Recombinant human thrombopoietin (Sunshine Pharmaceutical)

编者按 第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，ASH汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示了全球血液学领域的最高学术水平。血小板延迟植入或植入不良是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的严重并发症之一，如何加速血小板植入是一项值得关注的临床问题。在本届ASH会议上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授团队的一项研究（abstract 266）探讨了增加重组人血小板生成素（rhTPO）剂量对于促进血小板植入的影响。为了深入了解该研究，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了姜教授并围绕该研究进行了深入解读和分析，现将研究及采访内容整理如下。 研究介绍 增加重组人血小板生成素（rhTPO）可加速异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的血小板植入：一项前瞻性、剂量优化的临床研究 Abstract 266丨Elevated Dosing of Recombinant Human Thrombopoietin Accelerates Platelet Engraftment in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Prospective, Dosage-Optimization, Controlled Clinical Study 研究目的 重组人血小板生成素（rhTPO）用于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后促进血小板植入的最佳剂量目前尚不明确。为此，我们基于NICHE队列开展了一项前瞻性、剂量探索的对照性临床研究，旨在评估增加rhTPO剂量在促进移植后血小板植入方面的有效性和安全性。 研究方法 本研究共入组了57例接受allo-HSCT的患者，从移植后第1天开始给予rhTPO治疗，试验组（n=27）和对照组（n=30）患者分别每天接受rhTPO 22 500 U和15 000 U剂量治疗，直至血小板植入。 研究结果 结果显示：①较之于对照组，试验组患者的血小板植入平均时间明显提前，分别为12天 vs 13天（P=0.042），血小板计数达到≥30×109/L更为迅速，分别为13天 vs 16天（P=0.047）。在评估到达多个的血小板水平的时间上，试验组表现出了更快的趋势：50×109/L，75×109/L和100×109/L（15天 vs. 20天，18天 vs. 22天，22.5天 vs. 28天），两组患者均未发现血小板植入延迟。②到第21天，试验组的累积的血小板植入率为96.3%；对照组为83.3%。到第60天，两组患者的移植率均达到100%。此外，试验组经历了较早的中性粒细胞植入的中位时间（11天 vs 12.5天，P=0.033）。③在随访期间，两组患者的1年总生存率均为100%。试验组1年无复发生存率为96.3%，对照组为93.3%，差异无统计学意义。④值得注意的是，在2-4°急性移植物抗宿主病（aGVHD）的累积发病率方面，试验组明显低于对照组，分别为14.8% vs. 40.0%，P=0.043）。⑤安全性评估的结果证实，更高剂量的rhTPO表现安全有效，与对照组患者表现出相似的血栓及出血事件发生率。 专家采访 01 《肿瘤瞭望-血液时讯》 请您阐述移植后血小板延迟植入和植入不良的因素和发病机制？ 姜尔烈教授：对于allo-HSCT后出现血小板植入不良的确切发病机制目前尚无统一结论，但可能的原因包括：①造血干细胞的数量相对不足，这会导致移植后血小板植入速度减慢或植入不良，甚至移植物被排斥掉；②移植受者的骨髓造血微环境不良，例如经历过多次强烈化疗或晚期的特发性骨髓纤维化（PMF）患者，其微环境不足以支持正常造血组织生长；③免疫因素也会导致血小板植入不良的发生，包括移植后受者免疫清除不足、供者免疫过强等因素。 02 《肿瘤瞭望-血液时讯》 在本次ASH会议上，您团队的一项研究（abstract 266）探索了通过增加重组人血小板生成素（rh TPO）能否加速allo-HSCT患者血小板植入的研究，请您介绍一下该研究？ 姜尔烈教授：该研究是基于我们团队既往多项队列研究的结果而开展的，这是一项前瞻性、剂量探索的对照性临床研究，在成人allo-HSCT患者中，移植后+1天开始连续每天分别给予高剂量rhTPO（22 500 U，大约300 U/kg）和低剂量rhTPO（15 000 U）治疗，旨在对比其在成人移植患者后血小板植入方面的有效性和安全性。结果显示，高剂量rhTPO组患者的血小板植入时间提前了1天，中性粒细胞植入时间提前了1.5天，血小板计数达到≥30×109/L的时间也提前了3天余。另外，高剂量rhTPO组的血小板植入不良发生率也相对更低。值得关注的还有，我们发现，高剂量rhTPO组患者的中-重度aGVHD发生率也明显低于低剂量rhTPO组。 03 《肿瘤瞭望-血液时讯》 allo-HSCT后通过rh-TPO增加血小板植入的最佳剂量尚不明确，临床上我们通常如何进行剂量确定的？后续是否有进一步探索计划？ 姜尔烈教授：最佳剂量目前尚无确切的结论，继续增加rhTPO剂量是否会进一步提高血小板植入的效果可作为后续探讨的方向之一。但需要注意的是，增加剂量涉及到的安全性问题也应予以重视，总体而言，按照患者体重给予rhTPO剂量或许能达到更佳的疗效，最佳剂量的确立尚有待更大样本量的研究进行验证。另外，rhTPO剂量对于中重度aGVHD发生率的影响也是当前非常关注的问题，在今天的ASH会议上，有很多专家也针对该问题进行了讨论，最终而言，这需要更多的基础研究来阐明其发生机制，同时也有赖于临床研究验证其真实疗效。 姜尔烈 教授 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心主任 医学博士、主任医师、博士生（后）导师 中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会主任委员 中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组组长 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长 CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长 天津市抗癌协会常务理事 天津市血液与再生医学学会副理事长 《中华血液学杂志》、《白血病·淋巴瘤》等杂志编委 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法，但移植后血小板植入延迟是影响患者长期生存的危险因素1，因此，促进移植后血小板植入，对于降低患者出血风险以及改善预后尤为重要。在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，一项评估海曲泊帕对allo-HSCT后血小板植入有效性和安全性的临床研究（摘要号：3504）公布2，值此契机，医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院朱小玉教授解读该研究，并就移植后血小板植入延迟现状发表真知灼见，以期惠及更多移植后血小板植入延迟患者。 海曲泊帕促进异基因造血干细胞移植后血小板植入的有效性和安全性：一项前瞻性、单臂临床试验 研究背景 血小板植入延迟是allo-HSCT后常见并发症，导致患者移植相关死亡率增加。目前，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是血小板减少患者重要的治疗选择。海曲泊帕是一种可与血小板生成素受体跨膜结构域结合的小分子TPO-RA，在中国已被批准用于治疗慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）及重型再生障碍性贫血（SAA）。然而，关于海曲泊帕治疗移植后血小板植入延迟的报道很少，因此，本研究旨在评估海曲泊帕促进allo-HSCT后血小板植入的有效性和安全性。 研究方法 本项研究纳入48例年龄≥18岁、allo-HSCT后血小板植入不良[血小板植入不良：移植后（≥28天）血小板计数连续7天<20×109/L或依赖血小板输注；血小板植入：连续7天血小板计数≥20×109/L，且脱离血小板输注]的患者。患者在移植后+28d起接受海曲泊帕治疗（初始剂量为5mg/天，最大剂量为10mg/天），直至血小板植入或血小板计数≥100×109/L或用药＞8周后仍持续血小板减少。研究将这些患者的治疗结果与65例历史对照组患者进行了比较。 研究结果 入组患者中位年龄为40岁。末次随访时间为2024年7月23日，中位随访时间为201天（范围36天~773天）。纳入患者中20例为急性髓系白血病，16例为急性淋巴细胞白血病，11例为骨髓增生异常综合征，1例为慢性粒单核细胞白血病。48例患者中2例接受外周血造血干细胞移植，46例接受非血缘脐血移植。其中42例患者在脐血移植后+14天~+28天接受重组人血小板生成素（rhTPO）治疗，随后接受海曲泊帕治疗。48例患者的中性粒细胞的中位植入时间为移植后+17天（范围11天~36天）。 海曲泊帕可促进血小板植入或恢复：移植后+60天血小板累积植入率为91.3%（95% CI：78.5%~96.6%），移植后+120天血小板累积恢复率为88.4%（95%CI：74.3%~95.0%），入组后8周内血小板中位输注量为1U（范围0U~23U）。 序贯治疗临床获益更显著：进一步比较rhTPO和海曲泊帕序贯治疗组（n=42）与历史对照组[移植后+14天~+28天仅接受rhTPO治疗（n=33）和移植后未接受rhTPO或TPO-RA治疗的患者（n=32）]的疗效发现，序贯治疗组移植后+60天血小板累积植入率显著高于仅接受rhTPO组和对照组（90.0% vs. 75.8% vs. 53.1%，P<0.001），同时，在移植后+120天血小板恢复到50×109/L的累积发生率也呈现类似趋势（86.8% vs. 72.7% vs. 53.1%，P<0.001）。 安全性：研究期间，1例患者出现海曲泊帕相关的肝损伤，1例患者出现海曲泊帕相关的肾损伤，其余患者均未发现异常。 研究结论 结果表明，与单独使用rhTPO治疗相比，rhTPO和海曲泊帕序贯治疗可快速促进移植后血小板恢复，特别是在接受脐血移植的患者中。 朱小玉教授 造血干细胞移植是治疗多种恶性血液疾病的重要手段，其中，非血缘脐血移植因原发疾病复发率低、慢性移植物抗宿主病发生率低等优点3，已成为其他移植类型的有效替代方案。但与成人供体外周血干细胞移植相比，非血缘脐血移植后血小板植入明显延迟，而移植后+60天血小板未植入或未恢复与患者移植相关死亡密切相关4。 对于移植后血小板植入延迟，目前尚无推荐的标准治疗方案5，因此，探索促进血小板植入的有效策略成为研究热点。我们团队既往研究发现，在脐血移植后+14天～+28天使用rhTPO可改善+60天血小板累积植入率和+120天血小板累积恢复率6。但仍有部分患者在移植后+60天血小板未成功植入。 作为我国自主研发的新一代TPO-RA，海曲泊帕可有效促进移植后血小板植入或恢复、减少血小板输注量、降低患者出血风险，最终达到改善生活质量的目的7-9。本研究中，我们在移植后+28天给予海曲泊帕治疗（初始剂量为5mg/天，最大剂量为10mg/天），促进了移植后+60天血小板植入及移植后+120天血小板恢复；而rhTPO和海曲泊帕序贯治疗可使移植后+60天血小板累积植入率达90.0%，移植后+120天血小板恢复到50×109/L的累积发生率也可达到86.8%2。由此可见，rhTPO和海曲泊帕序贯治疗可进一步促进移植后血小板植入及恢复。 作为一种新型升板药物，海曲泊帕为促进移植后血小板顺利植入创造条件；而作为一种口服制剂，海曲泊帕亦为移植患者出仓以及出院后的管理提供便利，从而提高患者依从性。相信未来随着更多关于海曲泊帕临床研究的陆续公布，移植后血小板植入延迟患者的生活质量和长期生存将会得到更大改善。 专家简介 朱小玉 教授 医学博士，主任医师，博士生（博士后）导师 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科行政主任，中科大血液和细胞治疗研究所副所长，国家临床重点专科建设项目学科带头人 安徽省血液内科质控中心主任 安徽省学术技术带头人后备人选 安徽省杰出青年基金获得者 安徽省第九批“特支计划”卫生创新领军人才 安徽省“恶性血液病脐血移植治疗”优秀科研创新团队带头人 中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员 中国血液病专科联盟再障协作组副组长 中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员 安徽省血液学分会第八届委员会副主任委员 中华医学会血液学分会第九届、第十届青年委员会委员 主持区域联合重点项目等国家自然科学基金4项，省部级项目4项。近年来以通讯作者（含共同）在Blood, Blood Advances, Bioactive Materials, Am J Hematol等发表SCI论文近20篇。 参考文献： 1.王静,等.中华血液学杂志,2020,41(02):160-163. 2.Huang A,et al.2024ASH #P3504. 3.Wu Y,et al.Hematol Oncol.2022 Feb;40(1):82-91. 4.李淑钰,等.实用医学杂志,2022,38(03):344-349. 5.刘福佳,等.国际输血及血液学杂志,2020,43(5):383-390. 6.Tang B,et al.Blood Adv.2020 Aug 25;4(16):3829-3839. 7.Zheng X,et al.Eur J Haematol.2023 May;110(5):527-533. 8.Li G,et al.Blood(2023)142(Supplement 1):6965. 9.Liu H,et al.Blood(2023)142(Supplement 1):6967. END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。