PI3K是一组质膜相关脂质激酶,由三个亚基组成:p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基。根据其不同的结构和特定的基材,PI3K分为3类:I类,II类和III类,Ⅰ型型PI3K 与肿瘤细胞生长关系最为密切,具有PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ、4种关键亚型。 在癌症中最常见的突变或扩增是编码p110α亚基的基因,PI3KCA(磷脂酰肌醇3-激酶,催化,α多肽)。突变主要有以下几种类型:螺旋磷脂酰肌醇激酶同源结构域中的E545K(外显子9)突变,其降低调节亚基p85对p110α的抑制。H1047(外显子20)突变,H1047靠近催化结构域的末端,这增加了p110α与脂质膜的相互作用。E542K突变。 目前全球共研发了300多款PI3K药物,仅有5款药物上市,2款提交上市申请,59款处于临床阶段,65款处于临床前研究,23款处于药物发现阶段,138款终止研究或无研究进展。 大多数 PI3K 抑制剂为ATP竞争性抑制剂。PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同,ATP结合口袋位于激酶结构域的两个裂片之间的裂隙中,裂隙末端有一个铰链缬氨酸残基(如下图所示)。该缬氨酸在所有I类PI3K同种型中的结合位点几乎相似,并与ATP的嘌呤环形成H键。因此,迄今为止确定的所有ATP竞争性PI3K抑制剂都接受来自该缬氨酸残基的H键。 并且PI3K抑制剂对肿瘤细胞具有细胞抑制作用而不是杀灭作用,它们作为单一药物的细胞内在影响主要导致肿瘤稳定,而不是消退。 1、泛PI3K抑制剂:非选择性 PI3K 抑制剂同时作用于 α、β、δ、γ 四个亚型,非选择性 PI3K 抑制剂可能会因抑制了 4 个亚型更加有效;但也存在选择性低、易脱靶,同时抑制四个亚型时需较高剂量,患者可能不耐受以及会产生较多不良反应。 然该药是PI3Kα特异性药物,但却有严重的浓度依赖性副作用和耐药性。主要原因是该药物和以前开发的药物一样,都是ATP竞争性的,而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同,当给药浓度增加,不可避免地对其它亚型产生抑制作用。 在Linperlisib与Gemox联合治疗复发和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的单臂1b/2期试验中,Linperlisib与GEMOX联合使用耐受性良好。总体反应率为60%(21/35),其中5人达到完全反应(CR,14%),16人达到部分反应(PR,46%),疾病控制率为71%(DCR),中位反应时间为36天。中位无进展生存期为193天,未达到中位反应持续时间,研究中仍有17个可评估点(48.6%)。治疗相关不良事件(TRAE)发生率为39%,其中大多数是1级或2级(83.9%)。不良反应发生率较低。 PI3Kδ抑制剂的毒性可能来源于:PI3Kγ 和/或 p110β 的不完全 PI3K 异构体选择性、药物降解导致代谢物具有的肝毒性、使用可能不需要干扰肿瘤的最大耐受剂量——间质相互作用或免疫调节。 3、PI3K双亚型抑制剂:PI3Kδ/α抑制剂、PI3Kδ/γ抑制剂、PI3Kα/β III期临床在duvelisib组中,使用研究者反应评估确定的中位PFS明显长于IRC评估的PFS(17.6个月对13.3个月),duvelisib的总体反应率显著更高(74%对45%;P < .0001)。 批准基于UTX-TGR-205(NCT02793583)的两个单臂试验。对于MZL患者,ORR为49%(95%CI:37.0,61.6),16%达到完全缓解。这些患者的中位DOR未达到(95% CI:9.3,NE)。对于FL患者,ORR为43%(95%CI:33.6,52.2),3%达到完全缓解。中位DOR为11.1个月(8.3,16.4)。3级及以上AE发生率为53.4%。 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 是一种异双功能小分子,由两个通过接头连接的募集配体组成。一个配体与感兴趣的蛋白质 (POI) 特异性结合,另一个配体与 E3连接酶连接 。PROTAC 通过将 POI 劫持到 E3 连接酶来运行降解过程,促进 POI 的泛素化,进一步导致 POI 通过泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 减少。PROTACs 作为靶向蛋白质降解的一种手段是一种新兴且强大的癌症治疗方式,并已成功应用于PI3K降解剂的开发。 可以通过改变 ATP 结合位点并使其重新敏感来克服 PI3Kα 耐药性,即使其可接近空间阻断的 ATP 竞争性正构药物,或通过产生改变的、可成药的 PIP2 结合位点。 变构药物可以构成“锚”和“司机”。锚对接到一个变构口袋中,该口袋在非活动状态和活动状态之间的过渡期间构象保持不变。驱动因素“拉动”和/或“推动”蛋白质原子(侧链或骨架),并触发受体群体向药物结合有利的状态转移。
PI3K泛抑制剂和特异性抑制剂有不少硬伤,使其难以在肿瘤药市场大放异彩。PI3K抑制剂对肿瘤细胞是抑制作用而不是杀灭作用,不能完全消灭肿瘤。药物代谢产物产生毒性,耐受度低。抑制剂靶点选择性不够强,PI3K单抑制剂药物容易产生耐药。但或许可以通过改变给药途径,与其他药物联用,设计药物结构加强药物的安全性和靶点选择性,提高其耐药性,使其更好的融入市场。 [1] PI3K inhibitors are finally coming of age.
[2] Development of PI3K inhibitors: Advances in clinical trials and new strategies (Review) | com.
[3] PI3K inhibitors: review and new strategies.
[4] Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. [5] Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials.
[7] PI3K 选择性抑制剂作用机制的分子模拟研究.