Recombinant human thrombopoietin biosimilar(Biolotus Biotech Ltda.)

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段[1,2]。随着CAR-T细胞疗法的临床应用逐渐增多，相关不良事件（AE）受到了越来越多的关注，其中细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是最受关注的并发症[3]。早期预防用药、密切监测以及对症治疗可有效降低和缓解AE，给患者带来更大的临床获益。 1. 预防性用药的合理应用 根据患者的具体情况和风险评估，可采取针对性预防措施。研究表明，高肿瘤负荷患者接受CAR-T细胞回输前或回输早期给予肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂和皮质类固醇等能降低严重CRS和ICANS的发生率[4,5,6]。例如，一项真实世界研究数据显示，预防性使用地塞米松可降低CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）后的3-4级神经毒性发生率[5]。需要注意的是，预防性用药可能影响CAR-T细胞功能或增加其他不良反应的风险，因此需谨慎权衡并密切监测。 2. 密切监测的关键措施 CAR-T细胞回输后需密切监测AE。以CRS为例，监测措施包括：每隔2-4 h记录生命体征，每日检测血常规、血细胞计数、凝血功能、C反应蛋白（CRP）、铁蛋白和生化指标等。若条件允许，每2天检测血清IL-6、IL-10和干扰素-γ（IFN-γ）等水平，以及外周血CD19+ B细胞和CD3+ T细胞比例变化[7]。这些监测措施有助于及时发现和处理CAR-T细胞治疗相关的AE，确保治疗的安全性和有效性。 3. CAR-T细胞治疗相关AE的临床特征和治疗 3.1 CRS的临床特征和治疗 CRS是因免疫细胞被激活释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应[8]，发生率为30%-100%，其中≥3级CRS的发生率为10%-30%[9]。CRS通常在CAR-T细胞回输后14天内发生[10]，伴随发热、低血压和低氧血症[3]。CRS按症状严重程度分为四个等级，1级可对症降温和补液；≥2级可根据情况使用托珠单抗，效果不佳时可加用激素。具体的治疗措施参考相关指南（表1）[3]。 表1 CRS四个等级的症状和治疗 注：CPAP：持续气道正压通气；BiPAP，双水平正压通气；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；CRS：细胞因子释放综合征；ICU，重症监护病房。 3.2 ICANS的临床特征和治疗 ICANS是CAR-T细胞等免疫治疗引起的T细胞及其他免疫效应细胞激活，影响CNS的病理过程[11]，发生率为20%-60%，其中≥3级ICANS的发生率为12%-30%[12]，通常发生于CRS之后[13]。ICANS按症状严重程度分为四个等级，对于1级且合并CRS的患者，可给予托珠单抗；对于≥2级的患者，若托珠单抗效果不佳或未合并CRS，可考虑加用激素。具体的治疗措施参考相关指南（表2）[3]。 表2 ICANS四个等级的症状和治疗 注：ICE，免疫效应细胞相关脑病评分；脑神经VI麻痹：外展神经麻痹；CRS：细胞因子释放综合征；IL-6：白细胞介素-6；q.6h：每6小时一次；ICU，重症监护病房。 3.3 其他可能发生AE的临床特征和治疗 CAR-T细胞回输后还可能出现感染、血小板减少症、B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症、免疫效应细胞相关血液毒性等AE。感染发生率约为55%，其中≥3级的严重感染约为33%，应按照相关指南给予抗感染治疗[3]。对于血小板减少症的患者，当血小板低于20×109/L或观察到出血症状时，应进行血小板回输或给予血小板生成素（TPO）、TPO受体激动剂等治疗[14]。 结  论 CAR-T细胞治疗的相关AE需通过严密监测和快速识别来控制，并采取适当的措施进行管理，这对有效性和安全性之间的平衡至关重要。目前，CAR-T细胞疗法的安全性管理日益完善，在临床应用中的风险得到有效控制，安全性得到提升，门诊给药前景可期[15]。 免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。 审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.11-22 valid until 2026.11 供稿与审核：临床开发与医学部 参考文献： [1]. Miliotou AN, et al. Curr Pharm Biotechnol. 2018;19(1):5-18. [2]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2024年版）. [3]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）CAR-T细胞治疗恶性血液病指南（2024年版）. [4]. 刘京倩, 等. 中国癌症防治杂志. 2024,16(5):540-548. [5]. Anthony Stack, et al. 2024 EHA, Abstract P2180. [6]. Frigault M J, et al. Blood, 2023;142:356. [7]. 梁爱斌,等. 中华血液学杂志. 2018;39(6):441-447. [8]. 刘亮, 等. 中国肿瘤临床, 2022;49(12):607-611. [9]. Yakoub-Agha I, et al. Haematologica. 2020;105(2):297-316. [10]. Brudno JN, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(7):501-521. [11]. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 等. 中华血液学杂志. 2022;43(2):96-101. [12]. Hayden PJ, et al. Ann Oncol. 2022;33(3):259-275. [13]. Schroeder T, et al. Intensive Care Med. 2024;50(9):1459-1469. [14]. 李敖, 等. 中华血液学杂志. 2023;44(10):870–875. [15]. Minoo Battiwalla, MD, et al. 2024 ASH 2024. Abstract 3734. 推荐阅读 CAR-T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤的进展 疗效背后的CAR-T细胞特征：优化路径探索 CAR-T细胞疗法的联合治疗进展 DLBCL治疗新动向：新型药物的序贯治疗策略探讨 第66届ASH年会：奕凯达®治疗 r/r NHL真实世界研究数据已在线发布 【2024 ASH】抢先看：一文速览CAR-T细胞疗法相关最新研究进展 聚焦高级别B细胞淋巴瘤的新型分类及治疗进展 淋巴瘤患者的CAR-T细胞治疗优化：单采前综合评估的重要性 CAR-T细胞疗法为LBCL特殊患者人群开启治疗新篇章 安全护航：CAR-T细胞疗法的不良事件监测与管理策略 奕凯达®治疗r/r NHL真实世界研究成果入选第66届ASH年会海报展示

点击上方蓝字 关注我们 编者按：抗体偶联药物（ADC）是有特异性靶点的单克隆抗体通过连接子与高效的小分子毒素载药构成的化合物，为乳腺癌治疗带来了许多突破性进展，目前已有众多针对不同靶点的ADC已经进入临床或者正在开展研究中。血液学毒性是大多数ADC常见的不良事件，临床实践中应该如何进行科学的评估、监测和管理？国内发布的《 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》可为此提供参考。 一、不良反应机制 目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，包括美坦辛衍生物［如emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）］或澳瑞他汀［如澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）和澳瑞他汀F（MMAF）］等强效毒素，半数最大抑制浓度（IC50）可达皮摩尔水平。大多数ADC治疗过程中可以观察导与载荷特征相似的不良反应。例如，MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少，MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关，DM1可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少，卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全，SN-38（伊立替康活性代谢物）早期研究常报告中性粒细胞减少。由此可见，在许多不同载荷的ADC中，血液学毒性事件是较为常见的不良反应。 血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1可能通过两种机制引起血小板减少，即经由Fcγ受体介导或非Fcγ受体途径。T-DM1与Fcγ受体ⅡA结合后，驱动内化以及后续的偶联物降解与DM1释放，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化。 化疗药物诱导中性粒细胞减少的机制与直接抑制骨髓前体细胞以及免疫介导相关。大多数ADC均可发生中性粒细胞减少，目前临床研究报道中，戈沙妥珠单抗的中性粒细胞发生率较高，其载荷为伊立替康活性代谢物SN-38，经由UGT1A1代谢，而UGT1A1低活性可导致SN-38血浆清除率降低，进一步诱导中性粒细胞减少。 贫血也是ADC常见的不良反应，为化药直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能所导致。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短。 表1. 常见血液学毒性事件分级 分级 血小板减少 （x109/L） 中性粒细胞减少 （x109/L） 贫血 （g/L） 1级 75.0~