疫下受命，领军者先行，赛道疫苗企业技术梳理

2022-05-28

疫苗信使RNA合作抗体免疫疗法

中国的疫苗行业起步较晚，早期以海外产品引进为主，在20世纪50年代才开始建立生物制品所。尽管距离国际领先水平仍有一段距离，在新冠疫情大流行的背景下，近几年疫苗企业受到国家前所未有的重视，在相关政策以及行业大环境的扶持下，新兴企业也在不断崛起。而在新冠病毒疫苗赛道拥挤的当下，在国内经济水平稳步增长的现今，大量其他赛道随之涌现，不少疫苗领军者把握先机，在同类型赛道中位居前列。其中有驰骋行业多年的疫苗种类全覆盖企业，也有拥有特色细分产品兼具成长性的“小而美”企业，大大小小如繁星般涌现在国内市场。本文将就不同疾病的赛道角度，盘点这些赛道内的疫苗企业领跑者。来源：各公司官网，佰傲谷小编整理绘制注：表格中仅列出部分疫苗企业康华生物：HDCV领军人狂犬病由动物传播，致死率高，有效接种手段为暴露后预防（PEP）和露前预防（PrEP）。狂犬病疫苗为目前中国第一大疫苗品种，且全部为二类苗。狂苗经历了神经组织疫苗、禽胚疫苗和细胞培养疫苗等多次技术迭代，二倍体狂苗是WHO推荐金标准。随着人们饲养宠物习惯的逐渐兴起，以及免疫知识的普及，未来人用狂苗仍有巨大增长空间。国内狂苗发展历程来源：康华生物官网先发优势，独享市场。康华拥有独家HDCV工艺技术，批签发通过率100%，产品质量稳、放量快。考虑到赛诺菲•巴斯德的人二倍体狂苗尚未进入中国内地市场，国内人二倍体狂苗目前仅康华生物一家上市。其他在研狂苗有：mRNA疫苗、腺病毒载体、新型佐剂+Vero狂苗和依生生物的皮卡佐剂狂苗等。纯化Vero细胞狂苗与人二倍体狂苗比较来源：康华生物官网、公众号，佰傲谷小编整理绘制布局宠物疫苗，双管齐下。康华深耕狂犬病防治领域多年，现有产品包括“ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗-迈可信”和“冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）-HDCV”。核心产品HDCV为国内自主研发的首款上市纯化人二倍体细胞狂苗，其采用100L大体积生物反应器微载体规模化培养、扩增人二倍体细胞技术。2021年成立子公司康华动保进军宠物疫苗市场，开启第二增长。康华生物发展历程来源：康华公司公告，佰傲谷小编整理绘制另有六价诺如病毒疫苗、四价鼻喷流感疫苗、轮状病毒基因工程疫苗、白喉基因工程疫苗、基因重组带状疱疹疫苗、乙脑灭活疫苗、人二倍体细胞狂犬病疫苗（固定化培养）、流脑A+C结合疫苗、百白破+Hib四联苗等产品在研和生产。欧林生物：国内首个超级细菌疫苗开发者欧林生物作为国内首家获得吸附破伤风疫苗批文的企业，先后于2017年和2020年获得b型流感嗜血杆菌结合疫苗和A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗药品注册证书。其后更是布局重组五价金黄色葡萄球菌疫苗（rFSAV），rFSAV适用于预防金黄色葡糖球菌引起的皮肤、软组织和血液感染等疾病，以及各种手术病人、老人及婴幼儿体弱等高危感染人群。欧林生物在研管线来源：欧林生物官网，佰傲谷小编整理绘制金黄色葡萄球菌可导致严重疾病并容易产生抗生素耐药性，如肺炎、感染性心内膜炎和化脓性关节炎，死亡率高达20%。由于抗生素的非理性使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）病例不断增加，致病性高、传播性强、多药耐药性并难以治疗。因此，迫切需要开发一种针对金黄色葡萄球菌的有效疫苗。目前包括默克、辉瑞、诺华和GSK等在内的七家公司涉足金黄色葡萄球菌疫苗，正在加紧开展针对“超级细菌”的疫苗研究，但尚未有产品研制成功，且在功效研究实验中未能显示出保护作用。因金黄色葡萄球菌具有表型变异性，且能在不同生长阶段和环境中作出关闭毒素和粘连的反应，易造成疫苗研发失败。欧林生物采用反向疫苗学技术设计多靶点“鸡尾酒”疫苗配方，从多种金黄色葡萄球菌抗原中筛选出5种保护性抗原组分（SpA，Hla，IsdB-N2，SEB和MntC），分别通过基因重组大肠杆菌表达纯化制成。这些抗原含有细菌毒素分子、膜蛋白和与细菌生长代谢密切相关的蛋白质，可抑制或阻断关键的致病联系来提供保护。2021年12月，II期数据显示rFSAV在中国18-70周岁骨科手术目标人群中安全性良好，首针接种10-14天各免疫程序组特异性抗体水平均达到峰值，免疫原性良好，且在42天特异性抗体水平相对基线还处于平台期，在首针免后180天仍然有较高水平，可用于防御金黄色葡萄球菌感染。欧林生物发展历程来源：欧林生物官网，佰傲谷小编整理绘制嘉晨西海：First-in-Class自复制mRNA癌症治疗药物获批临床嘉晨西海基于核心平台广泛布局各领域，尤其肿瘤免疫治疗是其主攻方向。其在个性化肿瘤抗原筛选和靶向性递送方面有足够技术优势，开发适用于不同给药方式的LNP和真正意义的热稳定递送载体。团队覆盖新药研发临床前研究，法规事务以及业务开发全领域。自复制mRNA在国际上已有近20年的开发历史，可解决 mRNA半衰期短的问题，其安全性和有效性已经在众多临床试验中获得充分验证。嘉晨西海选择开发自复制mRNA主要是其相对于非自复制mRNA的独特优势。自复制mRNA基于甲病毒属的正义单链RNA基因组设计，保留了甲属病毒的复制及高表达机制，但剔除了编码病毒衣壳蛋白的基因，取而代之以需要表达的外源基因序列。自复制mRNA优势来源：嘉晨西海官网、公众号，佰傲谷小编整理绘制mRNA作为治疗性疫苗有望在肿瘤免疫治疗方面产生颠覆性影响，三巨头皆已布局肿瘤治疗领域，而肿瘤异质性是免疫疗法攻克实体瘤主要难点。目前全球唯二上市的mRNA疫苗是由辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2和Moderna研发处于临床Ⅳ期的mRNA-1273，另有靶向通用抗原KRAS的个性化肿瘤疫苗mRNA-5671处于临床Ⅰ期。JCXH-211在临床前研究和 PDX 疾病模型中表现出优异的肿瘤清除效力，并在综合GLP毒理学研究中验证了安全性。嘉晨西海通过自复制mRNA平台技术完美解决IL-12在体内缓释和可耐受剂量方面的难点，具有差异化优势，可在体内长效表达IL-12（对癌症免疫抑制起关键作用），适用于多种实体瘤的治疗。将在美国MD Anderson 癌症研究中心启动I期临床，用于评估 JCXH-211在癌症患者中的安全性、耐受性和初步疗效。嘉晨西海发展历程来源：嘉晨西海官网、公众号，佰傲谷小编整理绘制康乐卫士：国产HPV疫苗之光作为致力于创新生物医药研发的国家级高新技术企业，康乐卫士以“基于结构设计的重组蛋白药物的研发”为核心技术，逐步建立了国内外领先的重组病毒样颗粒(VLP)疫苗设计、VLP蛋白表达及疫苗工程化技术、VLP疫苗的质量评价、疫苗抗体制备及检测等多个关键技术平台。康乐卫士发展历程来源：公司公告，佰傲谷小编整理绘制诺贝尔医学奖获得者Harald zur Hausen，在1983年首次以实验证据阐明人乳头瘤病毒是诱发宫颈癌的病因。HPV感染宿主上皮细胞后，可以导致宿主基因组的不稳定和不可逆的改变。感染初期，在基底层上皮细胞中通常以环状的附加体DNA形式存在(episomal DNA)，即不整合进入宿主基因组，然而宿主细胞被HPV转化后，病毒DNA将随机整合进宿主基因组DNA中。高危型HPV的致癌基因E6和E7持续高表达，并通过降解抑癌基因p53和pRb导致宫颈癌发生。康乐卫士拥有基于大肠杆菌表达系统生产重组HPV疫苗的自主知识产权和生产技术。重组三价HPV(16/18/58型)疫苗采用先表达、分离纯化获得高纯度的HPV L1五聚体蛋白后再经人工控制组装VLP的技术路线，将宫颈癌的预防范围由80%提高至85%，且提高收率并降低产品成本，安全性风险在可预期和可控范围内。同时，由于增加了中国和东亚地区特有亚型HPV58型，与目前国内已审批上市的二价(HPV16/18型)及四价(HPV6/11/16/18型)疫苗相比，还将大幅提高预防范围，与国际已上市产品相比具有明显创新性。另有，重组九价HPV疫苗（大肠埃希菌），以及联合成大生物共同开发的重组15价HPV疫苗已获临床批件，预防范围将提至96%以上，覆盖所有细分人群，可满足多样化客群需求。沃森生物：13价肺炎首家国产疫苗肺炎链球菌，常寄居于正常人鼻咽腔中，常在人体营养不良、抵抗力下降时发病。易造成的5岁以下儿童发病或死亡，2 岁以下儿童、65 岁以上的老年人和免疫功能低下者是常见被侵袭性肺炎链球菌感染的人群。13价肺炎疫苗遇上好时机：沃森重磅产品13价肺炎球菌结合疫苗是全球第2家、国内首家获批产品，因辉瑞在国内接种年龄限制，沃森的13 价肺炎疫苗可大量补充接种需求，满足1-6岁儿童存量市场。2021年沃森13价肺炎产品在摩洛哥进行技术转移，出口疫苗成品原液，进一步国际化。23 价肺炎疫苗适用人群主要集中在老年人群体，以 65 岁以上老年人为主，目前在上海、深圳、苏州等部分城市已将 65 岁以上老年人肺炎疫苗纳入地方扩大免疫规划，加之23价肺炎认知度提高，未来接种率有望提升。此外沃森正与美国一家公司合作更高价的肺炎疫苗。部分价型肺炎疫苗研发进度来源：各公司官网，佰傲谷小编整理绘制沃森目前疫苗管线既有已获受理并纳入优先审评的2价HPV和处于III期临床的9价HPV，又前瞻性布局mRNA疫苗。其新冠mRNA疫苗ARCoV采取新冠病毒Spike蛋白RBD抗原设计、LNP递送系统，拥有良好的热稳定性，正进行全球多中心III期临床研究。此mRNA疫苗的T反应高辉瑞一倍，相比之下高热也只有8%，同时合作伙伴艾博可解决原材料国产替代，有望打破欧美垄断，打造国内首款新冠mRNA疫苗。沃森与上海森松合作建设模块化工厂（按照GMP标准一体化成型，节省时间），按照世卫组织的设计标准采用全方位信息化和3D新的技术，将于8月进行安装调试验证，用于mRNA疫苗生产。多元布局全球前沿的siRNA和mRNA技术。分别与艾博生物和蓝鹊生物合作研发新冠及变异株疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗和呼吸道合胞病毒疫苗，传染病mRNA管线布局已初具规模。同时，与圣诺生物达成合作，共同开发抗流感病毒siRNA创新药STP702。目前诺华公司已经上市一款靶向PCSK9的RNAi降脂药Inclisiran并取得良好的临床效果。沃森生物研发管线来源：沃森官网康泰生物：国内四联苗独家康泰生物以乙肝疫苗起家，在联苗方面具有绝对优势，根据免疫接种程序，新生儿在 2 岁之前需要密集接种规划疫苗，多联多价苗可有效减少注射次数，替代单苗是大势所趋。康泰独家产品百白破-Hib四联苗自上市后量价齐升。国内多联疫苗发展较缓慢。目前，国内已上市的多联疫苗有：智飞生物 AC-Hib 三联疫苗、康泰生物 DTaP-Hib四联疫苗和赛诺菲 GTaP-IPV-Hib五联疫苗。康泰生物独家四联苗，以及即将步入临床Ⅰ期的在研五联苗（百白破-脊灰-Hib）（赛诺菲巴斯德垄断），未来将给康泰带来巨大优势。目前，康泰新冠疫苗多技术路线齐头并进，灭活疫苗获得国内紧急使用授权并大规模使用，同时，与阿斯利康合作研发的的腺病毒载体新冠疫苗在海外获批，并在多国实现商业化权利。布局mRNA赛道，在新冠、狂犬（优势：可减至2针甚至1针）和带疱三个品类上与嘉晨西海进行合作，康泰正逐步建立mRNA表达、原液制备和疫苗制剂工艺等平台，进一步完善自身创新型疫苗研发平台布局。康泰是国内产品种类最为丰富的企业之一，目前30多个在研项目，进入注册程序的有13项，全球前10大疫苗除了HPV，覆盖了9大品种。除主要收入来源的四联苗和23 价肺炎疫苗外，双载体13价肺炎球菌多糖结合疫苗已成功上市。目前在研项目30余项，人二倍体细胞狂苗于2021年11月报产受理，同时五联苗临床研究正有序推进，有望成为首个国产五联苗产品。康泰部分产品研发进度来源：康泰官网，民海官网，佰傲谷小编整理绘制本文参考：1、各公司官网公告和公众号2、欧林生物官网：《Rapid and Broad Immune Efficacy of a Recombinant Five-Antigen Vaccine against Staphylococcus aureus Infection in Animal Models》-END-点击下方“阅读原文”，进入大会官网注册报名~