继GLP-1 减肥药后，又一个「金矿」闪闪发光，涉及多家国内药企

2023-11-16

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突破性疗法临床3期临床结果临床2期

当下，实现重大突破的领域不仅有GLP-1类减肥神药，被称为"下一个金矿"的阿尔茨海默病（AD）也接连传出利好消息。2023年5月，大冢制药/灵北制药递交Brexpiprazole（REXULTI®）的新适应症申请获 FDA 批准，用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越（AAD)，成为 FDA 批准的首款AAD药物；7月，FDA完全批准了由卫材 /渤健联合开发的 Lecanemab，成为 20 年来首款获得 FDA 完全批准的 AD 新疗法；10月，绿叶制药独家新药利斯的明透皮贴剂（2次/W）在华获批上市，用于治疗轻、中度 AD 症状。但AD 新药研发的征途，并不止于此。01继GLP-1减肥药后AD赛道正在闪闪发光11 月 6 日，礼来首席科学官 Daniel 博士"极度乐观"地表示，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来，礼来正在研发的相关药物可能成为下一个类似减肥神药"GLP-1"的热点。其中的"重大突破"，或许与今年二季度向 FDA 递交 Donanemab 的完全获批申请有望在年底获得审评结果，以及另一款处于临床 Ⅲ 期的 Remternetug 有关。Donanemab是礼来研发的靶向N3pG（Aβ亚型）的单抗，今年7月公布了 TRAILBLAZER-ALZ 2 的 Ⅲ 期临床研究的完整结果：显著减缓了早期症状性 AD 患者的认知和功能的下降；同时亚组分析结果表明，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，与安慰剂受试者相比，接受 Donanemab 治疗的受试者认知和功能的下降减缓了 60%。相较于其他同类药物，TRAILBLAZER-ALZ 2研究纳入的患者疾病状态更深，这意味着相应患者群体范围也更广。基于III期研究的积极结果，礼来已经向全球市场提交了上市申请，其中于10月底在中国申报上市。Remternetug 是礼来研发的新一代N3pG单抗，同样靶向N3pG的淀粉样蛋白亚型，为 Donanemab 的升级版，目前正在开展治疗早期 AD 的国际多中心（含中国）III 期临床试验，其中国家药监局已授予其突破性疗法认定。2023年3月，礼来公布了 Remternetug 的 I 期研究中期数据：可有效降低淀粉样蛋白斑块，试验中所有 Remternetug 剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第 169 天 24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。Remternetug 早期临床数据图片来源：礼来官网，德邦研究所实际上，阿尔茨海默病可能成为下一个类似减肥神药"GLP-1"的热点不无道理。毕竟AD患者人数庞大，加上AD新药研发的失败率比癌症药物的研发还要高，患者存在强烈的需求。根据《中国阿尔兹海默病报告2021》，2019年，全球现存的AD及其他痴呆患病人数约5162.42万例，其中中国现存的AD及其他痴呆患病人数为1314.40万例。我国的AD及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平。庞大的患者人群，撑起了百亿甚至可达千亿级的AD用药市场空间。长江证券研报测算，国内 AD 用药市场规模预计将分别于 2025 年、2030 年达到 131 亿元、684 亿元。国内 AD药物市场测算（2019-2035）图片来源：长江证券研究所另一方面，AD用药的市场前景在资本市场上也有所体现。今年以来，资本市场对 AD 药物研发领域的热情和投资增加，也反映了市场对该领域的看好和期待。礼来放出的「烟幕弹」已经让 A 股的 AD 概念股大涨一番。11月8日，AD治疗领域的双成药业涨停、新华制药触及涨停，恩华药业、康缘药业涨超3%；AD诊断领域的东诚药业、诺唯赞均涨超6%。更早之前，在通化金马发布琥珀八氢氨吖啶片取得重大进展（III期临床揭盲）的公告后，股价在短短一个多月便实现了翻倍。这一幕幕，与GLP-1类减肥神药龙头礼来与诺和诺德上演市值狂飙，并带动国内相关GLP-1 产业链公司股价上涨何其相似。02礼来与卫材 /渤健、诺和诺德的「宿命对决」虽然此前已有不少MNC巨头在AD赛道上折戟，但仍有一些药企打破了困境。例如，礼来研发的Donanemab以惊艳数据在头对头试验中击败了渤健和卫材联合开发的全球首个Aβ 单抗 Aducanumab。Aducanumab（商品名：Aduhelm）于2021年获FDA加速批准上市，虽然开启了以替代终点（β-淀粉样蛋白降低）获批AD的先河，但因疗效和安全性备受质疑，商业化表现不佳，2021年、2022年销售额分别仅有300万美元、480万美元，远远低于市场预期，渤健甚至还撤回了欧洲的上市申请。同礼来与诺和诺德在GLP-1赛道PK一样，都在AD赛道研发Aβ药物的礼来和卫材/渤健，必然也有一场宿命对决。2022年11月，礼来公布了Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 4数据：显示出更高的 Aβ 清除率，在接受治疗6个月后，Donanemab 组 37.9% 的患者达到大脑淀粉样蛋白斑块清除的标准，对照组这一数值仅为1.6%；Donanemab 将脑部 amyloid斑块水平减少了 65.2%，而 Aducanumab 治疗组比例为17%。要想打败竞争对手，手上必须拥有更多武器。礼来不止研发了一款N3pG单抗，卫材和渤健也联合开发了第二款抗 Aβ 单抗 lecanemab（商品名：Leqembi）。Lecanemab 的作用靶标与 Aducanumab 存在差异，与可溶性 Aβ 聚合体的亲和力更强，最后呈现出的临床数据也受到了公众认可，成为 2003 年来首获 FDA 完全批准的AD新药。此外，Lecanemab 还是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的 Aβ 靶向药，III 期临床研究 Clarity AD 显示达到了主要终点，显著改善患者认知和记忆功能，安全性也相对较好。对比来看，礼来 Donanemab、渤健 /卫材 Lecanemab 均在临床III期中展现出了优异潜力。相关实验数据表明，在一项18个月的临床III期试验中，相较于安慰剂，Lecanemab使患者认知衰退减缓了27%；在为期76周的临床III期试验中，若采用与 Lecanemab 同样的CDR-SB评价体系，Donanemab相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓36%，疗效上更胜一筹。阿尔茨海默 Aβ 靶向药物 III 期临床试验主要结果来自：东北证券不过，Lecanemab具备一定的市场先发优势，率先于2023年1月获FDA加速批准并于7月获得完全批准上市，卫材还给予了高预期，预计2025年全球销量将会有超越式增长。而Donanemab大概率能在今年年底获FDA完全批准上市，双方的宿命之战一触即发。Evaluate Vantage 预测，到2028 年，Lecanemab 和 Donanemab 销售额将分别达到 30 亿和 19 亿美元。究竟最终结果是否真的如此，交由时间来检验。值得一提的是，礼来的强劲对手诺和诺德也入局了AD赛道，目前司美格鲁肽针对AD的临床试验已处于III期阶段，意味着这两家巨头势必还会在AD领域展开宿命对决。03国内药企抢夺 AD 市场蛋糕绿叶、恒瑞……创新药研发就是一座围城，有人退出，也有人进场。面对巨大未满足的临床需求，国内药企必然不会错过。此前，已有多家国内药企获批了AD药物，例如绿谷制药的甘露特钠（GV-971）已于2019年11月获NMPA批准上市；绿叶制药每周给药两次的利斯的明透皮贴剂（2 次 /W）于今年10月底在华获批上市，中国的商业化由公司与金赛药业（长春高新控股子公司）合作开展。利斯的明是当前治疗轻、中度AD的一线用药，已在全球市场销售。而利斯的明透皮贴剂（2次 /W）是全球首个每周给药两次的利斯的明透皮贴剂，已在欧洲多国获批上市，通过给药途径、给药方案的创新，规避了口服给药的劣势，用药便捷、改善了AD管理痛点。在研管线中，进度排名靠前的国产AD药物，包括通化金马的八氢氨吖啶片、海正药业的AD-35、石药集团/天境生物的GX-G6、先声药业的SIM0801和康缘药业的氟诺哌齐等。国内治疗阿尔茨海默抑制剂、激动剂类药物进展来自：方正证券研究所具体来看，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片属于"老树开新花"，作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，于 2023 年 9 月公布了 III 期揭盲结果：试验呈阳性结果，对 ADAS-cog 的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。SIM0801 是先声药业于 2021 年 6 月从 Vivoryon 引进的一种靶向谷氨酰胺酰基环化酶（QPCT）口服小分子抑制剂，通过抑制 QPCT 从而防止毒性 N3pE 淀粉蛋白的形成，在疾病早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤，于 2021 年 12 月获 FDA 授予快速通道资格认定，目前治疗早期 AD 的全球临床研发已处于 Ⅱ 期阶段。"医药一哥"恒瑞医药布局了目前临床进展最快的国产Aβ 单抗 SHR-1707，已处于 Ib 期临床，根据单次给药的 I 期临床结果显示，安全性、耐受性良好。04结语可以看到，现阶段的礼来很忙，既要在GLP-1减肥药赛道与诺和诺德一争高下，又要在AD领域和卫材/渤健展开宿命对决。而且，诺和诺德的司美格鲁肽针对AD的临床试验离上市越来越近，又将GLP-1开辟了新赛道。当前，跨国制药巨头、国内药企均在抢夺AD用药市场蛋糕，就看谁的手速更快了。END作者 | 粽哥2025来源 | Insight数据库赛柏蓝药械交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入