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侃言 近期J Med Chem上刊载了一篇论述，概述了在药物发现中一系列典型的分子编辑范例。 作为一个化学从业者或药物学家，你是否幻想过左手幻丹炉、右手呈异火，信手“捏造”万物结构？ 分子编辑宛如一个炼金术士大师，通过有选择性地修剪、插入、交换、或修饰高度精细的化合物中的原子或基团，获得结构更加新颖、更具有效力、特异性更强、稳定性更高等更具有药物性质或安全性质的药物分子。 当前，分子编辑被寄予极大地期望，加快药物发现、消除化合物设计和合成的限制，以更加简洁的方式直接编辑药物分子。根据转化的特定，分子编辑一般可分为骨架编辑、外周编辑。 接下来分享一下这篇文章，原文开源，点击阅读原文可直达原英文地址。 主要包括以下几点： 1、骨架编辑      1.1 单原子编辑      1.2 多原子编辑      1.3 小分子大环化 2、外周编辑      2.1 碳氢活化      2.2 原子/功能团交换      2.3 功能团转移      2.4 骨架重组      2.5 立体化学编辑 1、骨架编辑 骨架编辑是一种高效修饰药物分子结构的方法，包括：单原子编辑、多原子编辑、小分子大环化等。 1.1、单原子编辑 单原子编辑，通过单原子操纵的生物电子等排体迭代，将化合物的核心结构转变为其生物电子等排体基序模块，而不改变核心结构周遭其它取代模式。 这是在药物设计中非常经典的生物电子等排体迭代的策略，避免了耗时的从头设计，充分利用分子砌块的多样性。 在一个芳香环里，用一个“N”迭代“CH”，可以有效地调整氢键的相互作用、极性、溶解性、结合亲和力、或对靶标的选择性。如下图，FDA上市药物Avanafil（PDE5抑制剂），在原先导化合物的上用氮原子代替了吡啶母核环上的NH，效力提高了20倍！TNNI3K抑制剂的发展也突出了这一策略的重要性，效力提高了100倍！ 2023年，Mark D. Levin团队报道了“碳-氮蜕变”的转化反应，将一个广泛应用的上市药物Talnetant从喹啉母核，转化为相应的喹唑啉衍生物。 Bill Morandi团队一锅法插入氮原子，实现了对硅保护基团保护的吲哚的骨架编辑，将β-肾上腺素能受体拮抗剂Pindolol蜕变为相应的喹啉唑衍生物。 Sarpong实验室在可见光的诱导下，将α-酰化哌啶等饱和杂环实现了“缩环”，使α-氨基酮肽一步转化为β-氨基酮肽！ 1.2、多原子编辑 多原子编辑，在已知的结构框架中，通过简洁的、高特异性的方式插入两个或多个原子，从而能够快速发现未知的类药性新化学实体。 如双环[2.1.1]己烷（BCH），一类重要的富含Csp3的双环烃类碳氢化合物，在药物化学中是重要的苯环生物电子等排体。2023年，Procter团队就报道了一种SmI2催化的分子编辑合成过程，将烯烃插入到双环[1.1.0]丁烷片段中，进而构建了BCH支架。通过这种化学转化，制备了一种新型的广谱抗菌药物，邻位二取代基苯基被BCH迭代的衍生物。 Glorius团队也揭示了一种在可见光介导下的“脱芳香性扩环”策略，通过在噻吩环中插入双环[1.1.0]丁烷，生成一个非同寻常的八元双环，富含Csp3。 而一般认为，富含Csp3的双环降低了结构整体的芳构性和平面性，同时提供了一个三维结构，增强了配体与靶标分子的结合亲和力。 1.3、小分子大环化 小分子大环化，是一种具有至少12个重原子组成的异构环，具有结构新颖性、立体化学复杂性、和功能多样性，可以提供多用途的一种新兴的分子编辑工具。 这也是我本人比较喜爱的一类结构，以前多次分享了相关的结构和报道。（感兴趣的，详见本公众号“小分子大环化”专栏） 大环化结构与无环类似物相比，具有新的化学空间，一方面，可以提高对靶标的结合亲和力、或选择性；另一方面，在编辑药物或临床候选药物中广发应用，有利于突破专利。 烯烃复分解反应（RCM）具有广泛的官能团耐受性，并且有多代催化剂，可用于适应不同的反应要求。William团队利用RCM优化了嘧啶核心支架，生成了大环Pacritinib，一种JAK2、FLT3双靶点抑制剂，对JAK1/3具有良好的选择性，并于2022年批准用于治疗血小板计数低的黄纤维化患者。 此外，Zotraciclib、SB1578也处于临床研究中，也是通过这种策略发展、开发而获得的。 在药物发现的实践中，往往“U型”先导化合物在安装了功能手柄后具有大环化的可能。一般情况下，手柄安装的编辑位置通常暴露在溶剂区，因此，这种编辑通常不会对它们针对靶标的结合绑定产生重大影响。通常如果已知蛋白质靶标、或者靶标与配体的复合物结构信息，将更有利于大环化的设计，即结合基于结构的药物设计（SBDD）通常是小分子大环化常见的应用场景。 2、外周编辑 外周编辑可以直接、有选择地将各种功能性基团引入到药物载体中，有利于替代母体化合物的生物和物理化学性质。相应的转化策略包括：C-H活化、原子/功能基团交换、功能团转移、骨架重组、立体化学编辑等。 本文的撰者郑州大学等团队，就曾利用外周编辑的策略针对Cytidine进行4'核苷的修饰，开发用于抗病毒治疗的药物。阿兹夫定（FNC）被NMPA批准用于HIC和COVID-19的治疗；而4'-乙炔基-2-氟腺苷（CL-197）是另一种高效的口服核苷类临床候选药物，可用于治疗HIV-1感染。然而，以上两个药物安装4'-叠氮、4'-乙烯基的过程涉及多个步骤，在设计策略上属于比较传统的结构修饰。这两个实例表明了外周编辑在药物发现中的可行性和价值。 2.1、碳氢活化 后期C-H活化是一种非常强大地外周分子编辑策略，可以有效地、选择性地在特权（privileged）药物载体的各个位点上使其功能化。 如上图a，有报道通过过渡金属催化，在后期对抗肿瘤药物喜树碱Camplothecin的喹啉环C6、C7位点分别进行C-H活化，实现了选择性地进行烯烃化、烷基化、以及炔烃化改造。这种策略结合一些已知的手段，可以实现在喹啉支架的任何位点有顺序地引不同的取代基！ 除了过渡金属，可见光诱导的C-H活化也可对先导化合物进行精确修饰，并快速衍生出用于构效分析的衍生物，如上图b。 2.2、原子/功能团交换 将简单易得的活性原子或功能团基团（如卤素、硼酸酯、羧酸等）转化为有价值的功能基团是一种常见的药物修饰策略。 其中，过度金属催化的交叉偶联反应通常用于将卤素、硼酸酯基团转化为杂环、苯环等与靶标产生氢键或疏水相互作用。单分子编辑也可以扩展到同位素，赋予其新颖性并改善代谢稳定性，例如氘化。它不仅改善了生物活性分子的药代动力学参数和立体化学稳定性，还降低了代谢介导的毒性和药物-药物相互作用。如下图b，印度氘代化，获得的一种抗肿瘤药物，其效力比相应的非氘代化药物提高了近10倍！ 通过原子/功能团交换对其它元素进行同位素标记的方法也有报道，如上图c，Lundgren团队报道了一种羧基-羧基交换，获得13C同位素标记的非甾体抗炎药。 2.3、功能团转移 功能基团的附着位置对药物分子的生物活性和物理特性等都具有显著的影响，因此，功能团转移的发展对药物发现具有特别重要的意义。如上图报道的一种甾体1,2位羰基的迁移方法，以51%的收率和良好的区域选择性，比先前5步缺乏选择性并低于39%的收率，展示出了无与伦比的优势。 2.4、骨架重组 骨架重组在药物化学中非常具有吸引力！它的策略包括将简单的杂环转化为具有相同尺寸、但具有更多功能基团的骨架结构。 如上图a，在降胆固醇药物托伐他汀的研究中，将二取代吡咯转化为全取代吡咯，抑制活性提高了30倍以上！ 上图b，以偶氮烯烃为干扰剂将芳构分解并重构，“一锅法”使简单的吡咯转化为完全取代的吡咯。 2.5、立体化学编辑 手性生物活性化合物的立体化学通常会影响它们的效价、药效学、药代动力学等。不同的立体异构体的传统构造经常需要重新合成不同的立体异构体。这需要不同的起始原料，甚至多重步骤的重新设计和合成。 立体化学编辑可以实现立体中心在合成后期阶段相互转换，为上述药物研发中的挑战提供了更好的选择。 如上图报道，通过光催化诱导立体化学编辑，“一锅法”收率50%实现立体手性的选择性转变。相比之前通过长达9步，总体收率7%的方法，简直太让人爱了！ 总结与展望： 作者总结，分子编辑可以在几个关键的方面彻底改变药物的发现和开发： 1、提供未知的新分子实体，丰富化学空间。 2、更直观、精确地构建药物团的生物电子等排体，用于药物发现、和结构优化。 3、更加丝滑地在分子支架的不同位点选择性地引入不同的功能团，加快SAR分析的重点文库的制备。 4、实现后期多样化。 当前应用于分子编辑的的方法和底物范围还有限，需要丰富更多的策略和底物。目前更多地应用于简单的底物，而直接针对药物和天然产物等复杂分子的分子编辑报道相对较少，同时很具有吸引力。 分子编辑可能会带来新颖的结构，结构新颖很好，但并非最终的追求。新颖的结构给靶标筛选带来了更多的可能性，但是具体的配体发现还要综合考虑效力、药代动力学等多种因素。因此，有逻辑地、合理地改造，结合便捷地方法（如分子编辑）才能使药物发现事半功倍！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓