披坚执瑞，共证新升 | 齐鲁制药TPO受体激动剂罗普司亭N01获批上市！

2024-04-12

上市批准临床研究

2024年4月11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，齐鲁制药注射用罗普司亭N01（瑞立升®）获得国家药监局上市批准，成为首款获批上市的国产注射用罗普司亭。瑞立升®适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。罗普司亭N01是第二代长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）TPO-RA），此前，原研罗普司亭已在全球70多个国家和地区获批上市。本次罗普司亭N01获批将为中国ITP患者带来全新的治疗选择。来自：NMPA 官网01新药上线，ITP治疗格局改变原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。成人ITP 年发病率为（2～10）/10 万，60 岁以上老年人是高发群体。该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。ITP患者常存在乏力、焦虑症状，也极大影响了生活质量。[1]ITP的一线治疗主要是糖皮质激素和免疫球蛋白，如果一线治疗失败或复发，则需要进行二线治疗。近年来，随着ITP发病机制的深入研究，针对血小板生成减少或无效生成，促血小板生成药物迅速发展并应用于临床。第一代TPO药物为聚乙二醇化人巨核细胞生长发育因子(PEG-rhMGDF)和重组人血小板生成素(rhTPO)，在rhTPO临床研究中，单用达那唑的应答率为36.5%，rhTPO联合达那唑的PLT应答率为60%，仍然有40%的患者治疗无应答[2]。第二代TPO受体激动剂主要为大分子药物罗普司亭和小分子类如艾曲泊帕乙醇胺、海曲泊帕等[3]。小分子类药物需要每天服用，且易引起肝功能损伤，已被FDA警示需要密切监测肝功能，影响了其长期应用的安全性。与rhTPO和艾曲泊帕等不同，罗普司亭是通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，由二硫键连接人Kappa轻链与IgG1重链的Fc恒定区形成的4肽结构域，可结合巨核细胞表面的TPO受体，激活其内源性通路促进巨核细胞产生血小板。Fc恒定区可延长药物的半衰期，因此罗普司亭每周仅需给药1次。另外，罗普司亭不具有内源TPO同源性序列，因此不会引起交叉反应产生中和抗体[4]。瑞立升®（罗普司亭N01）由齐鲁制药历时15年，从研发到报产，其药学特性、升板有效性和持续性、安全性均与原研药基本一致。02研究证实：罗普司亭N01疗效与安全性俱佳罗普司亭治疗ITP患者：一项双盲、随机对照III期临床研究[5]。罗普司亭N01的III期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共有216例患者于全国44家中心入组（罗普司亭N01组：144例；安慰剂组72例）。结果显示，治疗24周时，罗普司亭N01组有61.8%（95% CI，53.3-69.8）的患者产生持续性血小板反应，安慰剂组无患者产生持续性血小板反应。共20例（9.3%）患者既往接受过脾切除（罗普司亭N01组：13例；安慰剂组7例），其中罗普司亭N01组有61.5%的患者产生持续性血小板反应，安慰剂组无患者产生持续性血小板反应。罗普司亭N01组和安慰剂组不良事件的发生率相当（91.7% vs 88.9%）。最常见的不良事件为瘀斑（罗普司亭N01 vs 安慰剂，28.5% vs 37.5%）。罗普司亭N01组和安慰剂组≥3级不良事件的发生率分别为24.3%和43.1%。两组中最常见的≥3级不良事件均为血小板计数降低（罗普司亭N01 vs 安慰剂，12.5% vs 27.8%）。注射用罗普司亭N01在慢性成人原发免疫性血小板减少症患者临床试验中疗效显著优于安慰剂组，快速升高并维持血小板计数，耐受性良好，可为中国原发免疫性血小板减少症患者提供一种有效、可及的治疗选择。03罗普司亭N01，ITP治疗的全新选择综上所述，罗普司亭可长期维持血小板计数至安全范围，耐受性良好，且仅需1周给药1次，改善了患者的生活质量。作为第二代TPO受体激动剂，罗普司亭N01具有起效快、有效率高，给药频率低、安全性优等特点，大部分患者能够减少或停用其他ITP药物，弥补了现有治疗药物的不足。罗普司亭N01将进一步提升国内血小板减少相关疾病的药物可及性，为ITP患者提供了全新的治疗选择。齐鲁制药紧跟国际创新药物发展趋势，建立中美联动六大研发平台，整合全球优质资源，以临床未满足需求为目标，持续开发“全球新”“全球好”药物。齐鲁制药将继续秉持“大医精诚，家国天下”的核心价值观，坚定信念，以终为始，快速推动更多创新药物的上市，造福更多患者！参考文献：[1] 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）. 中华血液学杂志. 2020年8月第41卷第8期：617-624[2] 王书杰等，重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验. 《血栓与止血学》.2010年16卷4期 149-153[3] 郭妹, 沈文怡，陆化. 血小板生成素受体激动剂在血小板减少性疾病中应用的研究进展. 国际输血及血液学杂志, 2016,39(1) : 50-53.[4] 王美玲. 评价罗米司亭和安慰剂治疗成人ITP的安全性和有效性[D]. 郑州大学,2018.[5] Zhou H, Han SQ, Jin J, Huang RB, Guo XH, Shen XL, et al. Efficacy and safety of QL0911 in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. J Transl Int Med. 2023 Dec 20;11(4):423-432. doi: 10.2478/jtim-2023-0106.