CL-197

▎药明康德内容团队报道 今日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布，美国FDA已接受其长效HIV预防药物lenacapavir（来那帕韦）的新药申请，用于HIV感染的暴露前预防（PrEP）。这款新药已于今年1月在中国获批首个适应症，用于治疗多重耐药型HIV感染成人患者。其一年仅需注射两次，有望为HIV预防带来重要突破。这一消息再次将公众视野聚焦于HIV治疗领域。 近年来，HIV治疗领域不断取得突破，从每日服药到长效注射，从单一疗法到联合用药，患者拥有了更多治疗选择。与此同时，更多在研HIV新药管线还在继续推进，致力于为患者带来更多高效、安全、便利的治疗选择。本文盘点10多款正在中国进行临床开发的HIV研发管线（包括联合疗法，不完全统计），这些在研产品涵盖核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、IL-7融合蛋白、IL-21融合蛋白、α4β7整合素单克隆抗体、抗PD-L1联合疗法、治疗性核酸疫苗等各类机制药物。 图片来源：123RF 歌礼：ASC22联合西达本胺 作用机制：抗PD-L1抗体联合HDAC抑制剂 根据歌礼公开资料，该公司正在推进ASC22联合西达本胺用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染功能性治愈的2期临床研究。ASC22（恩沃利单抗）是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。歌礼已经从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。西达本胺是微芯生物开发的一款亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在中国获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤、乳腺癌等适应症。 此前于2023年7月公布的2期临床研究结果显示，ASC22联合西达本胺疗法具有良好的耐受性，且有效地激活了潜伏的HIV病毒库。 前沿生物：FB1002（3BNC117联合艾博韦泰） 作用机制：抗HIV的广谱中和抗体+HIV长效融合抑制剂 FB1002是前沿生物正在开发一种抗HIV病毒药物，这是将艾博韦泰（艾可宁，已在中国获批上市）与3BNC117组成的联合疗法，为长效、注射、双靶点融合抑制剂，拟每2~4周给药一次。 根据前沿生物公开资料介绍，该组合疗法拟探索“多重耐药、维持疗法、免疫治疗和预防”多种适应症。在多重耐药适应症方面，艾博韦泰联合3BNC117抗体作用靶点分别为HIV膜蛋白GP41和GP120，都可阻止HIV病毒进入CD4+T细胞，也可以阻断细胞介导的感染。两药组合可提供更广泛的病毒株覆盖，产生更高数量级和持续时间更长的抗逆转录病毒效果。在免疫疗法适应症上，通过激活免疫系统清除被HIV病毒感染的细胞（即病毒库），提高针对HIV病毒的自身免疫反应，使患者在一定期间内不使用任何药物而病毒复制得到有效控制，探索功能性治愈。目前，该组合疗法正处于2期临床研究阶段。 艾迪药业：ACC017片 作用机制：HIV整合酶抑制剂 ACC017片是艾迪药业在研的化学1类新药，为全新结构的整合酶链转移抑制剂。通过抑制HIV整合酶活性，可有效阻断HIV基因组整合进入宿主基因组DNA，临床拟用于治疗HIV感染。临床前研究显示ACC017抗病毒效果良好、与其它多种抗逆转录病毒药物具有协同作用、安全窗大等特点。该产品药物口服吸收暴露水平良好，可支持每日给药一次。目前，ACC017片已进入1b/2a期临床研究阶段。 康宝生物、中国医学科学院病原生物学研究所：利普韦肽、LP-98 作用机制：HIV膜融合抑制剂 利普韦肽是一款多肽类HIV膜融合抑制剂。该产品是在对HIV融合蛋白结构与功能深入研究的基础上，通过理性设计而获得的强效膜融合抑制剂，研究表明，其对各种亚型HIV的抑制活性提高数千倍之多，而且对T20耐药病毒株也高度有效；在恒河猴SHIV感染模型，利普韦肽单独给药可以迅速将病毒载量降到检测线以下水平，表现出长效的治疗效果。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所正在开展一项2期临床研究，评价注射用利普韦肽联合核苷药物在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中的有效性、安全性。 此外，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所还正在开发LP-98，这是在对利普韦肽结构与功能深入研究的基础上进一步优化的膜融合抑制剂，通过恒河猴模型研究发现，其低剂量单药治疗能够有效抑制SHIV（一种HIV和SIV嵌合病毒）病毒复制，且维持长期有效的治疗效果。该产品正处于1/2期临床阶段，研究旨在评估在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中多次皮下注射LP-98后的安全性和耐受性。 杰科生物：JL18008注射液 作用机制：长效IL-7融合蛋白 JL18008注射液为杰科生物及美国Jecho Labs研发的长效IL-7细胞因子融合蛋白，其通过受体结合，激活JAK/STAT、PI3K/AKT信号通路，提高HIV免疫重建不良患者的CD4+T淋巴细胞计数水平，进而重建免疫功能。该分子通过巧妙的序列设计，解决了传统细胞因子类药物在体内半衰期较短的痛点。 该产品目前正在中国开展1/2期临床研究，并已经在美国获批临床，针对HIV免疫重建不良患者。绝大多数HIV/AIDS患者经抗逆转录病毒治疗后可实现免疫功能重建，即CD4+ T淋巴细胞数量和免疫功能恢复至正常或接近正常水平，但仍有部分HIV/AIDS患者即使能够长期维持病毒抑制，仍不能实现免疫重建，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（INRs）。 艾伯维：ABBV-382 作用机制：α4β7整合素单克隆抗体 α4β7整合素在HIV-1感染的发病机制中起重要作用。ABBV-382是一种α4β7整合素单克隆抗体，可通过直接拮抗α4β7与其同源配体MAdCAM-1或HIV-1 gp120的相互作用，从而抑制HIV-1复制/细胞间传播。在中国，ABBV-382正在开展1期临床，用于在不联合抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下持续抑制免疫介导的HIV。 在全球范围内，艾伯维还在开发ABBV-181 (budigalimab，抗PD-1）和ABBV-382的组合（研发代号：ABBV-1882），正在研究作为一种抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV病毒控制方案，目前处于2期临床阶段。 真实生物：CL-197 作用机制：嘌呤核苷抗病毒药物 CL-197是一款在研新型口服HIV候选药物，为新一代口服长效嘌呤核苷抗病毒药物。该产品通过口服给药，其半衰期超过168小时，有望每周仅需服药一次。这种相对方便的服药方案亦可能提高服药依从性，从而改善临床结果。根据真实生物最新的招股书显示，该公司已经针对CL-197开展了1期临床研究，预计2025年完成。 此外，真实生物还基于阿兹夫定与CL-197在治疗HIV感染方面的潜在联合长效作用，开发了全口服长效复方片剂（阿兹夫定/CL-197），目前正处于临床前研究阶段。阿兹夫定是一款同时针对逆转录酶和病毒感染因子的双靶点治疗HIV感染核苷类口服药物，真实生物认为，阿兹夫定/CL-197通过对三靶点的联合作用，作为一种鸡尾酒疗法，可有效降低耐药性出现。 医克生物：ICVAX 作用机制：艾滋病治疗性核酸疫苗 ICVAX为医克生物在研的艾滋病治疗性核酸疫苗，该产品旨在诱导具有广谱、多功能病毒特异性T细胞，实现无须抗逆转录病毒疗法（ART）而控制病毒复制的目标。2024年11月，医克生物公布了ICVAX的1期临床研究积极结果。研究显示，接受ICVAX疫苗的受试者皆诱导出预期的T细胞免疫应答。在接受最佳ICVAX剂量的受试者中，大多数人的T细胞反应增加了2倍以上。值得关注的是，受试者体内的一种独特的T细胞亚群在接种ICVAX后有所增长，而这种T细胞亚群是在“精英控制者”（elite controllers）内能够抑制艾滋病病毒的功能性T细胞。目前，医克生物正准备与NMPA沟通多中心、双盲、安慰剂对照、剂量探索的2期临床试验方案，进一步探索 ICVAX 的免疫原型性和控制病毒载量的有效性。 乘典生物：CD-001 作用机制：IL-21融合蛋白药物 CD-001是乘典生物针对目前临床PD-1抑制剂肿瘤治疗有效率不高的问题，自主研发的一种靶向肿瘤反应性CD8+T细胞的IL-21融合蛋白药物，在阻断PD-1免疫抑制信号的同时，体内选择性扩增肿瘤反应性CD8+T细胞，可显著提高免疫治疗的疗效。该产品拟开发的适应症包括肿瘤和HIV感染，其中针对实体瘤适应症已经在中国和美国获批IND，针对HIV适应症预计于2025年上半年在中国和美国申报IND。 恒瑞医药：HRS5685 作用机制：化药1类新药 根据恒瑞医药此前公告，HRS5685能够抑制HIV-1复制，临床拟用于HIV-1感染者的治疗。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药子公司瑞可迪生物正在针对HRS5685片开展针对健康受试者的安全性、耐受性和药代动力学1期研究。 中国科学院上海药物研究所、中国科学院昆明动物研究所：塞拉维诺片 作用机制：CCR5拮抗剂 几乎所有HIV-1病毒感染初期均以CCR5受体作为共受体，CCR5受体在HIV-1感染过程中发挥重要作用，因此成为抗HIV-1的重要靶点。塞拉维诺片是通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢统计的药物设计策略开发出新结构类型CCR5拮抗剂。该产品对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种HIV病毒株、临床株及耐药株的抑制活性和治疗指数相当或更佳。该产品正处于针对HIV感染的1期临床研究阶段。 以上仅盘点部分在中国研发的HIV临床管线，目前还有其他多款针对HIV的在研产品正在进行前期研发，比如多款处于研究者发起的临床研究（IIT）阶段的CAR-T细胞药物、iNKT细胞药物等等。此外多款已经获批上市的HIV药物也正在探索更多的适应症。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2019年，HIV“鸡尾酒”疗法开发先驱何大一教授就曾做客药明康德健康产业论坛，分享抗HIV药物开发的洞见。在2024年世界艾滋病日前后，药明康德内容团队也发表了盘点文章，系统回顾HIV标准疗法的现状，同时梳理在研新药亮点。期待在行业内外人士的共同合作和努力下，一个没有艾滋病的未来能够早日成为现实。 参考资料： [1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

由HIV引起，有着“超级癌症”之称的艾滋病，正在受到越来越多的资本关注。援引Fortune Business Insights数据，2020年，艾滋药物规模就达到287.9亿美元；预计到2028年，这一数字将增至455.8亿美元。如此大的蛋糕，无疑吸引包括MNC在内的不少药企入局。这对HIV领域一直有野望的GSK来说，表现更加直观。在近日披露的财报中，GSK 2022全年销售额近293亿英镑。其中，HIV的二合一药物Dovato销售额就超过14亿英镑。GSK首席执行官Emma Walmsley展望2023年时表示，该公司将终止对细胞和基因治疗的投资研究，把更多的精力将放在占据三分之二管线的传染病和艾滋病毒业务方面。想坐稳HIV领域交椅的，还有吉利德。由于HIV产品等特许经营权的扩张，吉利德HIV赛道去年的销售额增长了5%。面对GSK另一款长效药物Cabenuva的竞争下，吉利德拳头产品Biktarvy仍实现20%的销售增长。与此同时，吉利德首席商务官Johanna Mercier在电话会议中还补充道，虽然去年先后在欧盟、美国获批的长效抑制剂Sunlenca在近期可能不会成为公司的销售驱动力，但这款创新疗法仍是吉利德进军HIV市场的又一基石。穿越2022年的寒冬，HIV会迎来属于自己的黄金时代么？聚焦到本土市场，哪些创新正成为现实，走向市场？1HIV从单药到基因治疗世界上关于首例艾滋病病例的正式记录，来自上世纪80年代的美国。根据美国疾控部门的报告，当时，洛杉矶的5名年轻男同性恋被诊断出患有一种不寻常的肺部感染。这种疾病被科学家命名为获得性免疫缺陷综合症，即艾滋病，并迅速蔓延到各大洲，夺走了超过成千上万人的生命。去年12月从卸任的原美国NIAID所长安东尼·福奇，曾在采访中回忆说，那段时期是其职业生涯的“黑暗岁月”。很长一段时间，不论专家怎么努力，死亡总要比有效疗法来的更快。一筹莫展之际，GSK的前身Burrughs Wellcome推出的抗肿瘤药物齐多夫定（AZT），“阴差阳错”成为破垒治疗艾滋病的关键。AZT为密执安癌症研究所的化学家Jerome P. Horwitz合成的分子，研究表明，该药在HIV感染人群中安全有效。1987年，全球首款用于治疗HIV的药物AZT获得FDA批准。这次成功，也让强生、默沙东、艾伯维等MNC为之一振。随后，像AZT一样的其他的逆转录酶抑制剂接连上市。但治疗时间的延长，让人们很快发现，AZT短暂的高光，并没有将问题最终化解——仅靠单一的药物并不能解决HIV感染问题，该领域治疗研究又一度停滞不前。直到1996年，美籍华裔科学家何大一提出了“高效抗逆转录病毒疗法”（鸡尾酒疗法，HAAR），使HIV治疗进入划时代发展期。目前，该疗法仍在临床广泛使用。WTO及美国卫生与公众服务部（DHHS）发布的现行指南，也推荐患者使用不同类别抗逆转录病毒药物的两种或三种药物相结合的ART治疗。21世纪后，新型抗艾药物不断涌现。研究发展到今天，全球已有近6大类30多种药物（包括复合制剂）抗艾治疗药品上市。部分已上市药品分类（整理自公开资料）尽管治疗方案有所进阶，但治疗局限性仍然存在，包括需每日坚持用药，药物的长期毒性及副作用，终生治疗费用高昂及部分多重耐药患者面临的选择有限。值得注意的是，HIV药物创新还在继续。单以美国市场为例，从2007年，默沙东首个整合酶抑制剂雷特格韦获FDA加速批准，到2014年，GSK的HIV三合一药物Triumeq上市，再到最近的2022年12月，吉利德推出一年仅需皮下注射两次的first-in-class衣壳抑制剂Sunlenca，可用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药HIV感染的成人患者……HIV疗法正逐渐向更长效、安全的作用方向发展。并且，沿着长效、简化治疗的思路，也有科学家正在寻求能一劳永逸的基因疗法。去年10月，一项针对HIV-1的突破性基因编辑疗法EBT-101开始进行全球首次人体试验，并完成了首位受试者的单次静脉给药。这项研究由美国坦普尔大学路易斯·卡茨医学院和Excision生物治疗公司联合开展，有望给当前的HIV治疗格局带来新的突破。2国内国外的“冰与火”尽管整个盘子足够大，但要论占比，国外的HIV药物市场无疑是如火如荼的一块。北美及中西欧相加，市场占有率已达到91%之多。吉利德、默沙东、艾伯维等制药巨头对于市场扩容功不可没。这些MNC开发的药物一经上市，疯狂吸金百亿美元。（自公开资料整理）与之对比，国内的HIV创新疗法，目前呈现的仍只是冰山一角。这部分由于我国“抗艾”正式入轨时间很短，社会性新闻“血液污染事件”之后，艾滋病才大范围的进入人们视野。另外，国内市场体量小也与国情和支付方式有关。在治疗选择上，由于国内较少有含多种ART药物的复合药物，一些患者往往会选择海外用药，这缩减了国产药在该市场的占比。还有，国内出台自费+免费赠药的“四免一关怀”政策也对市场体量产生了较大影响，据灼识咨询数据，该支付方式占据我国整体抗HIV病毒药物市场规模的74%左右。以此，国内外艾滋病治疗市场产生了巨大差异，相比正如火如荼的国外市场，中国HIV药物规模仅由2017年的2.42亿美元增长至2021年的3.937亿美元，复合年增长率为12.9%。当然，中国市场正寻求新的增长模式。随着患者基数的增加、技术不断迭新、艾滋病治疗药物政策的改变——从以往集采，转向政府免费治疗+医保支付+高端自费市场相结合，我国抗HIV用药市场规模的快速提升，预计2024 年我国抗HIV药物市场规模将接近60亿元。其中，自费部分为大多数创新HIV药物的市场，并预期将成为中国HIV药物市场增长的主要组成成分。据IMS的数据，预计到2024 年，医保支付+自费渠道将超过四成。我国抗HIV药品各渠道市场规模预测（亿元）（来自华安证卷、IMS）整体来看，国内HIV市场正经历以政策为导向的平稳且缓慢增长，若想在这样一个“长坡”赛道中发迹，创新药也许是其二次增长曲线的拐点。3吹响本土创新冲锋号近年来，随着本土药企在该领域的加速布局，国内抗HIV领域创新药也正在崛起。2023年伊始，艾迪药业就为中国医药市场带来喜讯，其“开门红”药物为国产首款三合一单片复方创新药制剂艾诺米替片，该药主要成分为艾诺韦林，在其基础上进行2个核苷类逆转录酶抑制剂（拉米夫定和替诺福韦）的联合，治疗HIV-1感染。但与传统鸡尾酒疗法不同，该复合制剂在剂型上进行改良，患者每天仅需服用1片。目前，艾诺米替片正开展对762例临床经治HIV受试者的III期临床试验，并已于2022年3月末全部完成入组。而艾迪药业的另一款HIV药物艾诺韦林片，于2021年就正式获批上市年并被纳入医保，是中国首个批准上市的治疗HIV-1感染者的口服1类新药。除了艾迪药业，国内还有包括前沿生物、真实生物等不少本土药企在抗HIV药物研发领域布局，且创新成果丰硕。2017年，前沿生物与美国洛克菲勒大学达成合作，获得了广谱中和HIV抗体3BNC117的全球许可权，该药后与自主管线艾博卫泰联合使用，组成新作用机制的两种长效药物全注射配方，并于2018年获NMPA批准。该组合研究结果表明，达到血浆HIV-1RNA水平低于400拷贝/mL的患者比例为88.1%，对照组中达到血浆HIV-1RNA水平低于400拷贝/mL的患者比例为85.4%，有效性对比基于Kaletra的鸡尾酒方案毫不逊色。（来自生命科学前沿）最具戏剧性的还属真实生物的阿兹夫定。该药以全球首个双靶点抗艾滋病毒逆转录酶（RT）抑制剂身份于2017年正式获批上市，又被发现可以用于抗击新冠病毒而一度“破圈”，成为舆论关注的焦点。这款本是治疗HIV的药物，在2020年3月，开启了抗击新冠病毒的III期临床试验后，于2022年7月，获得NMPA紧急附加条件批准，用于治疗新冠感染。在抗HIV方面，临床研究显示，只要口服极小剂量的阿兹夫定（仅为另一种抗艾滋病药物拉米夫定的百分之一用量）就可以达到有效抑制病毒的浓度，且作用持久，单次服药后4天内仍然能够100%的抑制人类免疫缺陷病毒的复制。现阶段，真实生物HIV管线中，还有另一款长效新型口服HIV候选产品CL-197胶囊表现不俗，去年10月，该药获批临床。CL-197属于嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），在PBMC中的活性成分浓度降至其峰值的50%以下约需168小时，证实其具有潜在的长效性，有望实现每周服药一次。无论对于患者还是制药企业，终究艾滋病都还有一条漫漫长路要走。但好在包括本土擦黄鑫的涌现，令业界看到了更多可能与希望。参考文献：1.Gilead spotlights growth for HIV,cancer medsas COVID drug Veklury slides；Fierce Pharma2.GSK doubles down on vaccines,HIV medsas CEO Emma Walmsleytouts'landmark'2022；ENDPIONTS NEWS3.共抗艾滋|380亿美元HIV用药市场，治疗药物几何？；博药4.洞见研报在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。