Rabies Vaccine (Human diploid cell) (Kanghua Biological)

国内市场同质化竞争与价格内卷的困境，需要创新和出海来破局。 撰文｜kathy 疫苗，跌麻了。 “麻”的不仅是股价，更是业绩。 虽然今年以来医药板块的每个子领域都在下跌，但如此哀鸿遍野的表现，疫苗板块称第二，没人敢说第一。 从业绩来看，几乎所有疫苗企业都遭遇营收、净利双降。超90%的公司，营收增长为负；而净利润表现更惨，下跌最高达382%，跌幅超50%的也已经过半数。 若看市值，更是一地鸡毛。以今年年初至11月6日收盘为统计周期，无一市值正增长。智飞生物、金迪克、百克生物的市值已“腰斩”。 这还不算完。悬在几乎每一家疫苗企业头顶的，还有一把名为“降价”的达摩克里斯之剑。 疫苗怎么了？ 正在经历“去新冠化”的国内疫苗公司，何时能爬出价格战的泥潭？在调整期中又该如何找到新的方向？比药品国际化更难的出海路，该怎么走？ 市值、利润双杀 降！再降！ 降价俨然成了今年疫苗板块的主旋律。是企业不想赚钱吗？非也。只是在有限的市场遭遇越来越严重的同质化竞争后，被卷到绝望的无奈之举罢了。 曾经动辄几百元的流感疫苗、二价HPV疫苗、吸附破伤风疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗、重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）、人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗……纷纷开启了价格大跳水。 首当其冲的是流感疫苗，也是价格战中，战况最激烈的。 国药集团在从今年五月份打响了2024年降价的第一枪。以四价流感疫苗为主，平均降幅超过30%，价格降至百元以下，涉及企业包括国药集团、华兰疫苗、北京科兴及金迪克。四家企业占据了国内流感疫苗的主要市场，其中，华兰的疫苗批签发量持续保持国内首位。此外，国内还有国光生物、江苏中慧元通的四价流感疫苗获批上市。 降价不可避免地带来了业绩下滑的风险，从华兰疫苗与金迪克的三季报中便可窥见一斑。 华兰疫苗是目前国内最大的流感疫苗生产商，也是首家获批四价流感疫苗的公司。自2018年6月四价流感疫苗获批上市以来，产品迅速放量，并成功替代三价流感疫苗成为主流产品。从华兰疫苗过往的销售收入结构来看，流感疫苗销售收入均占其营业收入的90%以上，可以说，自从6月宣布流感疫苗降价后，业绩明显下降已经是可以预料到的事情了。 随着三季报的发布，预期做实。今年前三季度，华兰疫苗实现营业收入9.57亿元，同比下降44.28%，取得归母净利润2.67亿元，同比下降57.54%。具体到今年第三季度，公司实现营业收入9.22亿元，同比下降41.23%，实现归母净利润2.42亿元，同比下降53.58%。在三季报中，华兰疫苗也直言不讳，营业总收入的下降主要系本期流感疫苗销量减少及价格下降综合所致。 金迪克可以说是整个疫苗板块中，最“惨”的。流感四价苗是其业务的重中之重，是其唯一销售的产品，也几乎构成了金迪克唯一的收入来源。今年前三季度，金迪克净利润同比降幅高达382.63%，是A股疫苗板块中最大的。 HPV疫苗的价格战同样轰轰烈烈，甚至比流感疫苗的价格战打得更久。 回顾过去两年，二价HPV疫苗市场的竞争态势愈发激烈，产品价格亦经历了多次下调，市场竞争已经到了白热化的程度，如今的价格已经卷得只剩一杯奶茶钱了。万泰生物，沃森生物自今年以来，在江苏、海南、广东等多地降价中标二价HPV疫苗的政府采购价格，价格也“卷”得跌破百元大关，并一路下行，单价从86元降到63元，沃森生物的“沃泽惠”最低已经降到27.5元/支。 万泰生物是几家HPV企业中，业绩下滑最大的，2024年前三季度营收19.48亿元，同比下降60.79%，净利润更是大降85.25%至2.67亿元。沃森生物则比万泰生物的境况稍好一些，前三季度营收同比下降32.19%至21.41亿元，净利润则下滑了53.67%。 沃森这样的业绩降幅，若是放在其他板块，八九不离十是垫底的选手，而净利润降幅53%这一成绩，甚至排不进疫苗板块的“倒数五名”。 国产HPV卷到极致，曾经一针难求的进口HPV，也走下“神坛”。 作为进口四价HPV疫苗以及九价HPV疫苗代理商的智飞生物，今年三季度也是营收、净利双降。营收227.86亿元，同比下降41.98%；净利润21.5亿元、同比下降67.07%。不仅业绩下滑，智飞还遭遇市值腰斩，从年初的1400多亿元跌倒如今仅剩700亿元（截至发稿日），跌出千亿市值俱乐部的同时，疫苗市值一哥的位置也被万泰抢走。 进口HPV市场推广不利，智飞还打响了肺炎疫苗降价的第一枪。今年9月，智飞生物的23价肺炎球菌多糖疫苗在吉林、江苏等多地由原来的298元/支调降至209元/支，降幅为29.87%。截至目前，国内共有6款23价肺炎疫苗获批，另外五款来自民海生物、科兴生物、沃森生物、智飞绿竹、成都生物制品研究所。 卷到极致，还有出路吗？ 价格战真能解决根本问题吗？降价之后，还有“肉”吃吗？ 至少从哀鸿遍野的业绩来看，伤敌一千自损八百。虽然销量可能增加，但价格大幅下降，总体营收依然遭受重创。 透过价格战，同质化竞争带来的市场困境，也暴露无遗。难道疫苗行业就要这样靠卷价格活着了？破局的方法，还有吗？ 疫苗行业所面对的国内市场同质化竞争与价格内卷的戏码，在药品领域早已上演多年，生存的出路其实也早就被摸清了，无外乎创新和出海。尤其是出海，在新冠疫情期间，中国的疫苗企业已经向世界展示了强大的供应与快速反应的能力，这也为接下来的疫苗国际化奠定了基础。 若说创新，国内的疫苗企业们，并不缺乏创新基因。 虽然中国的疫苗行业起步较晚，在很长一段时间里都是跟随的角色。不过，经过多年研发的积累，国内疫苗企业的技术水平与四巨头之间的差距不断缩小。 国内疫苗企业在HPV疫苗、13价肺炎疫苗、人二倍体狂犬疫苗等大品种的布局上已经搭建了相对丰富的产品管线，不乏进入临床试验的中后期阶段的项目。 更有创新者，已经“活”过来了。 虽然归母净利润还未转正，但康希诺交出的前三季度同比增长77.42%，且营收大增222.88%的成绩，可以算得上是在疫苗板块里一骑绝尘了。财报显示，康希诺前三季度营收增长的主要原因来自于流脑疫苗收入的快速增长，流脑疫苗产品销售收入5.16亿元，同比增长39.07%。值得注意的是，康希诺的四价流脑结合疫苗目前是国内市场上的唯一商业化产品。 再拿HPV疫苗来说，虽然二价已经卷到极致，但9价以及更高价次的HPV疫苗，尚未有国内企业“染指”。目前国内有17款HPV候选疫苗处于临床试验阶段，仅仅是进入III期临床的九价HPV疫苗就有万泰生物、康乐卫士、上海博唯、瑞科生物、沃森生物。进度领跑的万泰生物的九价HPV疫苗有望在2025年获批。 智飞生物则是在今年9月披露了公司在研管线32个项目，其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项。如4价重组诺如病毒疫苗（毕赤酵母）进入Ⅲ期临床试验；4价流感病毒裂解疫苗（预灌封包装）已通过注册现场核查，正处于技术审评阶段；4价流感病毒裂解疫苗（ZFA02佐剂）（以下简称“佐剂四价流感疫苗”）临床试验申请获得受理，目前国内暂无佐剂流感疫苗正式获批上市…… 研发端如火如荼，出海的路却走的有些艰难。2021年时，中国的疫苗出口额超过1000亿元，但随着疫情的结束，今年前5个月，中国疫苗出口总额不足1亿美元，预计全年约2亿美元，似被“打回原形”。 曾有疫苗企业商业化负责人直言，疫苗因其使用者为健康人群，多为儿童，且涉及国家公共卫生战略，这些因素叠加，造成了中国疫苗企业“出海”时，总有一层若有似无的政策关隘。 虽然疫苗的特性决定了这条出海之路要比药品出海更难走。但所幸，新冠疫情期间国产新冠疫苗的出海让很多国家认识并认可了中国疫苗的质量和技术。 凭借新冠疫苗走向全球的科兴，也有更多的疫苗成功出海。今年5月，科兴在土耳其投资的合资企业SINOVAC科兴，中标土耳其甲肝和水痘疫苗长期供应项目。拉长周期来看，自2020年至今，仅土耳其市场，SINOVAC科兴就已经陆续供应了新冠疫苗、甲肝疫苗、流感疫苗和水痘疫苗近9400万剂。 在这样的契机下，近两年中国疫苗出海也可以说是捷报频传。 在国内二价HPV疫苗市场上“打”得不可开交的万泰和沃森，早早就开启了国际化出海策略。 万泰生物的首个国产二价HPV疫苗早在2021年就通过了WHO预认证。目前已经在摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨、埃塞俄比亚、哈萨克斯坦等国家获得上市许可。 沃森的2价HPV疫苗则是在今年通过了WHO预认证，成为第11款获得认证的中国疫苗。产品方面，沃森走的也很宽，13价肺炎结合疫苗首次出口至印度尼西亚、菲律宾与阿曼苏丹国；ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗出口至阿富汗，打开了阿富汗市场；2价HPV疫苗收到印度尼西亚食品与药品管理局签发的《产品上市许可证》，预灌封和西林瓶两个品规均获得了印度尼西亚上市许可…… 截至报告期末，沃森的疫苗产品已累计出口至20个国家，覆盖东南亚、南亚、中亚、非洲、美洲等区域市场，海外业务在今年前三季度营收已突破3.5亿元。这样的成绩对于很多正在谋划出海战略的国内的疫苗企业来说，都有极大的借鉴意义。 根据WHO发布的《2023年全球疫苗市场报告》，2022年面临至少一种疫苗缺货的国家达到82个，全球范围内，多种疫苗供给短缺，部分地区自给率较低，具有广阔的疫苗市场。 另外，全球有84个国家和地区的疫苗完全依赖联合国机构采购，60余个国家需要WHO对疫苗质量监管提供帮助，若想进入这些市场，必须通过世卫组织的预认证。此外，全球疫苗免疫联盟（GAVI）和联合国儿童基金会也只接受WHO预认证的疫苗产品。因此，在走上国际舞台的过程中，WHO的预认证可以算得上是一块敲门的“金砖”。 除今年通过认证的沃森的2价HPV疫苗外，此前还有国药集团成都所的乙脑减毒活疫苗单人份和五人份；中生北生研的双价口服脊灰疫苗和IPV疫苗；科兴的成人与儿童甲肝疫苗、水痘疫苗和IPV疫苗；华兰的三价流感疫苗以及万泰的双价HPV疫苗这十款。 11款疫苗获得WHO预认证在国际上算什么水平？公开资料显示，仅印度血清研究所就有61个品规通过WHO预认证，仅印尼的一家疫苗企业就有15个产品通过预认证，韩国也有20余个预认证……想要通过WHO预认证，通过以联合国相关机构领衔的国际买方进入这些市场，中国疫苗还是个“小学生”。 此外，疫苗产品出海与药品出海的差异在于，疫苗的国际化更加注重与出口国当地的企业进行合作开发，并探索本地化生产。目前中国疫苗“出海”的目的地仍以东南亚、中东、北非等国家和地区的发展中国家作为“出海”的首选地，国际竞争力的升维，仍然有很长的路要走。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

找寻疾病的治愈方法，一直是医疗健康行业共同的追求。然而，对于诸多由病毒引起的急性传染病而言，往往有效治疗手段难觅，一旦症状出现，病死率接近100%。因此，暴露后处置（PEP）工作至关重要。 狂犬病就是如此，由于目前尚无有效治疗措施，其暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。尤其是接种狂犬病疫苗，更是暴露后处置工作的重中之重。 针对狂犬病暴露后预防，世界卫生组织（WHO）曾提出“2030年在全球消除犬引起的人狂犬病”的呼吁。这对医疗机构、社会组织以及疫苗研发和生产企业都提出了相关要求。 那么，对于疫苗研发和生产企业来说，如何赋能狂犬病暴露预防处置工作规范化开展？如何与医疗机构、社会组织相配合推进我国狂犬病暴露预防处置工作有序开展？未来，狂犬病疫苗技术升级还将如何填补未满足的临床需求？ E药经理人带着这些问题来到了研发出国内首个人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）的康华生物，希望从其携创新产品破局的过程，以及企业的质量管理、生产工艺控制、防治工作等方面，为行业分享一份可互鉴的“康华经验”。 01 创新产品破新局 通常来讲，一款产品的基础价值在于其与临床需求的匹配程度，而更高的价值则在于其对治疗格局的改变程度。 人二倍体细胞狂犬病疫苗的价值就在于让我国的狂犬病暴露后处置工作迈上了新的高度。 狂犬病毒引发的狂犬病虽然随着公众的预防意识以及社会对于传染病源的有效控制，发病率已经大幅减少。但由于全球范围仍缺乏有效治疗措施，人类一旦出现狂犬病症状，病死率几乎达到100%。因此，暴露后处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。 在我国，人用狂犬病疫苗根据基质细胞不同主要被划分为三类产品：原代细胞培养狂犬病疫苗、传代细胞（Vero细胞狂犬病疫苗）和人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中，前两者都采用动物源细胞为基质进行培养，由于基质培养所产生的疫苗成分属于异种异体蛋白，注射部位疼痛、红肿、发痒、轻度发热等不良反应难以避免。 一份针对动物致伤人群狂犬病疫苗接种依从性影响因素分析的研究显示，有约四分之一的患者是因为担心接种后不良反应而未能进行全程接种。而狂犬病疫苗的全程接种，能够保障患者体内产生有效预防狂犬病的抗体，不仅是当下降低发病率和死亡率的关键，还是未来达成WHO“消除犬引起的人狂犬病”目标的主要途径。 因此，以人源细胞基质所培养的人二倍体细胞狂犬病疫苗也被世界卫生组织推荐作为使用的“金标准”，但这一疫苗在我国却长期处于空白。 于是，在2004年，康华生物成立之际就瞄准人二倍体细胞狂犬病疫苗，并将填补狂犬疫苗在不良反应方面的临床需求作为秉持至今的初衷：为公众带来免疫效果更好，不良反应更低，适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗。 在纳入1200例10～60岁高危狂犬病感染的健康人的III期临床研究数据显示，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗首剂免疫后14天的抗体阳转率达到100%，42天中和抗体水平（GMT）达到阳转水平的75倍。 这也就意味着，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在较短的时间内即可阻断感染，展现超高保护效力。 不仅如此，康华生物还曾针对其人二倍体细胞狂犬病疫苗的接种后安全性进行观察性研究，在1040例接种者中，有99.14%的接种者未发生不良反应，即使在有不良反应发生的接种者中，也未发生III级以上反应。 同时，相对Vero细胞疫苗，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗也表现出低于前者十余倍的不良反应发生率（1.5% VS 30.5%，p<0.05）。 除此之外，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗在各年龄组间的局部和全身不良反应发生率也几乎没有统计学差异。也就是说，对于无论是儿童、老人、孕妇等不良反应的高发人群，还是自身免疫性疾病患者，康华生物真正做到了“适合全人群接种的人二倍体细胞狂犬病疫苗”。 02 革新工艺筑强基 康华生物人二倍体细胞狂犬病疫苗能率先突围国产人源细胞基质疫苗，取得难以比拟的安全性水平，并在上市后10年间保持市场独占优势，足以证明其技术的领先性和对质量标准的把控能力。这也是康华生物在20年前敢于开新局的底蕴所在。 事实上，就像20年前躬身入局人二倍体细胞狂犬病疫苗的开发，从细胞基质，到细胞培养，再到后续纯化工艺环节，康华生物始终坚持以创新为导向，秉持对产品安全性的初心与承诺。在细胞基质选择环节，康华生物采用人源细胞生产，保障产品无异源物质污染；在培养环节，康华生物首创生物反应器微载体技术，确保产品均一稳定；在纯化环节，康华生物采用超滤浓缩分子筛柱层析技术，实现了高达99.9%的杂质去除率。 如果说，“率先开展人二倍体细胞狂犬病疫苗研发+首创生物反应器微载体技术”所展现出的对于创新的恒心，是康华生物能够取得龙头地位的核心竞争力；那么，康华生物对质量的坚守，以及对接种者的长期随访，则构成了康华生物行稳致远的关键。 长期以来，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗多项生产质量指标都高于国家标准。例如对于衡量疫苗免疫保护效果的指标疫苗效价，国家药典的标准是≥2.5IU，而康华生物内部制定的出厂标准则为≥4.0IU；对于影响疫苗安全性的重要指标牛血清白蛋白残留量（BSA），国家药典的指标是≤50ng/剂，康华生物的出厂标准是≤40ng/剂。值得一提的是，在2020年版的《中国药典》中，还采用了康华生物的疫苗稀释液及制备标准。 对于疫苗品质的高要求，不仅仅作为康华生物写在纸面上的质控守则，更是其长达10年随访患者的事业。 对于人二倍体细胞狂犬病疫苗而言，其实早已在人类40多年的应用中验证了其安全、有效、无致肿瘤的特性。而康华生物作为国内首家推出人二倍体细胞狂犬病疫苗的企业，在2018年也曾在参加2008年HDCV的III期临床试验受试者中，筛选出119名未再次接种狂犬病疫苗的受试者，进行了10年免疫持久性与加强免疫效果研究。该项研究结果显示，仍有98.3%的人群处于抗体阳性水平。 对创新研发的执着与对质量控制的精益求精，使得康华生物成为人用狂犬疫苗赛道的领航者，并构建起令后来者难以超越的坚固壁垒。 值得一提的是，康华生物的疫苗创新技术和质控水平还得到了国际认可。在今年（2024年）年初，海外疫苗公司HilleVax以1500万美元预付款和2.555亿美元里程碑款项取得了康华生物在除中国（含港澳台）以外地区对重组六价诺如病毒疫苗及其衍生物进行开发、生产与商业化的权益。 03 坚守使命谋高点 10年前，康华生物携首款人二倍体细胞狂犬病疫苗登陆市场，让我国的狂犬病疫苗接种工作进入人源化时代。然而，狂犬病疫苗产品的升级仅仅作为狂犬病暴露预防处置工作中的一环，医疗机构疫苗产品配备如何同步迭代；暴露分级、伤口处置、被动免疫制剂使用、患者护理等方面如何更加规范；动物致伤规范化防治科室建设进展；作为疫苗研发与生产企业，如何与医疗机构相互配合，共同推进暴露预防处置工作等问题仍然存在。 例如在上述针对未全程接种狂犬疫苗患者的调查中，因客观原因错过、遗忘和认为没必要接种等与担心接种后不良反应发生的人群比例相当。也就是说，公众对于狂犬病暴露后处置工作的认知仍然不足，也从侧面反映出我国动物致伤诊疗规范化工作亟待完善。 国家疾控中心数据也显示，每年约有4000万人暴露于狂犬病风险，但实际接种人数仅约三分之一，暴露后未能规范化处置，为狂犬病致死的主要原因。 困境与机会并存，给诸如康华生物这样的龙头公司，提出了研发与生产疫苗产品之外的要求。 事实上，康华生物一直将创新视作发展的第一动力，“成为创新生物制品的领航者”就是康华生物成立至今所秉持的企业文化。 进驻狂犬病防治领域的20年来，康华生物通过提升产品市场认知度、对公众进行科普教育以及合作基层医疗机构等方式，链接患者与医疗机构，赋能我国的动物致伤规范化诊疗体系建设。 在市场方面，通过专业化学术推广、学术会议等方式进行产品使用相关信息的传递，快速提高市场认知度；同时，康华生物还注重公众教育，依靠线上平台、公益讲座等方式对高风险患病人群进行预防接种科普。 此外，有公开资料显示，康华生物目前在全国范围内建立了广泛的营销渠道，覆盖国内31个省、自治区、直辖市，贯通全国超过1800个区县疾控中心，与7000多家犬伤门诊达成合作，康华人二倍体细胞狂犬病疫苗累计销售3000万剂。 “健康中华，福泽天下”也贯穿康华生物发展至今，是公司长期坚守的使命。因此，除了以创新产品，破局中国的狂犬病防治，助推动物致伤诊疗规范化建设，持续进行新型疫苗产品创新和技术升级，也是康华生物发展的重要策略之一。 在狂犬病疫苗领域，康华生物还在研发mRNA新型疫苗；除了狂犬病疫苗和诺如病毒疫苗外，康华生物还瞄准了鼻喷流感疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗、带状疱疹mRNA疫苗、肺结核mRNA疫苗的研发，并与中国科学院、香港大学、四川大学、天津医科大学等高校研究机构合作研发。仅在2023年，康华生物就投入了2.5亿元进行创新研发，同比增幅达到40%。 产品的创新价值是企业研发实力的体现，后续能否引领治疗领域升级则考验企业的综合实力。从填补国产人源细胞基质疫苗的空缺，到交出10年随访仍达98.3%抗体阳性水平的答卷，再到赋能学科诊疗规范建设，康华生物每一步“行稳踏准”，都恰恰彰显了其对于使命的坚守，以及在行业竟合过程中对手难以超越的优势。 （图片由企业提供） 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝