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突破血脑屏障!加拿大药企
Angiochem
有望开发国内首个
PDC
药物
2023-12-24
·
动脉网
抗体药物偶联物
多肽偶联药物
临床3期
临床结果
截至目前,
Angiochem
公司共完成5轮融资,金额合计2130万美元。最近的投资者是魁北克政府和加拿大商业发展银行,BDC风险投资公司、VIMAC里程碑医疗基金和MMV 资本合作伙伴分别参与此前三轮融资。
Angiochem
成立于2003年,总部位于蒙特利尔,是一家处于临床阶段的生物技术公司,致力于开发可以穿透血脑屏障(the blood-brain barrier,以下简称“BBB”)的新型多肽偶联药物(PDC)和抗体偶联药物(ADC)。其中就包括与
盛诺基
公司合作研发的
SNG1005
(又称
ANG1005
),目前正开展临床Ⅲ期试验,有望成为我国首个能将
紫杉醇
特异性递送至脑部的
PDC
。 超25年生物制药经验,
拉瓦尔大学
博士加盟
Angiochem
的执行主席John Huss拥有超25年的制药经验,曾在
默克公司(Merck & Co.)
、
罗氏公司(Roche)
和
赛诺菲公司(Sanofi)
的制药部门工作20 年,任
Theratechnologies
的首席执行官、总裁和董事。目前,是
H&P Labs
的创始人、总裁兼首席执行官以及
BioQuebec
的副总裁、执行委员会成员和董事。董事会成员之一的Martin Godbout博士,拥有
拉瓦尔大学
生物化学学士学位和生理学与分子内分泌学博士学位,在生物制药的医疗领域获得诸多成果与荣誉。Martin Godbout的荣誉(重要成果)统计表(数据来源:Angiochem官网) 与LRP-1受体结合,跨越血脑屏障BBB具有高度选择性,只允许某些代谢必需分子(如葡萄糖、胰岛素和生长激素)及脂溶性小分子进入大脑,是开发治疗大脑和
中枢神经系统疾病
的有效药物的限制因素。向大脑输送治疗药物可采用药理学或生理学方法。传统的药理学方法,是对已知的活性分子进行改造,使其符合穿透BBB所需的标准(大小、电荷、脂溶性)。但可能会使药物活性降低,甚至产生不必要的毒性。而生理学方法能利用大脑自身的主动运输系统,以与生长激素或胰岛素等其他分子进入大脑相同的方式通过BBB进入大脑,不会降低药物活性,能够确保治疗效果。脂蛋白受体相关蛋白(以下简称为“
LRP-1
”)是参与胰岛素和生长激素等必需物质进入大脑的重要受体。它是BBB上最大、表达最多和用途最广的受体之一,可与多种药物结合,使大小药物分子(大于 40 种天然配体)进入大脑。且由于LRP-1受体的快速转运和循环时间(约30秒)很难达到饱和,这就确保了受体不会被永久束缚,可以继续发挥其天然功能。跨越BBB:受体介导的转囊机制图(图源:Angiochem官网)
Angiochem
开发出一个由超100种多肽结构组成的专有库,这些多肽结构的氨基酸含量从8个到34个不等。创新药物就基于此专有的氨基酸序列(称为Angiopeps),与LRP-1受体结合,穿透BBB到达患处,既能渗透BBB又能保持自身的活性和疗效。
PDC
在多领域具治疗潜力据《2023世界卫生统计报告》数据显示,2019年非传染性疾病造成的死亡占全球死亡人数的的74%,仅
心血管疾病
就造成1790万人死亡。
癌症
、
糖尿病
和
自身免疫性疾病
等慢性疾病,难以靶向特定细胞或组织,因而难以使用传统药物治疗,
PDC
提供了一种更有针对性的治疗方法。Steven L. Gonias加州大学圣地亚哥分校的医学博士Steven L. Gonias认为,"
LRP-1
所具特性使该受体成为药物开发的绝佳靶点。利用
LRP-1
作为药物通过血脑屏障进入大脑,为脑部疾病、
癌症
、
糖尿病
和
疼痛
等疾病的治疗带来了新希望"。 Steven L. Gonias(图源:Angiochem官网)通过利用
LRP-1
的特性进行药物开发,目前
Angiochem
拥有4条在研药物管线,其中最快的一条已经推至临床Ⅲ期。产品管线图(图源:Angiochem官网)以下将介绍几个核心管线:· ANG1005ANG1005是一种创新靶向
肿瘤
的
紫杉烷
衍生物,即Angiopep-2紫杉醇偶联物,是首个利用Angiochem技术平台穿越BBB进入癌细胞的药物。通过将识别LRP-1受体的多肽与
紫杉醇
连接,促进药物进入大脑和
肿瘤
细胞。化学结构图(图源:Angiochem官网)
ANG1005
已在200多名
原发性或继发性脑肿瘤
患者中进行研究。为了确定最大耐受剂量(MTD)并获得安全性、耐受性数据和初步疗效证据,
ANG1005
已开展了两项Ⅰ期临床试验(NCT00539344 和 NCT00539383),研究对象分别为
恶性胶质瘤
患者和脑转移的
晚期实体瘤
患者。此外,还在
乳腺癌
脑转移患者中开展了一项Ⅱ期临床试验(NCT01480583)。为了进一步证实它在
复发性高级别胶质瘤
患者(NCT01967810)和
复发性脑转移乳腺癌
患者(NCT02048059)中的临床抗癌活性,又进行了两项Ⅱ期试验。2018年,
Angiochem
宣布,已通过FDA就
ANG1005
Ⅲ期临床试验的设计和统计分析计划的特别协议评估(SPA)。·
ANG4043
据
Angiochem
官网数据,2010年,全球单克隆抗体市场规模达480亿美元,排名前10的单克隆抗体(以下简称为“mAbs”) 疗法占据了大部分销售额,其中包括
罗氏制药
的
Avastin
®、
Rituxan
®和
Herceptin
®以及
AbbVie
的
Humira
®等产品。mAbs可与靶细胞或蛋白质特异性结合,在治疗多种神经系统疾病方面具有一定优势。但BBB限制了
mAbs
在大脑中达到治疗所需的浓度,影响其治疗潜力。有试验证明,通过受体介导的转囊作用方法,能够使mAbs 在脑实质中达到需要的浓度。Angiochem利用Angiopep-2(一种对低密度脂蛋白受体相关蛋白-1具有高亲和力的活性靶肽),能通过受体介导的转囊作用穿过血脑屏障,保持与目标受体的亲和力和维持体内功能正常运行。作为概念验证,
Angiochem
开发出一种能以治疗浓度进入大脑的抗HER2(人表皮生长因子受体-2)脑穿透肽抗体偶联物,即
ANG4043
。20%-30%的
原发性浸润性乳腺癌
有
HER2
基因的过度表达。
HER2
基因的过表达不仅与
肿瘤
的发生发展相关,还是一个重要的临床治疗监测及预后指标。
Herceptin
®(
曲妥珠单抗
)是一种针对HER2受体的mAb,它大大改善了
HER2
阳性患者的生存状况。然而,由于
曲妥珠单抗
穿透血脑屏障(BBB)的能力有限,中枢神经系统(CNS)可能成为
HER2
阳性患者
乳腺癌
转移的场所。
ANG4043
结合Angiopep-2与一种类似
曲妥珠单抗
的mAb,可以抑制其在脑部的转移。抗体药物偶联物(ADC)由
mAb
或
mAb
片段与具有生物活性的细胞毒性药物稳定连接而成,因而结合了
mAb
的靶向特异性和细胞毒性药物的抗癌能力。可以利用Angiopep分子通过受体介导的转囊作用,穿过血脑屏障靶向
肿瘤
标记物,区分健康组织和疾病组织,向
肿瘤
细胞输送细胞毒剂。
Angiochem
已经成功地将两种抗癌药物(
多西他赛
和美丹宁)与抗
HER2
的ADC结合在一起。未偶联的药物相比,具有更强的抗增殖活性、血脑屏障吸收能力以及更高的临床前研究存活率。·
ANG2002
近年来,可供选择的镇痛药物有所增加。然而,用于治疗
慢性癌症
疼痛、手术后
疼痛
和
神经病理性疼痛
的药物仍存在缺口。据
Angiochem
官网数据,多达70%的
癌症
患者无法口服药物,40-50%的
癌症
患者无法得到充分的疼痛缓解,75%的术后患者无法得到充分止痛。阿片类止痛药和非甾体类抗炎药物(NSAIDS)会产生不良反应,如
便秘
、呼吸抑制、
认知障碍
和
消化道出血
等,而其它药物具有止痛作用的治疗药物又面临无法有效穿透血脑屏障(BBB)的困境。
Angiochem
开发的神经紧张素衍生物——
ANG2002
,由多肽 Angiopep-2和神经紧张素偶联而成。其镇痛效果已在
急性疼痛
、
炎症性疼痛
、术后
疼痛
、
癌症疼痛
和
神经病理性疼痛
等的临床前模型中得到验证。· 新型酶代替疗法(ERT)
溶酶体贮积症(LSD)
是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷,导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积,引起细胞组织器官功能的障碍。据
Angiochem
官网数据,约每七千名新生儿中就有一人患LSD,虽然目前尚无治疗的方法,但静脉注射
缺乏
的酶(酶替代疗法,以下简称为“
ERT
”)已被用于改善某些LSD患者的症状。
赫勒综合征(Hurler Syndrome)
是最严重的LSDs之一,也被称为粘多糖病I型(MPS I),是一种遗传性疾病,会导致α-L-艾杜糖醛酸苷酶(IDUA)缺乏,而这种酶负责降解溶酶体中的黏多糖。没有这种酶,其前体物的降解受阻而在体内堆积。但目前可用的
ERT
无法穿过BBB,因此
ERT
无法解决认知能力下降和行为改变等神经系统症状。溶酶体酶的半衰期很短,如果没有结构修饰的保护,甚至在到达BBB之前就会被清除。
Angiochem
开发的酶衍生物,将Angiopep-2酶结合物设计成既能进入溶酶体,又能保持其酶活性的结构。在增强其穿透力的同时,也不易被肝脏清除。2018年,
盛诺基医药
下属的Xinogen与
Angiochem
已达成开发和合作协议,获得
ANG1005
在大中华地区(Great China region)发展和商业化的专有权。
Angiochem
公司将获得预先付款,根据开发过程中的突出研究成果获得后续付款,以及未来产品销售中的分成。目前,
ANG1005
正在开展Ⅲ期临床试验,是国内进展最快的
PDC
项目,有潜力成为下一获批上市的
PDC
产品。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
Angiochem, Inc.
北京盛诺基医药科技股份有限公司
Université Laval
[+8]
适应症
炎症性疼痛
缺乏疾病
疼痛
[+20]
靶点
LRP1
HER2
ELF3
药物
Paclitaxel trevatide
紫杉醇
紫杉烷
[+10]
标准版
¥
16800
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