大药厂放弃的CETP抑制剂将起死回生？| 光影

2022-10-20

免疫疗法专利到期并购

NewAmsterdam其实并没能在跨国药企纷纷验证失败的“HDL假说”上取得突破，而更多的是将其用作替代降低低密度脂蛋白胆固醇的药物，用于现有药物无法满足的较小患者群体的临床需求。过去的十几年间，曾经备受瞩目的胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂几乎已随着辉瑞、默沙东、安进等跨国大药企在该领域的折戟，尘封在了新药研发失败的历史之中。然而，2019年在荷兰成立的NewAmsterdam Pharma逆势而来，想要继续这场豪赌。对于这家公司，资本市场似乎也并不担心曾经失败的“教训”。NewAmsterdam在2020年完成了1.96亿美元的A轮融资后，在今年7月25日宣布通过与SPAC公司Frazier Lifesciences Acquisition Corporation合并，将于今年下半年在纳斯达克上市。目前正在进行多项Ⅲ期临床研究的obicetrapib是NewAmsterdam临床管线中的唯一候选产品，NewAmsterdam在公开资料里提到了该产品在中国、美国、欧洲和日本的布局和潜在上市计划。今年3月，obicetrapib在中国获批临床。obicetrapib真的能延续CETP抑制剂破灭了的“神话”吗？现实可能差强人意。NewAmsterdam其实并没能在跨国药企纷纷验证失败的“HDL假说”上取得突破，而更多地是将其用作替代降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的药物，用于现有药物无法满足的较小患者群体的临床需求。这显然已和20年前业界对CETP抑制剂的构想不可同日而语，多年间浪费的时间和金钱表明我们对脂蛋白的了解还远远不够。“HDL假说”的失利长期以来他汀类药物一直是临床上重要的降脂药，通过降低LDL-C，即所谓的“坏”胆固醇，来治疗血脂异常和防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。包括后来出现的口服降脂药ACL抑制剂Nexletol（Esperion）ACL抑制剂Nexletol（Esperion）、注射用的PCSK9 抑制剂 alirocumab PCSK9 抑制剂 alirocumab（Sanofi/Regeneron）和evolocumab （Amgen）均是为了降低LDL-C。除此之外，基于“HDL假说”，即高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高或维持/高于推荐水平，动脉粥样硬化进展会延缓，心血管风险将下降。业界曾经一度希望通过提高HDL-C，即所谓的“好”胆固醇的水平来让患者获益，实现针对已接受他汀类药物治疗的额外临床价值。抑制CETP被认为是提高HDL-C的最直接的途径。2000年前后，辉瑞对CETP寄予厚望，torcetrapib可以说是当时辉瑞有史以来最大的临床开发项目，辉瑞希望torcetrapib可以在旗下重磅降脂产品立普妥（属于他汀类药物）专利到期后继续帮助公司维持在心血管领域的竞争力。然而在2006年12月，辉瑞宣布Ⅲ期ILLUMINATE研究中torcetrapib联用立普妥治疗组出现了比对照组更高的死亡率，历经15年项目失败了。研究人员推测临床试验失败是由于药物的脱靶效应导致了血压升高和电解质水平的变化。接连失败的还有后来者罗氏的dalcetrapib、礼来的evacetrapib和默沙东的anacetrapib，原因是临床获益不显著。事实上，这三家公司在开发产品时已吸取了辉瑞项目的经验教训，通过更加合理的化合物设计和结构优化过程，减少了脱靶效应，研究也显示后来的产品没有出现类似torcetrapib血压升高等问题。所以，抛开药物分子本身结构缺陷的因素，在抑制CETP可以显著提高HDL-C水平的情况下，问题极有可能出在HDL-C水平本身和降低心血管疾病（CVD）发生率的关联性上。近年，中国学者对37项囊括352万余人的一项前瞻性队列研究进行汇总研究发现，HDL-C水平与全因死亡、心血管和癌症死亡风险呈“J”型相关，过高过低均会增加死亡风险。HDL-C水平和全因死亡风险分析事实上，“HDL假说”是基于高密度脂蛋白（HDL）的保护作用，而不是HDL-C。假设HDL确有保护作用，但HDL成分复杂，难以真正确定是哪种类型在发挥作用，而且影响HDL功能的因素也不只有HDL-C水平，由于在临床试验中HDL水平很难检测，所以多使用HDL-C作为检测指标。不过这些失败的案例也不能就此说明“HDL假说”是错误的，HDL的作用机制有待更多的研究来论证。值得注意的一点是，有的CETP抑制剂并非仅仅升高HDL-C，还能降低LDL-C，如在一项研究中观察到使用anacetrapib主要冠状动脉事件减少了9% ，与LDL-C和ApoB（载脂蛋白B）降低的幅度成正比。而降低LDL-C对于心血管疾病的获益是明确的，所以也有研究者推测CETP抑制剂临床中并不显著的心血管疾病获益其实是来源于LDL-C水平的降低，NewAmsterdam也正是基于此来继续挖掘机会。obicetrapib的价值所在obicetrapib最早于2015年由安进斥资15.5亿美元向Dezima Pharma收购获得，尽管当时中期TULIP试验获得了积极的数据，但受默沙东 anacetrapib的影响，安进在2017年也暂停了obicetrapib的开发。2020年4月，NewAmsterdam成立后的第二年从安进手中又收购了obicetrapib。有趣的是，NewAmsterdam的创始投资机构Forbion也曾是Dezima Pharma的主要投资方。John Kastelein是荷兰阿姆斯特丹大学学术医疗中心 (AMC) 医学系的教授，在该领域深耕了20多年，当初参与创建了Dezima Pharma，如今又在NewAmsterdam担任首席科学官的职务。兜兜转转obicetrapib又回到了John Kastelein手中，可见John Kastelein和他的科研伙伴对其很有信心。John Kastelein 来源|NewAmsterdam官网obicetrapib是一款口服选择性CETP抑制剂，主要作为饮食和最大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗手段，用于治疗需要额外降低LDL-C的家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者，今年3月在中国获批临床的就是该适应症。尽管obicetrapib又走上了降脂类药物的“老路”，但其有潜力在一定程度上解决一线他汀类药物不能满足的临床需求。近年，欧美的心血管疾病的相关指南中对于控制LDL-C的水平提出了更高的要求，而对于那些接受高强度他汀类药物单一疗法的患者，实现有效控制的比例远低于30%，尤其是家族性高胆固醇血症（FH）患者，常常需要联合用药。目前，联合用药选择主要包括口服药依折麦布联合贝培多酸、注射用PCSK9抑制剂（如alirocumab和evolocumab）和小干扰RNA（可将 LDL-C降低超过50%）等。在2022年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会上，有分析师称obicetrapib是最有潜力在疗效上成为可与降低LDL-C注射剂相媲美的药物，同时价格将会更便宜。此次年会上公布的ROSE研究进一步揭示了obicetrapib临床表现。ROSE研究是一项双盲随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估obicetrapib作为高强度他汀类药物治疗辅助用药的疗效、安全性和耐受性。该研究将120名接受他汀药物治疗的血脂异常患者按照1:1:1比例随机分为5mg obicetrapib组、10mg obicetrapib组和安慰剂组三组（n=40）。在随机分组前，所有患者均接受阿托伐他汀40/80 mg 或瑞舒伐他汀20/40 mg治疗至少8周。安慰剂组5和10毫克治疗组的基线平均 LDL-C水平分别为90.0、95.0和88.0mg/dL。结果显示治疗8周后，obicetrapib 5mg和10mg组的LDL-C水平分别降低了42%和51%（P < 0.001）。ApoB和非高密度脂蛋白胆固醇也以剂量依赖性的方式降低。使用5mg和10mg剂量的obicetrapib，脂蛋白(a)分别降低了33.8%和56.5%。在接受10mg剂量治疗的患者中，82.5%的患者实现了低于70 mg/dLLDL-C的目标，而90%的患者实现了低于100mg/dL非HDL-C的目标。值得关注的是，obicetrapib作为一款CETP抑制剂，在5mg和10mg剂量下的受试者HDL-C水平有显着增加，分别增加了135%和165%。今年，丹麦哥本哈根大学的Anne Tybjærg-Hansen团队在JAMA Cardiology发表的一项研究表明，CETP的遗传缺陷（研究人员模仿药理学的CETP抑制）与心血管发病率和死亡率的风险降低有关，但会增加年龄相关性黄斑变性（AMD）的风险。虽然AMD 高风险背后的机制尚不清楚，但Tybjærg-Hansen怀疑这可能是受到高HDL-C的影响。好在ROSE研究中obicetrapib在安全性方面并没有出现让人担忧的情况，治疗组与对照组相比不良事件的风险没有显着差异。治疗组没有严重的不良事件发生，也没有因此退出临床试验的患者。如今，对于CETP抑制剂作用的工作重心从HDL-C转移到了LDL-C，但其自身可能引发的由改变HDL-C水平导致的安全性问题依旧不容忽视。与所有其他心血管药物一样，obicetrapib 还必须在更大型的临床试验中经受考验。据悉，获得资本加持的NewAmsterdam已开启3项大型Ⅲ期临床研究。其中，已启动的PREVAIL研究将纳入9000名接受了最大耐受的降脂疗法但仍无法充分控制LDL-C的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者，评估obicetrapib 对主要不良心血管事件(MACE)风险的影响。总第1732期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com