学研究和临床医学实践及临床研究方面拥有丰富的经验。李磐更侧重于创新药研发。回国前，李磐曾在美国伏泰制药担任过主任研究员，在渤健公司和可生尚制药担任资深科学家等职位。回国后，先后在杭州阿诺医药任执行总监，石药集团上海新药研究院副院长等职。据资料显示，李磐曾是7项临床及临床前药物研究的主导研究员及关键贡献者。在肿瘤靶点治疗，免疫治疗药物的设计和合成方面，具备比较丰富的经验。(左上：杜锦发右上：党群左下：郭昌月右下：李磐)从2019年杜锦发加入到现在，短短两三年时间，强调研发背景的高层团队集结，为阿兹夫定从一款原本目标为艾滋病的药物，快速完成后期的临床试验，成为首款国产新冠口服药奠定了一定的基础。对政策机遇的把控2021年7月阿兹夫定正式作为治疗艾滋病的1.1类创新药获批准上市。为艾滋病病毒感染者提供了新的治疗选择的同时，也成为我国第一个拥有自主知识产权的抗艾滋病病毒口服核苷类药物。一款以艾滋病治疗为目标的药物，在什么契机下，成为了首款获批的新冠肺炎小分子口服药？时间回到2020年，新冠肺炎疫情暴发，杜锦发和时任河南师范大学校长的常俊标发现，阿兹夫定具有很强的抑制丙肝病毒的活性，丙肝病毒复制的关键环节，丙肝病毒RNA的合成和延长是由病毒的RNA依赖的RNA聚合酶催化完成的。而新冠病毒的复制也经过病毒RNA的合成和延长过程，也是由病毒RNA依赖的RNA聚合酶催化完成的。二者有很高的相似性。杜锦发和常俊标据此推测，阿兹夫定可能对新冠病毒有抑制作用。近乎同时，2020年2月，国家联防联控部门明确提出“老药新用”的概念。直接推动了氯喹、法拉匹韦、托珠单抗等一系列有潜在抗病毒或者对症治疗的药品的临床，阿兹夫定也在列。疫情下的这个政策窗口，无疑又是一个机遇。2020年4月，阿兹夫定的第一个针对新冠肺炎的临床试验正式启动。同年5月9日，北京地坛医院感染临床和研究中心主任张福杰，发起了阿兹夫定对成年新冠患者的随机双盲研究。2021年1月和同年3月在俄罗斯和巴西的三期双盲研究（安慰剂对照）分别启动，纳入样本量均在342人左右。7月15日，真实生物官方微信公众号披露，阿兹夫定片治疗新冠肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验主要疗效指标达到预期。试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示：（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（PPS集）（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。7月25日，国家药品监督管理局官网发布消息，附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。至此，我国首款治疗新冠病毒肺炎的口服小分子创新药上市。彼时“老药新用”的思路，就是为了尽快找到有治疗效果的新冠防控药品。而阿兹夫定的快速获批，似乎也成为了这一思路落地的标志。然而，值得注意的是，上市后的阿兹夫定，引来了新的议论。在之前针对艾滋病适应症的上市审批报告中，其遗传毒性和生殖毒性均被提及。对此，国家成都新药安全性评价中心主任岑小波表示，药物的毒副作用与用药剂量直接相关，阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量，具有良好的治疗安全窗。据岑小波分析，阿兹夫定审评报告中关于遗传毒性、生殖毒性所涉及剂量，是在动物身上进行毒性试验的安全剂量，和用于临床人体的治疗剂量是两个不同的概念。在阿兹夫定片Ames试验中，其安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中，生殖毒性实验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍，都有着较高的治疗安全窗口。阿兹夫定临床试验研究的参与者之一、首届深圳市疫情防控公共卫生专家组组长卢洪洲教授也指出，从目前给药周期看，阿兹夫定基本上只用吃7天，这样剂量的用药是可以保证其安全性的。商业化后的未来近日，复星医药、真实生物已将阿兹夫定片紧急调配驰援疫情防控一线，陆续运抵河南、海南、新疆等地。阿兹夫定正式开始了商业化之路。“选择与复星携手，主要是基于双方的优势互补。”杜锦发说，“复星在商业化上更具优势，能在更广阔的空间里发挥阿兹夫定的作用，惠及更多患者。”与复星的合作，也离不开总裁党群的参与。从党群的履历上看，他具备丰富的BD经验。加入真实生物之前，曾担任石药集团副总裁，及其全资子公司翊石医药技术有限公司的CEO。再早之前，曾履职齐鲁制药有限公司副总裁、全球BD负责人，礼来公司执行总监内分泌及心血管业务外部创新系统亚洲负责人。可以说，与复星医药的战略合作对于阿兹夫定的快速上市及销售，提供了重要支持。除了阿兹夫定，真实生物这批“黑马”还有哪些后劲？据招股书披露，真实生物在研管线还包括多款处于不同研发阶段的创新产品，涵盖多种类型的癌症及AIS等适应症。不过，从目前来看，进度最快的是抗肿瘤药物哆希替尼，也尚处在I期临床，距离上市较远。比如，一款具有潜在更高安全性的第三代新表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）候选药物哆希替尼，已获得国家药监局批准进行I期/II期临床试验，临床前研究表明，哆希替尼能减少大约80%以上的有毒代谢产物，可望提高临床安全性；有潜在长效性的新型口服HIV候选药物CL-197，于2022年7月在中国提交了CL-197的IND申请并获得受理；在研药物分子设计及优化开发的MTB-1806，作为一种治疗AIS的潜在创新候选药物，目前处于临床前开发阶段。图片说明：真实生物目前在研管线情况来源：真实生物招股书值得注意的是，CL-197是真实生物目前非常重视的一款在研药物，阿兹夫定和CL-197复合片可实现3个药物靶点。据真实生物招股书披露，CL-197有望成为每周仅需服药一次长效艾滋病治疗药物，其与阿兹夫定在临床前试验中显示出长效特征，组合用药有潜力成为全球首款全口服长效HIV创新治疗方案，目标市场是巨大的欧美市场。目前国内疫情防控形势仍然复杂，阿兹夫定作为口服药的便捷，270元一瓶的价格和伴随着临时纳入医保报销等消息的披露，都较为利好真实生物的发展。但对于一家尚在成长阶段的生物科技公司，或许多个适应症的后续研发情况、在研候选药物的临床疗效以及商业化能力，才是决定真实生物未来发展的关键。