Danazol

［摘要］药物共晶技术可在不改变药物分子结构和药理学活性的基础上，改善药物的理化性质（ 如熔点、稳定性、溶解度、吸湿性、可压性、渗透性和生物利用度等）。药物共晶作为一种新的药物固态形式，因其在药物研究领域表现出独特优势而备受关注。本文通过文献调研，简述药物共晶技术研究进展并提出药学研究思考，以期为共晶药物研究提供参考。药物共晶历史最早可追溯至1844 年，Wohler首次发现苯醌和对苯二酚（1:1）共晶物，后续长达100多年对于该共晶物的结晶形态一直存在争议，直到1958 年其结构才得以明确[1] 。随着对共晶概念及作用机制的认知不断深入，从20 世纪80 年代末开始，对共晶药物的研究逐渐兴起。药物共晶技术可在不改变药物分子结构和药理学活性的基础上，改善药物的理化性质（如熔点、稳定性、溶解度、吸湿性、可压性、渗透性和生物利用度等）[2] 。药物共晶作为一种新的药物固态形式，因其在药物研究领域表现出独特优势而备受关注。当前共识认为药物共晶是在同一个晶格中，由2 种或以上不同分子和/或离子化合物[通常为活性药物成分和共晶形成物（coformers）]以固定的化学计量比通过非离子键或非共价键结合形成的晶体物质[3] 。因此，药物共晶既不是常规的晶型、溶剂化物/水合物，也不是简单的盐，而是通过分子间相互作用（如氢键、范德华力、π⁃π 相互作用、卤素键） 而形成的多组分晶体[4] ，见图1。目前，已有共晶药物获批上市，共晶药物上市情况举例见表1。 笔者经文献调研，对药物共晶制备技术、共晶表征方法以及应用进展进行阐述，以期为共晶药物研究提供参考。1 共晶制备技术药物共晶的制备技术主要可归纳为液体法和固体法，近年来也有热熔挤出法、超临界流体法等新技术用于药物共晶制备研究[6] ，主要方法如下。1.1 液体法　液体法是共晶制备常用方法，主要包括溶剂蒸发法、溶液结晶法、浆料转化法、喷雾干燥法/冷冻干燥法等。溶液蒸发法为共晶制备常用手段，将原料药和共晶形成物溶解在单一溶剂或混合溶剂中，在合适条件下将溶剂蒸发后得到单晶样品，该方法可得到较大晶体，适用于单晶衍射样品的制备[7] 。Chow等[8] 采用溶剂蒸发法制备得到布洛芬⁃烟酰胺共晶，较布洛芬具有更好的溶解度，并且可降低引湿性、提高压片可压性。溶液结晶法包括冷却溶剂法和反应溶剂法，其中冷却溶剂法利用不同温度下药物的饱和溶解度差异而析晶，将药物与共晶形成物溶解在溶剂中，然后通过降低溶液温度实现过饱和析出，从而得到共晶物。H o l aˇn等[9]通过冷却溶剂法在乙醇溶液中得到阿戈美拉汀⁃柠檬酸共晶，考察了冷却速度和晶种量对最终产品中晶体尺寸分布的影响。反应溶剂法利用三元相图操作区域中晶型的相对稳定性及其析晶动力学获得共晶。Rodríguez-Hornedo 等[10] 以三元相图为依据制备了卡马西平⁃糖精共晶体，探索了共晶形成的可操作范围，并证明了过饱和溶解度和诱导时间的关系。浆料转化法是一种有效的共晶筛选技术，该方法将药物和1 或2 种共晶形成物溶解在少量溶剂中形成混悬浆料，使药物和共晶形成物活性值都高于共晶形成所需临界值，最大限度提升了共晶物形成的可能性。Zhang等[11] 开发了浆料转化法共晶筛选技术，并在16 个药物共晶系统中进行了预测，该筛选技术有利于提高研究人员对共晶药物的筛选效率。喷雾干燥法/冷冻干燥法也可用于共晶制备，较溶液结晶法可更快得到共晶物，减少低溶解组分相分离和沉淀风险。喷雾干燥法可将药物和共晶形成物的溶液或混悬液通过喷雾干燥技术蒸发溶剂从而制备共晶，该技术产出效率高，可进行规模放大且可连续生产。Walsh 等[12] 使用喷雾干燥法制备磺胺二甲基苯胺和4⁃氨基水杨酸共晶体。冷冻干燥法通过将冷冻状态下目标物从固相直接升华去除水分/溶剂得到共晶物，该方法可供注射用无菌原料的生产，但该方法易生成无定型或亚稳态晶体。Eddleston等[13] 通过冷冻干燥法制备茶碱⁃草酸共晶体。1.2 固体法　固体法在共晶制备过程中不使用或使用少量溶剂，主要包括干研磨法、液体辅助研磨等。干研磨法系将目标分子和共晶形成物在干燥固体状态下经手动（研钵和研杵）或机械（自动球磨机）方式施加压力而制备共晶。Hu等[14] 通过在混合研磨机中以固定频率及合适温度下，将固定计量比的组分研磨90min，制备硫噻唑⁃羧酸共晶体。液体辅助研磨是在研磨开始之前向干燥固体中加入少量溶剂，溶剂在协助共晶形成方面具有催化作用，液体辅助方法比干研磨法更容易形成共晶。随着添加到研磨介质中的溶剂增加，共晶形成动力学有增加的趋势。Chadha等[15] 采用液体辅助研磨技术，筛选不同共晶形成物（如吡啶甲酸、烟酰胺和咖啡因）的橙皮素共晶体，显示制成共晶体后橙皮素的生物利用度提高约4 ～5 倍。1.3 其他方法　随着科技发展，近年来热熔挤出法、超临界流体法等新技术也应用于共晶制备研究。热熔挤出技术中，在不使用溶剂的情况下，通过加热改善药物和共晶形成物的接触面积，充分混合形成共晶物，该方法不适用于热不稳定药物。Dhuma等[16] 通过对热熔挤出温度及挤出参数的研究，制备了布洛芬⁃烟酰胺共晶体，较液体法提高了共晶转化率并缩短了生产时间。超临界流体法是制备共晶的方法之一，用于制备高纯度共晶。在这种生产过程中，超临界流体被用作溶剂、反溶剂或共溶剂，最常见的是二氧化碳加压、加热到临界点以上形成超临界相，从而使其具有气体的扩散性和液体的溶剂化性质。Müllers等[17]使用超临界流体制备IBC-NA（1:1）共晶物，显示该技术可保证组分间正确的计量比例，无须干燥和粉碎等后处理，而且属于不使用有机溶剂的环保工艺。2 共晶表征方法共晶表征是共晶研究的重要环节，热分析法、Ｘ射线衍射法、光谱学方法、固态核磁共振法、显微镜法和其他物理技术被广泛用于单个化合物、盐、共晶体等药物结晶形态的研究[18] 。不同表征方法可以反映药物的结构、化学成分和结晶状态等性质特征，有时仅靠一种方法不能完全确定药物特性，需结合不同的互补技术手段综合判断。常见共晶表征方法如下。2.1 热分析法　热分析方法广泛用于固体药物的物理表征，按一定程序对样品加热，收集样品随温度变化的信息从而确定样品特性。最常用的热分析方法是差示扫描量热法（differential scanning calorimetry,DSC） 和热重分析法（thermal gravimetric analysis,TGA）。DSC方法可根据熔点、焓和热容等变化用于表征共晶结晶度的变化，反映结晶纯度和共晶混合物组成等。吸热峰的形状、外观或强度变化有助于预测药物和共晶形成物之间的相互作用类型、稳定性等。由于共晶的熔点不同于各组分各自的熔点，当有新的吸收峰出现时可考虑是否为共晶峰[19] 。TGA在程序控温下获得样品质量与温度之间关系，热重曲线反映了物质由于物理、化学性质（如吸收、熔化、升华、蒸发、氧化、还原及降解等）引起的质量变化[20] 。该方法在共晶表征中可以量化晶体熔化、升华或样品分解等过程，反映晶型纯度。另外，热重曲线还可以确定晶体中是否含有结晶水或溶剂。2.2 X射线衍射法　Ｘ 射线衍射法可用于区分结晶和非结晶形式，识别晶体的不同固体形式，确定晶体结构，并可分析不同晶体形式之间的差异。Ｘ 射线衍射法包括粉末Ｘ 射线衍射（X-ray powder diffraction,XRPD） 和单晶Ｘ 射线衍射（X-ray single crystal diffraction,XRSD）。ＸＲＰＤ 可根据特征峰的位置与强度推测是否属于共晶态或新晶型产生，还可用于多晶态定性/定量分析，对比不同原料药批间差异或研究样品与目标样品的差异[21] 。ＸＲＳＤ 法可以在原子水平上测定晶体分子的结构、原子排布及化学键信息，是如今鉴定药物共结晶形成与否的重要手段，但并不是所有共晶药物都可以培养出试验用单晶[22] 。2.3 光谱学方法　光谱学技术经常用于固体药物表征，可鉴定不同药物固体形式的结构和组成，确定组分间结合状态，具有操作便捷、样品用量少且对其不产生破坏的特点，主要包括傅立叶变换红外光谱（Fourier-transform infrared,FT-IR）和拉曼光谱（Raman spectroscopy,RS）。FT-IR为样品由于吸收光的能量引起分子中偶极矩改变的振动，被广泛用于药物晶型的预测和评价，可一定程度上表征共晶的分子结构和分子间相互作用方式，如当组分通过氢键等化学键形成共晶后，其化学键吸收峰会发生相应偏移，据此判断是否形成共晶[23] 。RS为样品由于单色光照射后产生光的综合散射效应，引起分子中极化率改变的振动，可用于研究非极性基团和对称性振动。RS 与FT-IR相互补充，某些在FT-IR吸收不明显的非极性基团在RS能很好地表现出来[24] 。2.4 固态核磁共振法　固态核磁共振法是研究有机化合物结构的有力手段之一，该技术对分子内晶体堆积效应及弱分子内非共价键非常敏感，在识别化合物、确定分子结构和获得动力学参数方面具有重要意义，该技术可用于晶态和非晶态药物样品定性和定量分析[25] 。根据核磁共振波谱图上共振峰的位置、强度和精细结构可判断共晶中碳原子和氢原子的化学环境，根据特征峰的位移可分析药物和共晶形成物分子间作用力，判断是否形成共晶。另外，固态核磁共振法在检测共晶氢键形成的具体位置、区分不同氢键的排列顺序、预测共晶纯度等方面也具有较强参考价值，该方法为共晶结构确证研究提供补充和佐证[26] 。2.5 显微镜法　显微镜法主要用于检查固体样品形状和大小以及识别样品中的固态形式。当前，已有不同类型的显微镜被用于表征药物晶体，本文主要就扫描电镜（scanning electron microscopy,SEM）、光学显微镜（optical microscopy,OM）和偏光显微镜（polarized light microscopy,PLM）进行论述。其中通过SEM方法显微镜获得的图像可对样品进行定量和定性观察，如形态、尺寸、尺寸分布、晶体形状、粉末均一性等[27] ，可区别于不同结晶技术得到样品的晶型差异，识别药物晶型。OM方法可直接观察药物晶体，如颗粒大小、形状等，还可通过原位摄像机持续监测晶型形成过程。PLM方法可鉴别样品是单折射性（各向同性）或双折射性（各向异性），由于晶体具有双折射性，可利用光通过样品时会产生偏振光的原理，确定是否为结晶状态[28] 。3 共晶技术应用共晶技术可以改善药物理化特性、药动学特性，如溶解度/溶解速率、生物利用度、颗粒形态/大小、可压性、熔点、物理形态、稳定性以及渗透性等[29] ，常见应用如下。3.1 溶解度／溶出速率　共晶技术在提高原料药的溶解度/溶出速率方面具有潜在优势。Kang等[30]证明了非布司他经共晶技术得到非布司他⁃精氨酸共晶体后溶解度由7． 5 提升至571 mg·L－1。共晶不仅能够提高药物的溶解度和溶出速率，还可用于降低药物溶解速度，调控药物发挥作用时间。如Goud等[31] 成功制备了用于治疗结膜炎和其他眼部疾病的抗生素磺胺乙酰胺的共晶体，并发现与咖啡因共晶后可降低磺胺乙酰胺的溶出速率，从而增加药物在眼部停留时间，减慢药物消除速度从而达到缓释效果。3.2 生物利用度　生物利用度很大程度上受溶解度/溶出速率影响，尤其对于生物药剂学分类系统Ⅱ和Ⅳ类药物，共晶技术可以通过改善药物溶解度进而增加药物吸收，如Stanton等[32] 通过将药物AMG517与羧酸共结晶而增加溶解度，进而增加生物利用度。另外，聚合物和其他辅料可以作为结晶抑制剂，改善共晶药物在溶解过程中的过饱和浓度，进而提高生物利用度，Childs 等[33] 通过使用增溶剂（1% 维生素Ｅ 聚乙二醇琥珀酸酯）和沉淀抑制剂（2% 羟丙甲纤维素）制备达那唑⁃香草醛共晶体，从而显著提高了药物的生物利用度。3.3 渗透性　生物膜的渗透性是决定药物吸收和分布特征的关键因素。药物分子与共晶形成物结合为共晶之后可使相关化学实体的极性变化，从而影响药物的渗透性。有报道显示药物共晶在调节药物渗透性方面的作用，如利尿药物氢氯噻嗪、抗肿瘤药物5⁃氟尿嘧啶共晶后的渗透性有所改善[34 －35] 。3.4 稳定性　原料药在环境湿度较高的情况下会吸附空气中的水分，造成药物聚集、潮解甚至晶型转变，药物共晶可作为一种降低药物引湿性的方法。Trask等[36] 用脂肪族二羧酸预先制备了一系列咖啡因共晶体，并评估了在不同湿度条件下的稳定性，结果显示咖啡因⁃草酸共晶可避免咖啡因分子直接与水分子结合而引起晶型转变，使药物在高湿度条件下保持稳定。另外，光照暴露也可能导致药物发生某些变化，进而影响产品疗效。当前已有报道尝试使用共晶技术解决原料药的光稳定性问题，Vangala等[37] 研究证明药物共晶有助于避免呋喃妥因在紫外线照射下发生化学降解。3.5 粉体学性质　片剂由于其生产工艺成熟及患者服用方便等因素作为最常见剂型之一，但在片剂研发及生产时经常遇到物料流动性不佳和可压性差等情况。运用共结晶技术有望改善原料药的晶体堆积和机械性能，Karki等[38] 通过对乙酰氨基酚与草酸、茶碱等进行共晶制备研究，得到的共晶药物具有层状结构，有助于提高物料的流动性和可压性。3.6 气味掩盖　口腔崩解片或速溶片使用时无须咀嚼或用水送服，提高了老年人及儿童等人群的服药便利性。易崩解药物常使用掩味剂改善患者服药体验，目前添加糖类辅料为气味掩盖常用方式。研究显示药物共晶可掩盖制剂味道，如Arafa等[39] 通过使用三氯蔗糖作为共晶形成物制备氢氯噻嗪共晶，可用于掩盖药物味道，并同时增加了药物的溶解度。4 药物共晶研究考量药物共晶在提高药物溶解度、生物利用度、渗透性及稳定性等方面具有独特优势，近年来随着共晶制备技术、表征技术及应用等方面研究进展，共晶技术显示出良好的发展前景。笔者对共晶药物浅谈以下几点思考：药物共晶是一种新的药物固态形式，具有很多单组分不具有的优势，可改善原料药理化性质、提升制剂成药性、拓宽临床用药范围，具有研发价值。除了已上市产品，许多新共晶药物在临床试验中显示出了良好的应用前景，有望进一步满足临床用药需求。另外，还可通过对已上市药物进行共晶药物设计筛选，可进一步发挥老药新用的临床价值，延长其生命周期[40] 。药物共晶自首次发现至今已有100 多年历史，近30 年才得到较快发展，当前可检索到大量文献／专利等信息，包含共晶药物设计、筛选、制备、表征及应用等多个维度，但实际上市共晶药物屈指可数，说明共晶药物从发现到转化为上市产品仍存在一定技术开发难度，如共晶原理及机制的复杂性、低于预期的过饱和溶解度、共晶药物的安全性、高剂量药物制剂困难性、多晶态及非常规的制剂特性、难以预测的体内外相关性等[41] 。在药物开发中，应选择合适的活性药物成分和共晶形成物进行预测和筛选，建立稳健模型探索共晶分子间相互作用，在共晶机制探究方面需进一步深入；原料药研发及生产过程涉及工艺、设备、过程控制、批量放大操作及结晶行为均可能影响到药物共晶过程，需合理进行工艺选择，减少变量和不确定性；结构确证及表征建议采用多种技术手段进行综合解析。制剂生产时需考虑共晶引起的药物理化性质变化，并结合共晶特点选择合适的处方和生产工艺。另外，还需重点关注共晶药物晶型、晶型纯度以及晶型稳定性等研究。共晶药物虽然可用于提高溶解度或稳定性，但也会影响其体内药动学/生物利用度，也可在体外模型预测体内行为方面进行探索，为后续药理研究及临床研究提供指导。参考文献［１］　ＡＩＴＩＰＡＭＵＬＡ Ｓ， ＴＡＮ ＢＨ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ： ｃｒｙｓｔａｌｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ［ Ｍ］ ／ ／ ＴＩＥＫＩＮＫ ＥＲＴ， ＳＣＨＰＥＣ⁃ＴＯＲ ＪＺ． Ｍｕｌｔｉ⁃Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃｒｙｓｔａｌｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎ． Ｂｅｒｌｉｎ： Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ， ２０１８： １ －２７．［２］　ＡＴＨＩＲＡ ＡＳ， ＡＮＵ Ｓ， ＳＥＥＪＡ ＳＲ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｐｈａｒｍａ⁃ｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］． ＩＪＰＲＳ， ２０１８， ７（３）： １ －１８．［３］　ＷＡＮＧ ＸＪ， ＤＵ ＳＺ， ＺＨＡＮＧ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ⁃ｄｒｕｇ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： ｏｐ⁃ｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］． Ａｓｉａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２０２１， １６（３）： ３０７ －３１７．［４］　ＡＩＴＩＰＡＭＵＬＡ Ｓ， ＢＡＮＥＲＪＥＥ Ｒ， ＢＡＮＳＡＬ ＡＫ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｌｙ⁃ｍｏｒｐｈｓ， ｓａｌｔｓ， ａｎｄ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： ｗｈａｔ'ｓ ｉｎ ａ ｎａｍｅ？ ［ Ｊ］． ＣｒｙｓｔＧｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１２， １２（５）： ２１４７ －２１５２．［５］　ＫＡＶＡＮＡＧＨ ＯＮ， ＣＲＯＫＥＲ ＤＭ， ＷＡＬＫＥＲ ＧＭ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： ｆｒｏｍ ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｙ ｔｏ ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ， ２０１９， ２４（３）： ７９６ －８０４．［６］　ＳＡＭＩ Ｈ， ＪＡＩＮ Ａ， ＳＩＮＧＨＡＩ ＡＫ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａ⁃ｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ： ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． ＪＥＴＩＲ， ２０２３， １０（２）：６８６ －６９７．［７］　ＫＡＲＩＭＩ⁃ＪＡＦＡＲＩ Ｍ， ＰＡＤＲＥＬＡ Ｌ， ＷＡＬＫＥＲ ＧＭ， ｅｔ ａｌ． Ｃｒｅａ⁃ｔｉｎｇ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｒｏｕｔｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１８， １８（１０）：６３７０ －６３８７．［８］　ＣＨＯＷ ＳＦ， ＣＨＥＮ Ｍ， ＳＨＩ ＬＭ， ｅｔ ａｌ． Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， ａｎｄ ｈｙｇｒｏ⁃ｓｃｏｐｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ａｎｄ ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ ｂｙ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０１２， ２９（７）： １８５４ －１８６５．［９］　 Ｈ　 Ｏ　 Ｌ　 ＡＮˇ Ｊ， ＲＩＤＶＡＮ Ｌ， ＢＩＬＬＯＴ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｌｉ⁃ｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｗｉｔｈ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ｓｃｉ， ２０１５， １２８： ３６ －４３．［１０］　ＲＯＤＲÍＧＵＥＺ⁃ＨＯＲＮＥＤＯ Ｎ， ＮＥＨＭ ＳＪ， ＳＥＥＦＥＬＤＴ ＫＦ， ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ， ２００６， ３（３）： ３６２ －３６７．［１１］　ＺＨＡＮＧ ＧＧ， ＨＥＮＲＹ ＲＦ， ＢＯＲＣＨＡＲＤＴ ＴＢ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２００７， ９６（５）： ９９０ －９９５．［１２］　ＷＡＬＳＨ Ｄ， ＳＥＲＲＡＮＯ ＤＲ， ＷＯＲＫＵ ＺＡ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｉｎ ａｎ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｍａｔｒｉｘ ｂｙ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ［ Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， ２０１８， ５３６（１）： ４６７ －４７７．［１３］　ＥＤＤＬＥＳＴＯＮ ＭＤ， ＰＡＴＥＬ Ｂ， ＤＡＹ ＧＭ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｂｙ ｆｒｅｅｚｅ⁃ｄｒｙｉｎｇ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｆｏｒｍｓ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１３， １３（１０）： ４５９９ －４６０６．［１４］　ＨＵ Ｙ， ＧＮＩＡＤＯ Ｋ， ＥＲＸＬＥＢＥＮ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅ⁃ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ： ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌ， ａ ｓａｌｔ， ａｎｄ ｃｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉ［１５］　ＣＨＡＤＨＡ Ｋ， ＫＡＲＡＮ Ｍ， ＢＨＡＬＬＡ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ｈｅｓ⁃ｐｅｒｅｔｉｎ： ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ， ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ， ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｅ⁃ｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１７， １７（５）： ２３８６ －２４０５．［１６］　ＤＨＵＭＡＬ ＲＳ， ＫＥＬＬＹ ＡＬ， ＹＯＲＫ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０１０， ２７（１２）： ２７２５ －２７３３．［１７］　ＭÜＬＬＥＲＳ ＫＣ， ＰＡＩＳＡＮＡ Ｍ， ＷＡＨＬ ＭＡ． Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｆｏｒｍａ⁃ｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｂｙ ｒａｐｉｄ ｅｘ⁃ｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （ ＲＥＳＳ） ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２０１５， ３２（２）： ７０２ －７１３．［１８］　ＴＨＥＮＧＥ Ｒ， ＡＤＨＡＯ Ｖ， ＭＥＨＥＴＲＥ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｂｙｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｍ］ ／ ／ ＳＨＵＫＬＡ Ｒ， ＫＵＺＮＥＴＳＯＶ Ａ，ＡＬＩ Ａ． Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｓｉｇｎ． ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ， ２０２３： １ －３５．［１９］　ＢＯＮＧＩＯＡＮＮＩ Ａ， ＢＵＥＮＯ ＭＳ， ＭＥＺＺＡＮＯ ＢＡ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａ⁃ｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌｓ： ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ［ Ｍ］ ／ ／ ＲＩＡＤＨ Ｍ， ＴＡＫＡＳＨＩＲＯ Ａ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ⁃Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｉｎ⁃ｔｅｃｈＯｐｅｎ， ２０２２： １ －１８．［２０］　ＬＡＷ Ｄ， ＺＨＯＵ Ｄ． Ｓｏｌｉｄ⁃ｓｔａｔｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ［Ｍ］ ／ ／ ＱＩＵ ＹＭ， ＣＨＥＮ ＹＳ， ＧＥＯＦＦ ＧＺＺ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐ ＳｏｌｉｄＯｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ２０１７： ５９ －８４．［２１］　ＭＡＥＮＯ Ｙ， ＦＵＫＡＭＩ Ｔ， ＫＡＷＡＨＡＴＡ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｖｅｌ ｐｈａｒｍａ⁃ｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ａｎｄ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ，ａ ｎｅｗ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１４， ４７３（１ －２）： １７９ －１８６．［２２］　ＬＡＰＩＤＵＳ ＳＨ， ＳＴＥＰＨＥＮＳ ＰＷ， ＡＲＯＲＡ ＫＫ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｏｍｐａｒｉ⁃ｓｏｎ ｏｆ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅ ｃｒｙｓｔａｌｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ［ Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１０， １０ （１０）： ４６３０ －４６３７．［２３］　ＢＨＡＴＴＡＣＨＡＲＹＹＡ Ｓ， ＭＡＮＪＵＮＡＴＨ Ａ． Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅ⁃ｖｉｅｗ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ⁃ａ ｓｕｂｔｌｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］． ＴＪＰＳ， ２０２３， ４６（６）： ６２２ －６３０．［２４］　ＧＡＲＢＡＣＺ Ｐ， ＷＥＳＯＬＯＷＳＫＩ Ｍ． ＤＳＣ， ＦＴＩＲ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃ⁃ｔｒｏｓｃｏｐｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏ⁃ｃｒｙｓ⁃ｔａｌｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ［Ｊ］． Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ２０１８， ２３（９）：２１３６．［２５］　ＸＵ ＹＪ， ＳＺＥＬＬ ＰＭＪ， ＫＵＭＡＲ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｓｏｌｉｄ⁃ｓｔａｔｅ ＮＭＲ ｓｐｅｃ⁃ｔｒｏｓｃｏｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄ ｎｏｎ⁃ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃ⁃ｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｃｏｏｒｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ， ２０２０， ４１１： ２１３２３７．［２６］　ＡＬＩ ＭＡＳＨＨＡＤＩ ＳＭ， ＹＵＦＩＴ Ｄ， ＬＩＵ ＨＹ， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ａｎｄ ｃｉｎｎａｍｉｃａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｍｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ， ２０２０， １２１９： １２８６２１．［２７］ 　ＪＡＹＲＡＭ Ｐ， ＳＵＤＨＥＥＲ Ｐ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ： ａ ｓｙｓ⁃ｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ， ２０２０， １０（３）： ２４６ －２５２．［２８］　ＣＡＲＬＴＯＮ ＲＡ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ［Ｍ］． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉ⁃ｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ， ２０１１．［２９］　ＤＵＧＧＩＲＡＬＡ ＮＫ， ＰＥＲＲＹ ＭＬ， ＡＬＭＡＲＳＳＯＮ Ö， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ： ａｌｏｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ［Ｊ］． Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１６， ５２（４）： ６４０ －６５５．［３０］　ＫＡＮＧ ＹＬ， ＧＵ ＪＭ， ＨＵ ＸＲ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ⁃ｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ［Ｊ］． ＪＭｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ， ２０１７， １１３０： ４８０ －４８６．［３１］　ＧＯＵＤ ＮＲ， ＡＬＩ ＫＨＡＮ Ｒ， ＮＡＮＧＩＡ Ａ． Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉ⁃ｔｙ ｏｆ ｓｕｌｆａｃｅｔａｍｉｄｅ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｅｎｇ Ｃｏｍｍ，２０１４， １６（２６）： ５８５９ －５８６９．［３２］　ＳＴＡＮＴＯＮ ＭＫ， ＴＵＦＥＫＣＩＣ Ｓ， ＭＯＲＧＡＮ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ ｓｕｂ⁃ｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｆｏｒｍｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ １５ ｄｉｖｅｒｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２００９， ９（３）：１３４４ －１３５２．［３３］　ＣＨＩＬＤＳ ＳＬ， ＫＡＮＤＩ Ｐ， ＬＩＮＧＩＲＥＤＤＹ ＳＲ． Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄａｎａｚｏｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ， ２０１３， １０（８）：３１１２ －３１２７．［３４］　ＳＡＮＰＨＵＩ Ｐ， ＤＥＶＩ ＶＫ， ＣＬＡＲＡ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏ⁃ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ／ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅ⁃ｍｅｎｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｒｕｇ⁃ｃｏｆｏｒｍｅｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ， ２０１５，１２（５）： １６１５ －１６２２．［３５］　ＤＡＩ ＸＬ， ＬＩ Ｓ， ＣＨＥＮ ＪＭ， ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒ⁃ｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ５⁃ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｖｉａ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ ＧｒｏｗｔｈＤｅｓ， ２０１６， １６（８）： ４４３０ －４４３８．［３６］　ＴＲＡＳＫ ＡＶ， ＳＡＭＵＥＬ ＭＯＴＨＥＲＷＥＬＬ ＷＤ， ＪＯＮＥＳ Ｗ． Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ： ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａ ｒｅｍｅｄｙ ｆｏｒ ｃａｆｆｅｉｎｅ ｈｙ⁃ｄｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２００５， ５（３）： １０１３ －１０２１．［３７］　ＶＡＮＧＡＬＡ ＶＲ， ＣＨＯＷ ＰＳ， ＴＡＮ ＲＢＨ． Ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌ ｈｙｄｒａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ： ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１２， １２（１２）： ５９２５ －５９３８．［３８］　 ＫＡＲＫＩ Ｓ， Ｆ　 Ｒ　 ＩŠ　 Ｃˇ ＩＣ＇ Ｔ， ＦÁＢＩÁＮ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄｓ ｂｙ ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ： ｎｅｗ ｃｏｍ⁃ｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ［Ｊ］． Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ， ２００９， ２１（３８ －３９）： ３９０５ －３９０９．［３９］　ＡＲＡＦＡ ＭＦ， ＥＬ⁃ＧＩＺＡＷＹ ＳＡ， ＯＳＭＡＮ ＭＡ， ｅｔ ａｌ． Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ ａｓｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌ ｃｏ⁃ｆｏｒｍｅｒ ｆｏｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ： ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒａｌｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ， ２０１６， ４２（８）：１２２５ －１２３３．［４０］　ＮＥＷＭＡＮ Ａ， ＷＥＮＳＬＯＷ Ｒ． Ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ ｃｈａｎｇｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： ｇｏｏｄ， ｂａｄ， ａｎｄ ｕｇｌｙ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ［ Ｊ］． ＡＡＰＳＯｐｅｎ， ２０１６， ２（１）： ２．［４１］　ＫＡＬＥ ＤＰ， ＺＯＤＥ ＳＳ， ＢＡＮＳＡＬ ＡＫ． Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ［ Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，２０１７， １０６（２）： ４５７ －４７０．编辑：杨青／ 接受日期：２０２４ －０６ －１９------------THE END------------